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1、2015版ATA甲狀腺疾病診治指南更新要點解讀,中國人民解放軍第82醫(yī)院 普外科2017.02,2015 CTA新版分化型甲狀腺癌（DTC）管理指南,Leonard Wartofsky教授（美國華盛頓醫(yī)學(xué)中心）在2015 CTA上介紹了2015年ATA新版分化型甲狀腺癌（DTC）管理指南。與2009版ATA指南相比，新版指南詳述了甲狀腺癌術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后的管理和131I清甲治療的相關(guān)內(nèi)容，提出動態(tài)風(fēng)險評估及其對隨訪策略的影響。,一、術(shù)前管理,1、FNA結(jié)果可疑的患者，必須行頸部超聲檢查，以評估對側(cè)甲狀腺、中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)的情況；不建議術(shù)前常規(guī)行CT、MRI、PET檢查，也無需檢測Tg。2、

2、術(shù)前所有患者均應(yīng)進(jìn)行聲帶評估（voice assessment），聲帶異常、既往有頸部或上胸部手術(shù)史、確診甲癌并向后外侵襲或向中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移的患者，還需在術(shù)前進(jìn)行喉返神經(jīng)檢查。,二、手術(shù)管理,1、手術(shù)中必須辨識喉返神經(jīng)的形態(tài)，切除甲狀腺上極時要盡量保存喉上神經(jīng)外側(cè)分支。術(shù)中可用神經(jīng)刺激的方法來幫助尋找神經(jīng)并判斷神經(jīng)功能。2、細(xì)胞學(xué)診斷為原發(fā)性甲狀腺惡性腫瘤的患者，通常建議手術(shù)。手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險高、預(yù)期壽命短（如患有嚴(yán)重心肺疾病、惡性腫瘤、高齡）、合并其他需要優(yōu)先治療的內(nèi)外科疾病的患者可暫不行手術(shù)，代以嚴(yán)密監(jiān)測。,二、手術(shù)管理,3、極低危腫瘤患者，如無轉(zhuǎn)移和局部侵襲的微小乳頭狀癌（PTMC）

3、，可暫不行手術(shù)治療。突變分析，如BRAF聯(lián)合其他致癌突變（如PIK3CA、AKT1）以及TERT和P53突變，可作為預(yù)測PTMC預(yù)后不良的指標(biāo)，幫助辨別哪些PTMC患者需要進(jìn)行手術(shù)治療。4、良惡性不明的實性結(jié)節(jié)、直徑1cm的甲狀腺癌可行腺葉切除。直徑4cm的良惡性不明的結(jié)節(jié)、直徑1cm的甲狀腺癌、雙側(cè)病變、顯著異型增生、有甲癌家族史或放射線暴露史的患者，均應(yīng)行甲狀腺全切。,二、手術(shù)管理,5、如果發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)或?qū)?cè)淋巴結(jié)受累，應(yīng)進(jìn)行甲狀腺全切+治療性VI區(qū)淋巴結(jié)清掃?；顧z證實側(cè)頸部淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移者需進(jìn)行治療性側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃。而T3/T4 PTC（cN0期）、侵犯頸部淋巴結(jié)PTC（cN1b期）

4、、或需要為制定進(jìn)一步治療方案提供信息的PTC，可進(jìn)行預(yù)防性VI區(qū)淋巴結(jié)清掃（單側(cè)或雙側(cè)）。沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的T1/T2期PTC及大多數(shù)FTC不必進(jìn)行預(yù)防性VI區(qū)淋巴結(jié)清掃。,二、手術(shù)管理,6、除外直徑1cm的無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單病灶低危甲癌，其他甲癌都應(yīng)行甲狀腺全切術(shù)。不建議用RAI清甲治療代替甲狀腺全切。7、病理學(xué)描述要信息完整，包括分期、血管侵襲情況、淋巴結(jié)侵襲情況、結(jié)外擴(kuò)散情況及組織學(xué)亞型等。,三、術(shù)后管理,1、所有DTC患者均應(yīng)進(jìn)行AJCC/UICC分期（TNM）預(yù)測死亡風(fēng)險，并用ATA臨床病理3級危險分層體系評估復(fù)發(fā)風(fēng)險。（見下頁）2、甲狀腺癌初始治療策略,ATA臨床病理3級危險分層體系,

5、ATA臨床病理3級危險分層體系,ATA臨床病理3級危險分層體系,ATA臨床病理3級危險分層體系,三、術(shù)后管理,3、術(shù)后測定基礎(chǔ)Tg或TSH刺激后Tg 水平，有助于評估是否有殘留腫瘤以及預(yù)測復(fù)發(fā)。如果術(shù)后基礎(chǔ)Tg1ng/mL，預(yù)示著預(yù)后良好；如果基礎(chǔ)或TSH刺激后Tg10ng/mL，說明腫瘤持續(xù)存在、切除不凈、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及死亡風(fēng)險上升。4、如果術(shù)后甲狀腺殘留程度不能確定，或者碘顯像結(jié)果可能影響進(jìn)一步的治療方案，則可進(jìn)行術(shù)后診斷性RAI全身顯像，可用123I（1.5-3mCi）或低活度131I（1-3mCi）。給予131I診斷劑量后72小時之內(nèi)應(yīng)進(jìn)行RAI清甲治療。,三、術(shù)后管理,5、對沒有任何高

6、危風(fēng)險的低危DTC患者、單病灶或多病灶PTMC患者，可不進(jìn)行RAI清甲治療。腫瘤直徑1-4cm、局限于甲狀腺和淋巴結(jié)內(nèi)轉(zhuǎn)移、或者有其他高危因素（如綜合考慮年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、預(yù)示復(fù)發(fā)/死亡風(fēng)險中高危的組織學(xué)表現(xiàn)）的中?；颊咝枰M(jìn)行RAI清甲治療。6、ATA復(fù)發(fā)風(fēng)險分層為中低危的甲癌，建議131I清甲劑量為低劑量30mCi（1.11GBq），不建議用大劑量131I。清甲前需要維持1-2周的低碘飲食。,三、術(shù)后管理,7、RAI治療前，如果由于其他合并癥的存在導(dǎo)致甲狀腺激素撤藥不安全，或者撤藥無效，建議使用rhTSH。中低?；颊呖捎胷hTSH替代撤藥，但高危患者不支持應(yīng)用rhTSH。,RAI

7、清甲治療前準(zhǔn)備,1、如患者有清甲治療的適應(yīng)證，但治療前評估中發(fā)現(xiàn)殘留甲狀腺組織過多，應(yīng)再次手術(shù)盡量切除殘余甲狀腺組織；2、清甲治療雖有可能清除殘余甲狀腺腺葉，但不推薦以此替代手術(shù)；3、如在治療前評估中發(fā)現(xiàn)可采用手術(shù)方法切除的DTC轉(zhuǎn)移灶，也應(yīng)先行再次手術(shù)；4、僅在患者有再次手術(shù)的禁忌證或拒絕再次手術(shù)時，可考慮直接進(jìn)行清甲治療；5、一般狀態(tài)差、伴隨有其他嚴(yán)重疾病或其他高危惡性腫瘤者，優(yōu)先糾正一般狀態(tài)、治療伴隨疾病，之后再考慮清甲治療。,RAI清甲治療前準(zhǔn)備,清甲治療前需要升高血清TSH水平。血清TSH 30mU/L后可顯著增加DTC腫瘤組織對131I的攝??；升高TSH水平可通過兩種方式實現(xiàn)：升高

8、內(nèi)源性TSH水平：全/近全甲狀腺切除術(shù)后4-6周內(nèi)暫不服用L-T4，或（已開始TSH抑制治療者）停用L-T4至少2-3周，使血清TSH水平升至30mU/L以上;使用重組人TSH（rhTSH）：在清甲治療前，每日肌肉注射rhTSH 0.9 mg，連續(xù)兩日，同時無需停用L-T4。（尤其適用于老年DTC患者、不能耐受甲減者和停用L-T4后TSH升高無法達(dá)標(biāo)者。尚未在大陸上市） 。,RAI清甲治療前準(zhǔn)備,清甲治療前可進(jìn)行診斷性全身核素顯像，需使用低劑量131I（5mCi），且在診斷用藥后72小時內(nèi)實施清甲治療，或以123I替代131I，不然可能造成“頓抑”現(xiàn)象（指診斷用途的低劑量131I使正常甲狀腺組

9、織和攝碘性轉(zhuǎn)移灶減低了對隨后用于治療的高劑量131I的攝取）。清甲治療前要求患者低碘飲食（50g/d）至少1-2周。治療等待期內(nèi)須避免應(yīng)用含碘造影劑和藥物（如胺碘酮等）。有條件可監(jiān)測尿碘含量。治療前育齡女性應(yīng)做妊娠測試。女性治療后6-12月內(nèi)避免受孕，男性3個月。,四、動態(tài)風(fēng)險評估,對于復(fù)發(fā)風(fēng)險，除在初始時進(jìn)行評估以外，還應(yīng)在隨訪中動態(tài)修訂。患者對初始治療的反應(yīng)或隨訪中某一時間點的臨床狀態(tài)可分為“反應(yīng)良好”、“生化反應(yīng)不完全”、“結(jié)構(gòu)反應(yīng)不完全”、“反應(yīng)不確定”四種。,四、動態(tài)風(fēng)險評估,反應(yīng)良好：是指臨床、生化及結(jié)構(gòu)上都沒有腫瘤存在。對反應(yīng)良好的患者可以降低復(fù)查頻率和強度，放寬TSH抑制目標(biāo)。

10、生化反應(yīng)不完全：是指Tg水平升高，但沒有定位病灶。如果Tg水平穩(wěn)定或逐漸降低，應(yīng)持續(xù)TSH抑制治療，并動態(tài)觀察；如果Tg水平持續(xù)升高，則需要進(jìn)行影像學(xué)檢查以及更頻繁的監(jiān)測，考慮加用其他治療手段。,四、動態(tài)風(fēng)險評估,結(jié)構(gòu)反應(yīng)不完全：是指持續(xù)存在局部腫瘤病灶或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對這類患者，需要根據(jù)病灶大小、部位、生長速度、對RAI及FDG的攝取情況、癥狀和病理學(xué)表現(xiàn)來決定是否進(jìn)一步治療或繼續(xù)觀察。反應(yīng)不確定：是指沒有特異性的生化或結(jié)果改變，不能區(qū)分良惡性。需要采用適宜的影像學(xué)檢查對非特異性病灶進(jìn)行動態(tài)觀察，并監(jiān)測Tg 水平。,總結(jié),1、甲狀腺癌術(shù)前應(yīng)行超聲檢查及聲帶評估2、低危DTC患者可行腺葉切除術(shù)3、

11、術(shù)后可根據(jù)Tg水平來決定是否進(jìn)行RAI清甲治療4、低危DTC患者、單病灶或多病灶PTMC患者無需清甲治療5、中高危DTC患者可行清甲治療6、RAI清甲宜采用低劑量（30mCi）加rhTSH7、治療過程中應(yīng)使用ATA復(fù)發(fā)風(fēng)險分層系統(tǒng)，根據(jù)患者對治療的反應(yīng)動態(tài)評估復(fù)發(fā)風(fēng)險，再相應(yīng)地調(diào)整治療方案。,2015ATA指南對甲狀腺癌TSH抑制目標(biāo)的更新,分化型甲癌（DTC）患者TSH抑制治療可使DTC術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著降低，患者的生存時間顯著延長。TSH抑制水平與DTC的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和相關(guān)死亡的關(guān)系密切，尤其對高危DTC患者。但長期甲狀腺激素抑制治療會出現(xiàn)心血管疾病(房顫)和骨質(zhì)疏松，尤其是在老年女性患者中更為

12、明顯。,TSH抑制水平更新要點,DTC復(fù)發(fā)與進(jìn)展危險度高的患者TSH0.1 mU/L；如果伴有L-T4治療的不良反應(yīng)（房顫、骨質(zhì)疏松等）時，推薦TSH 0.1-0.5mU/L；DTC復(fù)發(fā)與進(jìn)展危險度低的患者，均推薦TSH 0.5-2mU/L。,孕婦甲狀腺結(jié)節(jié)的管理,1、對于甲狀腺功能正?；驕p退的孕婦，可以行甲狀腺結(jié)節(jié)FNA檢查。（強烈建議，中等質(zhì)量證據(jù)）2、對于血清TSH水平降低且仍已持續(xù)16周以上的妊娠女性，F(xiàn)NA可推遲到懷孕和哺乳期結(jié)束后。如果血清TSH仍然較低，可應(yīng)用放射性核素掃描評估結(jié)節(jié)功能。（強烈建議，中等質(zhì)量證據(jù)）,孕婦甲狀腺結(jié)節(jié)的管理,3、如果在孕早期通過細(xì)胞學(xué)檢查確診甲狀腺乳頭

13、狀癌（PTC），應(yīng)進(jìn)行超聲監(jiān)測。如PTC在妊娠24-26周前顯著增長，或通過超聲檢查發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大等可疑轉(zhuǎn)移性疾病，應(yīng)考慮在妊娠后期進(jìn)行手術(shù)；如病變在妊娠中期保持穩(wěn)定，或者在妊娠后半期才被確診，手術(shù)可推遲到分娩后。（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）,孕婦甲狀腺結(jié)節(jié)的管理,4、FNA疑似診斷PTC時，應(yīng)通過甲狀腺激素治療將孕婦血清TSH水平維持在0.1-1.0mU/L之間。（弱推薦，低質(zhì)量的證據(jù)）,2015ATA甲狀腺髓樣癌指南解讀,新指南將遺傳性甲狀腺髓樣癌中不同的RET基因突變定義為A、B、C、D4個等級，從A到D級腫瘤的惡性度增高。,MEN2綜合征的分類,MEN2綜合征（多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型）分

14、兩大類：MEN2A及MEN2B，其中MEN2A約占95%。以往認(rèn)為僅家族性甲狀腺髓樣癌(FMTC)為MEN2A的一種特殊類型，而新指南將MEN2A分為4個變種：經(jīng)典型MEN2A、伴隨皮膚苔蘚淀粉樣變(CLA)的MEN2A、伴隨先天性巨結(jié)腸(HD)的MEN2A及FMTC。,MEN2A綜合征,經(jīng)典型MEN2A在MEN2A中最為常見，表現(xiàn)為甲狀腺髓樣癌，及少數(shù)患者的腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤（PHEO）及甲狀旁腺亢進(jìn)(HPTH)。除甲狀腺髓樣癌外，嗜鉻細(xì)胞瘤及甲狀旁腺亢進(jìn)的臨床表現(xiàn)外顯性因不同基因及不同家系均有差異。FMTC指家族中除MTC外無嗜鉻細(xì)胞瘤及甲狀旁腺亢進(jìn)的表達(dá)。,MEN2B綜合征,除MTC及嗜鉻

15、細(xì)胞瘤外還表現(xiàn)為特征性外貌、眼部異常、骨骼畸形及消化道節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤病，消化道梗阻的臨床表現(xiàn)；MEN2B中95%的患者為16號外顯子M918T突變，75%的MEN2B為散發(fā)病變，即新生突變者，25%患者為家族性發(fā)病。因為M918T突變?yōu)橹滤佬酝蛔?，故MEN2B常常幼年期發(fā)病又無法治愈。,遺傳性髓樣癌的預(yù)防性治療,ATA最高危及ATA高危推薦的預(yù)防性切除時間分別是1歲內(nèi)及5歲內(nèi)；對于ATA中危更加強調(diào)了隨訪的重要性?；純簼M5歲后開始接受體格檢查、血清降鈣素及頸部超聲的篩查，一旦發(fā)現(xiàn)降鈣素升高，則建議手術(shù)治療。如果難以做到定期隨訪，建議患兒5歲左右手術(shù)；ATA最高危及ATA高?；颊哂?1歲時、ATA

16、中?；颊哂?6歲時開始進(jìn)行嗜鉻細(xì)胞瘤篩查，并同時行甲狀旁腺亢進(jìn)篩查。,病理細(xì)胞學(xué)檢查,應(yīng)對患者的整個甲狀腺組織進(jìn)行檢查，以明確患者是否有C細(xì)胞增生(CCH)及多灶癌變的可能性。病理學(xué)檢查，包括免疫組化，標(biāo)志物有：降鈣素、嗜鉻粒蛋白(chromogranin)、CEA及甲狀腺球蛋白(Tg)。凡是直徑超過1cm的甲狀腺結(jié)節(jié)均應(yīng)行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查。如檢查發(fā)現(xiàn)不能排除或可疑甲狀腺髓樣癌時，對細(xì)胞洗脫液行降鈣素檢查，如為陽性則診斷MTC成立。應(yīng)對細(xì)胞樣本同樣進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，包括降鈣素、CEA、chromogranin及Tg，如前三項陽性、Tg為陰性，亦可明確MTC診斷。,降鈣素、CEA對髓樣癌的

17、臨床應(yīng)用,MTC細(xì)胞幾乎均表達(dá)降鈣素及CEA，尤其對于C細(xì)胞增生、微小癌及限于甲狀腺內(nèi)的MTC；與此相對，有的晚期惡性度高的MTC其CEA呈高表達(dá)，而降鈣素則表達(dá)很少。這表明CEA是C細(xì)胞早期分化的標(biāo)志物，而降鈣素為終末分化的標(biāo)志。應(yīng)同時檢測患者的血清降鈣素及CEA。如果CEA增高而降鈣素不高，或者CEA及降鈣素均不高，暗示了該患者甲狀腺髓樣癌分化較差。,降鈣素的臨床治療意義,術(shù)前的降鈣素基礎(chǔ)水平提示了腫瘤的負(fù)荷量，預(yù)示著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的程度。當(dāng)血清降鈣素小于20pg/ml時，考慮無中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險；當(dāng)降鈣素的基礎(chǔ)水平上升至20pg/ml、50pg/ml、200pg/ml、500pg/ml時分

18、別預(yù)示著有同側(cè)中央?yún)^(qū)及同側(cè)側(cè)頸、對側(cè)中央?yún)^(qū)、對側(cè)側(cè)頸、對側(cè)側(cè)頸及上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能；術(shù)前同側(cè)cN1b，對側(cè)側(cè)頸N0時，患者血清降鈣素水平如高于200pg/ml，可考慮行對側(cè)側(cè)頸清掃術(shù)。,預(yù)后因素的更新,預(yù)后因素包括腫瘤大小、有無包膜外侵犯、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、患者發(fā)病年齡、術(shù)后血清降鈣素水平、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)及區(qū)域等；在術(shù)后評價預(yù)后時，應(yīng)考慮TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)及術(shù)后血清降鈣素水平，以此指導(dǎo)患者的長期隨訪計劃。,晚期MTC患者的靶向治療,遺傳性髓樣癌患者具有種系的RET突變，而50%的散發(fā)型患者亦有實體瘤RET基因突變。除此外，亦檢測到VEGF突變、RAS突變等?；诖?，對于晚期MTC患者，酪氨酸激酶抑制劑凡他尼布及卡博替尼為一線全身治療藥物，這些靶向藥物應(yīng)用RET蛋白通路抑制酪氨酸激酶活性，以達(dá)到抑制腫瘤生長、維持患者病情長期穩(wěn)定的作用（我國未上市）。,Thank you!,The end ,