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1、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 王大猷,藥品不良反應(yīng)報告的評價與藥物警戒中的信號問題,提 綱,一、藥品不良事件報告歸因判斷 （一）因果性質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)ADR判斷時的考慮因素 （二）ADR判斷中應(yīng)注意的一些問題 （三）因果評價的用途與局限性 二、藥品不良事件報告的評價 （一）ADE報告評價的難點(diǎn) （二）ADE報告的評價 （三）ADR監(jiān)測中心處理信號的程序,提 綱,三、藥物警戒中的信號問題 （一）信號的定義 （二）信號的三個時相 （三）信號產(chǎn)生的因素 （四）不良反應(yīng)的類型與信號發(fā)現(xiàn)的方法 （五）信號產(chǎn)生速度的三要素 四、小結(jié),引言,藥物警戒（pharmacovigilance）,是藥品監(jiān)督管理的重要內(nèi)容。 新藥臨

2、床試驗在獲取藥物安全性信息方面有局限性，那么從哪里獲取新藥臨床試驗時未能發(fā)現(xiàn)的藥物安全性問題的信息（不良反應(yīng)的信號）？ 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測報告制度應(yīng)運(yùn)而生，志愿報告體系（spontaneous reporting system），又是監(jiān)測的基本方式，其主要的目的是盡早獲取信號，為藥政管理提供依據(jù)以及向衛(wèi)生專業(yè)人員傳遞信息。,引言,ADR報告的獲得過程： 發(fā)生不良事件； 把事件的發(fā)生歸咎于藥物； 向藥品監(jiān)督部門報告。,引言,為了提高報告體系的靈敏度，降低假陰性，減少漏報，提倡“有疑即報”，即不必在確定了藥物與不良反應(yīng)有因果關(guān)系后再報告。,引言,為了提高監(jiān)測方法的特異度，降低假陽性，減少不真實的報告

3、，70年代后期有許多判斷藥品不良反應(yīng)報告中因果關(guān)系的方法問世。,引言,為了更準(zhǔn)確、更有質(zhì)量地報告ADR，系統(tǒng)地了解藥物不良反應(yīng)因果判斷的思路十分必要。 為了高屋建瓴，從戰(zhàn)略角度全面了解藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的作用與地位，解決安全用藥的問題，探討藥物警戒中的信號問題十分必需。,引言,對ADR判斷、ADR報告的評價與信號的深入了解，將有利于藥物警戒與藥政管理的推動與發(fā)展。,一、藥品不良事件的歸因判斷,ADR報告歸因判斷包含二個層次,1. 該藥是否會引起該種不良反應(yīng)？ 需要先把各方面的數(shù)據(jù)作綜合評價，再在其他研究中作論證，然后才能作解答。 2. 在具體病人身上，該藥是否確實引起了該不良反應(yīng)？ 即具體病例的

4、因果評價（或更確切地說是關(guān)聯(lián)評價或歸因），涉及到具體病人或病例報告中可疑藥物與不良事件間關(guān)聯(lián)可能性程度的評價。這一判斷主要基于知識與經(jīng)驗，即使在專家之間也常有分歧。,（一）因果性質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) ADR判斷時的考慮因素,自然界不存在：,無結(jié)果的原因 無原因的結(jié)果 但是，揭示每一種因果聯(lián)系，決不是一蹴而就的。,流行病學(xué)因果判斷的標(biāo)準(zhǔn),1. 與現(xiàn)有資料要有一致性(或生物學(xué)合理性） 即從已有的文獻(xiàn)資料中其他類型信息的觀點(diǎn)來看因果聯(lián)系的合理性與現(xiàn)有的生物學(xué)基礎(chǔ)理論是否一致。,其他類型信息是指其他人體研究的數(shù)據(jù)，其他有關(guān)問題研究的數(shù)據(jù)，如動物實驗的數(shù)據(jù)以及科學(xué)的病理生理學(xué)理論。如果某項發(fā)現(xiàn)能為已有的資料和理論所解

5、釋，一般更令人信服。 如苯丙醇胺是一種合成的擬交感神經(jīng)藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)與收縮血管的胺（如腎上腺素、去氧腎上腺素、麻黃堿等）和興奮中樞神經(jīng)的藥物（如安非他明）相似。其藥理實驗也已證明該藥可收縮血管、升高血壓。 這些資料都明確苯丙醇胺引起出血性中風(fēng)有生物學(xué)合理性,2 聯(lián)系的一貫性 科學(xué)的標(biāo)志之一是可以重現(xiàn)。如果1項發(fā)現(xiàn)是真的，就應(yīng)該可以以不同的研究方式，在不同的時間地點(diǎn)，不同的人群中得到重現(xiàn)。 如消化性潰瘍和阿司匹林、吲哚美辛等非甾體抗炎藥的聯(lián)系已在多種地點(diǎn)、多種的研究方式中得到證實。不能相信1項發(fā)現(xiàn)僅會出現(xiàn)1次。,流行病學(xué)因果判斷的標(biāo)準(zhǔn),3. 聯(lián)系的時間程序 先因后果，原因在時間程序上必須是在結(jié)果之

6、前-先后關(guān)系 原因與結(jié)果的間隔時間往往有其特征 使用氰化物與死亡僅間隔幾秒；青霉素引起的過敏性休克及死亡發(fā)生在幾分鐘至幾小時里；吩噻嗪類引起的肝炎發(fā)生在幾天至幾個星期里；氯霉素引起的再生障礙性貧血發(fā)生在用藥后的1至4個月。,流行病學(xué)因果判斷的標(biāo)準(zhǔn),4 聯(lián)系的特異性 有因必有果，有果必有因 此條在生物學(xué)上除了某些感染性疾病外，較難適用。吸煙的人并非都會得肺癌，得肺癌的也并非都吸煙；用過西立伐他汀的并非都得橫紋肌溶解癥，得橫紋肌溶解癥的也并非都用過西立伐他汀。即使是感染性疾病也并非完全符合這一條：麻疹不可能在沒有麻疹病毒感染的情況下出現(xiàn)，但并非感染了麻疹病毒都會出現(xiàn)麻疹的臨床癥狀。,流行病學(xué)因果判

7、斷的標(biāo)準(zhǔn),對發(fā)生率低的反應(yīng)更難適用 雖然已證明苯丙醇胺與出血性中風(fēng)有關(guān)聯(lián)，但在日常生活中很少見到使用含苯丙醇胺的制劑導(dǎo)致出血性中風(fēng)。 然而當(dāng)有病例符合時，則說明聯(lián)系有極強(qiáng)的因果性質(zhì)。,5聯(lián)系的強(qiáng)度 (1) 量的強(qiáng)度 即聯(lián)系的強(qiáng)度可以量化。 相互聯(lián)系量大，往往說明其間有因果性。 量小的聯(lián)系仍可能具因果性，量小有可能因研究設(shè)計方面的問題所致。一般認(rèn)為相對危險度在2以下的為弱聯(lián)系。吸煙與肺癌的相對危險度，多方面研究的結(jié)果是10.0至30.0，是強(qiáng)聯(lián)系。,流行病學(xué)因果判斷的標(biāo)準(zhǔn),耶魯大學(xué)對苯丙醇胺的研究(比值比)： 女性出血性中風(fēng)患者中用過作為食欲抑制劑的苯丙醇胺人數(shù)與沒有用過苯丙醇胺的人數(shù)的比值，比

8、對照組（同樣狀況下的非出血性中風(fēng)患者）中用過作為食欲抑制劑的苯丙醇胺的人數(shù)與沒有用過苯丙醇胺的人數(shù)的比值，要大16倍，說明有很強(qiáng)的聯(lián)系。,(2)劑量反應(yīng)的強(qiáng)度 暴露越多，危險越甚，則說明存在劑量反應(yīng)關(guān)系。與此相當(dāng)?shù)氖浅掷m(xù)時間反應(yīng)的關(guān)系，即暴露時間越長，危險越大。 如果有劑量-反應(yīng)或是持續(xù)時間反應(yīng)的關(guān)系存在，則說明聯(lián)系有因果性。劑量反應(yīng)的關(guān)系對流行病學(xué)和臨床藥理學(xué)都是極為重要的概念。 (3)研究的類型方式 不同的研究方式得出的結(jié)果的因果聯(lián)系強(qiáng)度不同。,流行病學(xué)因果判斷的標(biāo)準(zhǔn),（二）ADR判斷的若干方法,評價ADR個例報告可出于不同的目的， 可應(yīng)用不同的方法：,總體評價法 推理法 Karch &

9、Lasagnar法 美國FDA方法 我國衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心方法 WHO國際藥物監(jiān)測合作中心（UMC）推薦方法 3 記分推算法 Naranjo方法 Venulet方法 法國歸因評定法 4 概率法 Bayesian方法,（三）ADR歸因判斷的考慮因素,ADR因果判斷的考慮因素,1、時間方面的聯(lián)系“用藥出現(xiàn)”； 2、以往的經(jīng)驗，即是否已有該藥引起該反應(yīng)的報道，是否符合該藥已知的反應(yīng)的類型、性質(zhì)“符合性質(zhì)”； 體現(xiàn)流行病學(xué)因果標(biāo)準(zhǔn)中對因果聯(lián)系一致性、一貫性的要求,ADR因果判斷的考慮因素,3、有否其他原因或混雜因素“其他因素” 體現(xiàn)流行病學(xué)因果標(biāo)準(zhǔn)對因果聯(lián)系特異性的要求； 4、撤藥后不良反應(yīng)是

10、否減輕或消失“撤藥減輕”； 5、再用藥是否再次出現(xiàn)“再用再現(xiàn)” 體現(xiàn)流行病學(xué)因果標(biāo)準(zhǔn)對因果聯(lián)系強(qiáng)度的考慮,（四）ADR判斷中應(yīng)注意的一些問題,因果評定的5項準(zhǔn)則，不能簡單套用，應(yīng)立足于主動尋找資料，在主動研究的基礎(chǔ)之上，具體病例，具體分析。,1. 在考慮時間關(guān)系時,1.1 從藥物的藥動學(xué)考慮更為慎密 用藥與不良事件首次出現(xiàn)的時間間隔是否符合該藥的藥動學(xué)參數(shù)？ 如是過敏反應(yīng)，則另當(dāng)別論,1. 在考慮時間關(guān)系時,1.2 不良反應(yīng)開始出現(xiàn)的時間要確切 不要把原患疾病的癥狀與不良反應(yīng)混淆。 日本SMON事件遲遲未能找出元兇的教訓(xùn),1.3 不良反應(yīng)出現(xiàn)之后所用的藥物在某些情況下也可能和原先引起不良反應(yīng)的

11、藥物相互作用，引起更嚴(yán)重的反應(yīng)。 不能草率排除其與不良事件有聯(lián)系的可能性。,1. 在考慮時間關(guān)系時,1. 在考慮時間關(guān)系時,1.4 注意滯后反應(yīng)（delayed reactions) 長期用藥后，甚至在撤藥后才出現(xiàn)的反應(yīng)。 不能把目光局限于眼前的治療窗。,2 評估有否其他引起不良事件的機(jī)會，是ADR因果評定的主要困難之一，應(yīng)注意：,2.1 其他藥物引起的可能性 不要遺忘非處方藥、避孕藥、植物藥、減肥藥等； 2.2 幾個藥物的合并或協(xié)同的作用 在中毒反應(yīng)中，幾個藥物合并使用后，即使其中單個藥物的血藥濃度、組織濃度沒有達(dá)到致死水平，也可能引起死亡,2 評估有否其他引起不良事件的機(jī)會，應(yīng)注意：,2.

12、3 注意多重暴露（multiple exposures)而出現(xiàn)的復(fù)雜情況。 同樣的藥物，不同廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品，對人體的作用往往有異。而換用其他廠家的產(chǎn)品，常不被認(rèn)為用藥已有變化。,2 評估有否其他引起不良事件的機(jī)會，應(yīng)注意：,2.4 疾病的自然進(jìn)程 應(yīng)考慮病人的原患疾病或原先有的其他疾病及其并發(fā)征引起的可能性 2.5 手術(shù)或診斷過程產(chǎn)生的影響,2.6 其他治療方法的影響 放射、化療等治療方法可能干擾藥物反應(yīng)，特別是血液系統(tǒng)的反應(yīng) 2.7 病人的心理因素 安慰劑也能引起不良反應(yīng)，且不僅是主觀癥狀的,2 評估有否其他引起不良事件的機(jī)會，應(yīng)注意：,2.8 如果判斷的依據(jù)僅是1次實驗檢測數(shù)據(jù)異常，應(yīng)考慮

13、實驗隨機(jī)誤差的可能性； 2.9 存在其他可能的原因，并不意味著所疑藥物引起的可能性就已排除,2 評估有否其他引起不良事件的機(jī)會，應(yīng)注意：,3. 在查核是否已有類似報道時,3.1 要注意文獻(xiàn)來源 由于編寫大型教科書需要較長時間，如僅參照教科書，會遺漏許多近年發(fā)表的資料。而參照刊物最新發(fā)表的病例報告，由于這類報告缺乏時間的考驗，也有可能并不確實; 3.2 對于文獻(xiàn)資源尚少的新藥，可參考同類藥物的報道,4. 在觀察撤藥后臨床反應(yīng)時：,4.1 撤藥后反應(yīng)癥狀好轉(zhuǎn)的，應(yīng)辨別： 是撤藥的作用？還是： 使用了減輕癥狀的藥物的結(jié)果？ 病理變化的結(jié)果？,4.2 撤藥后，反應(yīng)癥狀未好轉(zhuǎn)，反應(yīng)似乎與藥物無關(guān)，但要考

14、慮： 是否不良反應(yīng)已造成組織損傷？ 組織損傷比功能性損害恢復(fù)的時間要長,4. 在觀察撤藥后臨床反應(yīng)時,4. 在觀察撤藥后臨床反應(yīng)時,4.3 如未撤藥，反應(yīng)癥狀就已好轉(zhuǎn) 雖然看來不象是所疑藥物引起，但還應(yīng)考慮： 是否出現(xiàn)耐藥性？ 是否使用了減輕癥狀的藥物？ 是否為致敏物耗竭性的反應(yīng)？,5. 關(guān)于再激發(fā)試驗,5.1 再激發(fā)一詞的本意是進(jìn)行一項預(yù)期的再暴露實驗的計劃。對嚴(yán)重的不良反應(yīng)，再激發(fā)在倫理上一般是不能接受的。,5. 關(guān)于再激發(fā)試驗,5.2 應(yīng)根據(jù)有關(guān)藥物的藥動學(xué)參數(shù)，使藥物在體內(nèi)完全消除后再進(jìn)行 中斷用藥時間必須長于藥物不良反應(yīng)完全消散所需的時間；,5.3 不僅應(yīng)給同樣的劑量，還應(yīng)有足夠的療

15、程； 5.4 要注意其他藥物的應(yīng)用有否變化,5. 關(guān)于再激發(fā)試驗,5. 關(guān)于再激發(fā)試驗,5.5 要注意病人疾病的自然進(jìn)程 要注意病人的病理狀態(tài)與前一次用藥時有否變化 -“子在川上曰，逝者如斯夫”,5. 關(guān)于再激發(fā)試驗,5.6 同樣存在過敏反應(yīng)類型（第1次不出現(xiàn)反應(yīng)，第2次卻出現(xiàn)）與致敏物耗竭類型（第1次出現(xiàn)反應(yīng)，第2次卻不出現(xiàn)）反應(yīng)的可能性。,5. 關(guān)于再激發(fā)試驗,5.7 同時中斷使用二個藥物，不良事件消散后，再用其中一藥進(jìn)行再激發(fā)，反應(yīng)結(jié)果為陰性，并不能作為不良反應(yīng)是另一藥引起的根據(jù)。 5.8 對無客觀指標(biāo)的反應(yīng) 為取得有說服力的結(jié)果，再激發(fā)可能需要盲性進(jìn)行。,（四）因果（歸因）評價的用途及

16、局限性,因果評價的用途與局限性,能： 減少判斷者的不一致性； 區(qū)分出不確定性（半定量法）； 為個例報告數(shù)據(jù)的完善程度列等級； 提高歸因判斷的科學(xué)性,不能： 準(zhǔn)確地定量測算關(guān)聯(lián)的可能性大??； 正確區(qū)分出不確實的報告； 證明藥物與不良事件之間的聯(lián)系； 定量藥物對不良事件作用的大小； 變不確定為確定,二、藥品不良事件報告的評價,（一）ADR報告評價的難點(diǎn),1) ADR報告的著眼點(diǎn)是被懷疑和用藥有聯(lián)系的臨床病例，因此，填寫ADR報告一般就是因為懷疑事件是由某種藥物引起，這樣往往忽視收集其他方面因素的數(shù)據(jù)，對歸因評定造成困難。 2) ADR報告的填寫一般是回顧性的，有些關(guān)鍵的數(shù)據(jù)難以得到。,評價的難點(diǎn),

17、3) 病人用藥的數(shù)據(jù)常常記錄不完整，往往遺漏準(zhǔn)確的用藥時間過程、確切的劑量及同用的其他藥物。 不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)，如發(fā)生時 間、特征、過程，也常不完整。,評價的難點(diǎn),4）歸因程度分類的用詞界限不明確 “很可能”、“可能”、“可疑”等類別的定義的界定并不清晰，相互之間也有重疊，而絕大部分報告都屬這些程度類別。 在評價中為不同觀點(diǎn)和個人主觀偏向留下余地。,（二）ADR報告的評價,ADR報告的評價分二步 個例評價 集中評價,個例評價-收到報告后即進(jìn)行,1. 評價報告的內(nèi)容是否與監(jiān)測的目的相關(guān) 即判斷反應(yīng)是否是新的、嚴(yán)重的或是有科學(xué)與教育意義； 2. 對藥物與反應(yīng)分類、編碼 3. 評價觀察的可靠性、因果關(guān)

18、系性質(zhì),說明,個例報告不只是評價因果（歸因）關(guān)系。報告包括多項數(shù)據(jù)，各項數(shù)據(jù)并非是孤立的，某項數(shù)據(jù)的細(xì)節(jié)對其他數(shù)據(jù)會有影響。是否能作恰當(dāng)?shù)囊蚬u價，取決于個例報告本身的質(zhì)量。,說明,由于個例報告是志愿遞交的，要增加收集數(shù)據(jù)，有一定難度。收集的數(shù)據(jù)間也必然會有矛盾。數(shù)據(jù)不全，甚至支離破碎，是ADR志愿報告工作中不得不接受的事實。,說明,藥物不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)與科學(xué)的評價是一個量變到質(zhì)變的過程，往往需很長時間。但一旦出現(xiàn)疑問，必然要在已獲取的有限的資料基礎(chǔ)上作出結(jié)論。為了保障公眾的健康，問題即使在科學(xué)上還懸而未決，但決定通常必須作出，措施必須采取。亦即科學(xué)與管理措施并不是同步發(fā)展，問題出現(xiàn)了就必須回答

19、，就必須要作出具體的決定。,說明,藥管部門與生產(chǎn)企業(yè)，學(xué)術(shù)界與醫(yī)務(wù)界，媒體與病人通常都不會坐等最終真理明確后再作決定。在藥品管理上的決定常常是一種折衷妥協(xié)。要達(dá)成明智的折衷妥協(xié)，需要有充分、確實的數(shù)據(jù)與合理的論證。只有進(jìn)行公開、合理的論證，所作決定也更易為生產(chǎn)企業(yè)接受，為社會承認(rèn)。,集中評價,常在信號加強(qiáng)期行將結(jié)束時進(jìn)行。 評價內(nèi)容是多方面的，如聯(lián)系的量的增強(qiáng)，數(shù)據(jù)的一致性，暴露與反應(yīng)的關(guān)系，生物學(xué)合理性，藥理與病理機(jī)理，與其他藥的類似性可能等。,三、藥物警戒中的信號問題,（一）何為信號？,未知的或是尚未完全證明的藥物與不良事件相關(guān)的信息。根據(jù)事件的嚴(yán)重程度與信息的質(zhì)量，一般需要多份報告才能產(chǎn)

20、生一項信號。 組成假設(shè)的一組有關(guān)合理、安全用藥于人的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)通常是臨床、藥理、病理或流行病學(xué)性質(zhì)。信號由假設(shè)以及資料與爭論組成。,（二）信號的三個時相,分期,（1）不良反應(yīng)潛伏，發(fā)現(xiàn)疑問，出現(xiàn)信號期；,分期,（2）數(shù)據(jù)加速積累，信號加強(qiáng)期 微弱的信號發(fā)展成強(qiáng)烈的疑問（或信號）。在該期的末尾，將出現(xiàn)對數(shù)據(jù)的基本估計，即對該藥的藥政管理措施（說明書的修正，用藥指征的限制等）的出臺或是醫(yī)學(xué)刊物有關(guān)文章的發(fā)表。 即曲線的中間陡峭的部分，對藥物警戒有重要意義。,(3)評價期，即不良反應(yīng)被確認(rèn)、解釋與定量，也可說是信號試驗期或隨訪期。,分期,第二期結(jié)束，對該ADR的所知遠(yuǎn)非已達(dá)終點(diǎn)，發(fā)生率、機(jī)理、危險因

21、素等常常還不清楚。不良反應(yīng)在法律上認(rèn)可了，但仍有待科學(xué)論證。這就是第三期的內(nèi)容，要花費(fèi)一定的資金，進(jìn)行較長時間的觀察和深入的分析，可能的話進(jìn)行實驗研究等等。,（三）影響產(chǎn)生信號的因素,表 有利于發(fā)現(xiàn)信號的因素,發(fā)現(xiàn)信號的困難因素,不良反應(yīng)的發(fā)生率低； 類似反應(yīng)的背景（自然）發(fā)生率相對較高； 用藥機(jī)會少； 時間提示不明顯； 無劑量相關(guān)性。,（四）信號的來源,信號的來源,1. 對個例病人的觀察（發(fā)現(xiàn)ADR質(zhì)的信號） 志愿報告體系發(fā)現(xiàn)ADR 專業(yè)雜志的個例報告發(fā)現(xiàn)ADR 醫(yī)院集中監(jiān)測 處方-事件監(jiān)測 隨訪研究 市場監(jiān)測計劃,信號的來源,2. 對人群的觀察（檢測ADR量的信號） 發(fā)病率與藥物應(yīng)用相聯(lián)系

22、的大型數(shù)據(jù)庫（包括記錄鏈） 病例對照研究，病例對照監(jiān)測檢測ADR信號 隨訪研究 處方事件監(jiān)測檢測ADR信號 醫(yī)院集中監(jiān)測 大型志愿報告體系（如：WHO、美國FDA）,信號的來源,3. 實驗發(fā)現(xiàn) 臨床試驗 體外實驗 動物毒理實驗,（五）不良反應(yīng)的類型與信號發(fā)現(xiàn)的方法,藥品不良反應(yīng)的特點(diǎn),形式多樣 意外發(fā)生 異常發(fā)生 不能預(yù)測 新的信號往往不同于以往 檢測的方法也必然形式多樣,表 信號發(fā)現(xiàn)中存在的困難,表 不同類型反應(yīng)信號的發(fā)現(xiàn)方法,（六）信號產(chǎn)生速度的要素,該不良反應(yīng)的發(fā)生率； 該藥的用藥人數(shù)； 報告率，取決于 醫(yī)務(wù)人員業(yè)務(wù)水平 醫(yī)務(wù)人員素質(zhì)社會責(zé)任感 客觀社會環(huán)境 社會發(fā)展程度 醫(yī)務(wù)人員社會地

23、位,四、小 結(jié),1、SRS作為一種發(fā)現(xiàn)ADR信號的工具，既要發(fā)展其靈敏度，也要發(fā)展其特異度，不能偏廢； 2、對ADR的判斷，要全面綜合考慮，知識與經(jīng)驗是正確判斷的重要因素；,3、ADR的因果判斷方法能幫助初報者如何考慮ADR，該收集哪些材料，該從哪些方面描述。個例報告的因果判斷實際上對報告歸因程度的暫時性分類，隨著事情的發(fā)展，判斷往往有所變化。在藥物警戒中，對ADR報告作因果（歸因）評價，一般用于數(shù)據(jù)交換、國際合作和錯誤結(jié)論的防范。從這些目標(biāo)看，因果評價試圖減少數(shù)據(jù)的不明確性，使志愿報告體系的應(yīng)用更趨理智。,4、象拼圖游戲，只有當(dāng)出現(xiàn)一批或一系列有關(guān)聯(lián)的報告，個例報告才能看出其意義。要確定因果

24、關(guān)系、發(fā)生率、危險因素和發(fā)生機(jī)理，作為規(guī)律，只有在ADR發(fā)現(xiàn)過程的第3期，個例報告收集至一定數(shù)量后，通過進(jìn)一步的分析性或?qū)嶒炐缘难芯慷M(jìn)行。,5、從效率的角度考慮，報告人不必刻意追求報告的因果關(guān)系，藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心應(yīng)集中精力評價有潛在意義的個例報告。,后面內(nèi)容直接刪除就行 資料可以編輯修改使用 資料可以編輯修改使用,主要經(jīng)營：網(wǎng)絡(luò)軟件設(shè)計、圖文設(shè)計制作、發(fā)布廣告等 公司秉著以優(yōu)質(zhì)的服務(wù)對待每一位客戶，做到讓客戶滿意！,致力于數(shù)據(jù)挖掘，合同簡歷、論文寫作、PPT設(shè)計、計劃書、策劃案、學(xué)習(xí)課件、各類模板等方方面面，打造全網(wǎng)一站式需求,感謝您的觀看和下載,The user can demonstrate on a projector or computer, or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field,