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1、血液凈化患者抗生素應(yīng)用原則,血液凈化患者的腎功能狀態(tài),多數(shù)患者無尿部分患者少尿部分患者有尿，但尿色淺、尿比重低，有形成分少腎小球濾過率（GFR）幾乎為零，腎臟對藥物的排泄幾乎為零。主要經(jīng)腎臟排泄的藥物半衰期顯著延長，如按正常劑量用藥，藥物在體內(nèi)蓄積的濃度越來越高，發(fā)生藥物的毒副反應(yīng)幾率增加，可見到正常人見不到的毒副反應(yīng)。,半衰期,藥物的半衰期一般指藥物在血漿中最高濃度下降一半所需的時間。例如一個藥物的半衰期為6小時，那么過了6小時血藥濃度降為最高值的一半。,半衰期,藥物的半衰期反映了藥物在體內(nèi)消除的速度，它是決定給藥劑量、次數(shù)的主要依據(jù)，半衰期長說明藥物在體內(nèi)消除慢，給藥的間隔時間就長；反之亦

2、然。,半衰期,藥物的半衰期各不一樣，即使是同一種藥物對于不同的個體其半衰期也不完全一樣，如：成人與兒童、老人、孕婦，健康人與病人，藥物半衰期有所不同。通常所指的藥物半衰期是一個平均數(shù)。,半衰期,根據(jù)半衰期的長短給藥，可以保證血藥濃度維持在最適宜的濃度而又不致引起毒性反應(yīng)。常用的適宜方案是首次給以全負荷劑量，然后根據(jù)藥物半衰期間隔一定時間（通常是一個半衰期），再給以首次劑量的一半。腎功能不全的病人應(yīng)根據(jù)藥物半衰期和肌酐清除率適當(dāng)延長給藥時間和降低用藥量。,影響藥物可滲透性的因素,在血液凈化治療中，藥物通過半透膜的彌散、對流和吸附作用，將藥物從血液中移出。,影響藥物可滲透性的因素,藥物分子質(zhì)量藥物

3、與蛋白結(jié)合特性藥物的分布容積（Vd）藥物的給藥時間,藥物分子質(zhì)量的影響,藥物分子質(zhì)量的大小決定其能否從透析膜清除。小于992IU的分子可以通過彌散方式清除，凡藥物分子大小可通過半透膜膜孔，可經(jīng)對流作用清除。 具有吸附功能的半透膜可以吸附藥物并將其清除，這與藥物分子質(zhì)量無關(guān)，活性炭或樹脂還可吸附脂溶性、或與蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物。,藥物與蛋白結(jié)合特性,藥物在體內(nèi)大部分與蛋白質(zhì)或組織結(jié)合，而游離于血液中的藥物才可以被透析清除。如與蛋白質(zhì)結(jié)合率高的藥物或與組織蛋白結(jié)合的藥物不能被透析清除，但可以通過吸附、灌流方式清除。當(dāng)出現(xiàn)嚴重低蛋白血癥時，藥物游離增多，清除也增多。當(dāng)發(fā)生腹膜炎時，腹膜通透性增高，某些蛋

4、白質(zhì)可通過腹膜，與蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物有可能一同被清除。,藥物的分布（表觀）容積（Vd）,指藥物向體內(nèi)組織分布的廣泛程度。Vd大的藥物，組織分布程度大，被血液透析清除的量小，反之Vd小的藥物可被移除的量較大。影響分布容積的因素：水溶性與脂溶性程度，與組織或蛋白結(jié)合程度。 Vd1L的藥物容易被透析清除， Vd2L則極少被透析清除。,藥物的給藥時間,對于與蛋白質(zhì)結(jié)合率高的藥物，透析前、后給藥，血藥濃度影響不大；而分子質(zhì)量小、蛋白結(jié)合率低的藥物，只有在透析后給藥，才不易被透析清除。,透析方式對藥物排泄的影響,血液透析腹膜透析血液灌流連續(xù)性血液凈化血漿置換,血液透析（Hemodialysis HD）,血液

5、透析是將患者血液引入透析器中，利用半透膜兩側(cè)溶質(zhì)濃度差，經(jīng)滲透、擴散與超濾作用，達到清除代謝物質(zhì)及毒性物質(zhì)，糾正水、電解質(zhì)平衡紊亂的目的。,血液透析（Hemodialysis HD）,（一）方法1、動靜脈通道的制備2、透析器類型 標(biāo)準(zhǔn)平板型透析器。透析面積1.0m，因體積大，易漏血、漏氣。目前多改用固定式（積層式）小平板器，面積1.11.8m，體積小。 中空纖維型透析器。體積小，超濾脫水和透析效能高，是目前最常用的一種。3、肝素的應(yīng)用4、透析液組成：可根據(jù)病情選用或號透析液（主要不同為滲透壓不同）,血液透析（Hemodialysis HD）,（二）適應(yīng)癥1、急性腎功能衰竭2、慢性腎功能衰竭3、

6、急性中毒,血液透析（Hemodialysis HD）,能通過透析的藥物或毒物，如巴比妥類、眠爾通、安眠酮、副醛、利眠寧、水合氯醛、異煙肼、砷、汞、銅、氯化物、溴化物、氨、內(nèi)毒素、硼酸、草蕈堿、四氯化碳、三氯乙烯和鏈霉素、卡那霉素、新霉素、萬古霉素、多粘菌素等。上述所致急性中毒均可施行透析治療。,血液透析,常規(guī)血液透析只能移出較小分子、水溶性、不與蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物。高流量透析、高通量透析器透析可增加藥物的移出。影響藥物清除、與透析相關(guān)的因素：透析器膜孔大小、膜面積、膜結(jié)構(gòu)、膜表面的電荷、膜超濾系數(shù)；血流速與透析液流速、血液透析時間、間斷透析或連續(xù)透析。,血液濾過（Hemofiltration,H

7、F）,HF是依照腎小球濾過功能而設(shè)計的一 種模擬裝置。HF設(shè)備由血液濾過器、血泵、負壓吸引裝置三部分組成。,血液濾過（Hemofiltration,HF）,（一）方法1.建立動靜脈血管通道及肝素化法：同血透。2.血液濾過器裝置3.將患者的動靜脈端分別與血液濾過器動靜脈管道連接，依靠血泵和濾過器靜脈管道夾子使濾過器血液側(cè)產(chǎn)生13.3326.66kpa（100200mmHg）正壓，調(diào)節(jié)負壓裝置，使負壓達到26.66kpa，便可獲得60100ml/分率過液，與此同時補充置換液。如每次要求去除體內(nèi)1000ml液體，則濾出液總量減去1000ml，即為置換液的輸入量。,血液濾過（Hemofiltratio

8、n,HF）,HF對尿素氮、肌酐等小分子物質(zhì)的清除略遜于血液透析（HD），但對中分子物質(zhì)的清除，糾正水、電解質(zhì)及酸中毒，治療腎衰竭、肺水腫、心包炎、腦水腫卻優(yōu)于血液透析（HD）。,腹膜透析,藥物依靠濃度梯度差的彌散作用，經(jīng)腹膜毛細血管內(nèi)移至腹腔內(nèi)。藥物清除率與腹膜透析液交換量、超濾量、腹膜面積、腹膜血管病變等因素相關(guān)。腹膜透析對藥物的清除低于血液透析，主要因腹膜透析液流速緩慢（7ml/min）。帶電荷的藥物分子較不帶電荷的藥物分子彌散速度慢，合并低血壓者、腸系膜血管病變、大網(wǎng)膜血管硬化、血流減少，可是藥物清除減少。高容量腹膜透析或高滲腹膜透析液、提高腹膜透析液溫度、腹膜炎時，都可增加藥物的清除。

9、,血流灌流（Hemoperfusion,HP）,HP是將患者動脈血引入儲有吸附材料的血液灌流裝置，通過接觸血液使其中的毒物、代謝產(chǎn)物被吸附而凈化，然后再回輸體內(nèi)。可移出脂溶性、與蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物與毒物。,血流灌流（Hemoperfusion,HP）,HP能有效去除血液內(nèi)肌酐、尿酸、中分子物質(zhì)、酚類、胍類、吲哚、有機酸及多種藥物（含脂溶性及與蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物），但不能去除尿素、磷酸鹽、水分及電解質(zhì)，因此治療尿毒癥時，一般應(yīng)與血液透析（HD）或血液濾過（HF）聯(lián)用。,持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）,合并多器官功能障礙綜合征（MODS）的急性腎功能衰竭（ARF）預(yù)后極為兇險，傳統(tǒng)的間歇性血液透析（IH

10、D）技術(shù)并未能縮短ARF的病程，以及降低病死率。1977年有人首次提出了連續(xù)性動靜脈血液濾過（Continuous Arteriovenous Hemofiltration,CAVH），并應(yīng)用于臨床，可以治療重癥ARF而不需特殊設(shè)備。經(jīng)過近20多年的臨床實踐，CAVH已派生出一系列治療方式。目前人們將這些治療模式統(tǒng)稱連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy,CRRT),CRRT的方式：,1、連續(xù)性動-靜脈血液濾過（CAVH）2、連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）3、連續(xù)性動-靜脈（靜脈-靜脈）血液透析（CAVHD及CVVHD）4、連續(xù)性動-

11、靜脈（靜脈-靜脈）血液透析濾過（ CAVHDF與CVVHDF ）5、緩慢連續(xù)性超濾（SCUF）6、日間CRRT7、連續(xù)性高流量透析（CHFD）8、高容量血液濾過（HVHF）9、連續(xù)性血漿濾過吸附（CPFA）,持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）,因使用高通量血液濾過器、長時間連續(xù)治療、大劑量置換液，使持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）較常規(guī)血液透析（HD）對血漿水分及未結(jié)合的溶質(zhì)有更強的清除作用?？梢郧宄肿淤|(zhì)量4960Iu的藥物。連續(xù)性與間斷性RRT因治療時間不同、應(yīng)用透析器不同，對藥物的清除不同。,血漿置換,（Plasma Exchange therapy,PE） PE系將患者血液引入血漿交換裝置，將分

12、離出的血漿棄去，并補回一定量的血漿，籍以清除患者血漿中的抗體，激活免疫反應(yīng)的介質(zhì)和免疫復(fù)合物。,血漿置換,方法：1、建立血管通道及肝素化法，同血透。2、血漿分離裝置：多采用醋酸纖維素膜、聚甲基丙烯酸甲脂膜或聚砜膜所制成的空心纖維型分離器。膜面積為0.40.6m，孔徑0.20.6m，最大截流分子量為300道爾頓。,血漿置換,PE可以移出與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物，但與組織結(jié)合的藥物不易被移出。 萬古霉素分子質(zhì)量1474Iu，不經(jīng)纖維素膜清除，半衰期約37d。,不同抗生素的作用機制及應(yīng)用方法,-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類,口服青霉素：阿莫西林、青霉素V鉀、阿莫 西林克拉維酸鉀等；半合成、不耐酶、廣譜青霉素

13、：氨芐西林、 羥氨芐西林、哌拉西林等；耐青霉素酶青霉素：主要用于金黃色葡萄球菌，苯唑西林、雙氯西林等；抗假單胞菌青霉素：替卡西林+克拉維酸鉀，哌拉西林+他唑巴坦。,-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類,藥代動力學(xué)： 口服、肌肉、靜脈給藥后，吸收快， 0.51.5h達峰值，與血漿蛋白結(jié)合率約20%40%左右，組織分布廣泛；半衰期短，約1h。,-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類,用法： 腎功能不全，Ccr40mg/min時，應(yīng)減少每次劑量，并延長給藥間隔，由68h延長至1012h 1次。透析患者應(yīng)1224h給藥1次，并在每次透析后給藥。,-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類,不良反應(yīng)： 過敏反應(yīng)；胃腸道癥狀，如腹瀉、惡心、嘔吐、食

14、欲減退、偽膜性腸炎等；暫時肝功能異常，膽汁淤積性黃疸；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，頭痛、焦慮、煩躁不安、重者出現(xiàn)驚厥、抽搐、精神失常等。透析患者常見腹瀉、惡心，精神失常等。,-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢菌素類,其耐酶性、抗菌譜、抗菌作用均優(yōu)于青霉素。一代：頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑 林、頭孢拉定等。二代：頭孢呋辛、頭孢克洛、頭孢丙烯、 頭孢西丁、頭孢替安等。三代：頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松、 頭孢哌酮/舒巴坦等。四代：頭孢吡肟。,-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢菌素類,藥代動力學(xué)： 給藥后，血藥濃度達峰值約12h，分布容積大，蛋白結(jié)合率一代10%20%，三代70%90%，半衰期約1.52.0h，80%經(jīng)腎臟排泄，其余經(jīng)

15、膽汁排泄。血液透析、腹膜透析可降低血藥濃度。,-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢菌素類,不良反應(yīng)： 過敏反應(yīng)，胃腸道癥狀，肝酶增高，嗜酸性粒細胞增多等。透析患者如按常規(guī)劑量用藥，很易發(fā)生嚴重毒副作用，常見有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如精神異常、幻視、幻聽、思維反常、答非所問、躁動不安或嗜睡、昏迷等癥狀，最常見于應(yīng)用頭孢他啶后，此外消化道癥狀亦較常見。,-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢菌素類,用法： 腎功能不全，Ccr20ml/min，每次用量減半，用藥間隔延長。透析患者1224h給藥1次，并于每次透析后給藥。,-內(nèi)酰胺酶抑制劑,細菌通過產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶，水解-內(nèi)酰胺環(huán)，導(dǎo)致對-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥。可與-內(nèi)酰胺酶結(jié)合、抑制其水解作用

16、的物質(zhì)，就稱為-內(nèi)酰胺酶抑制劑。 目前有克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦3種。常用的合成藥物有：阿莫西林/克拉維酸鉀，替卡西林/克拉維酸鉀（特美?。呃髁?他唑巴坦（特治星），氨芐西林/舒巴坦（優(yōu)力新、舒他西林），頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深）。血液凈化時如何給藥尚未查到文獻報道。,碳青霉烯類,含亞胺培南（泰能、齊配能），美羅培南（美平、新培南），是廣譜、耐酶、殺菌劑。藥代動力學(xué)： 藥物吸收后，分布廣泛；蛋白結(jié)合率亞胺培南為20%，美羅培南為2%，半衰期1h，70%經(jīng)腎臟排泄，血液透析可清除美羅培南。,碳青霉烯類,不良反應(yīng)： 皮疹，消化道癥狀，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如劑量過大，可出現(xiàn)頭暈、抽搐、肌肉痙攣

17、、嗜睡、精神異常、甚至癲癇發(fā)作；可進一步加重腎臟損害，尿量減少、肌酐、尿素氮升高。此外用藥時間過長，導(dǎo)致菌群失調(diào)，繼發(fā)真菌感染。,碳青霉烯類,用法： 根據(jù)感染嚴重程度及腎功能情況選擇用藥劑量。腎功能不全，Ccr50ml/min，即應(yīng)延長給藥間隔，透析患者應(yīng)在每次透析后給藥，每日1次。,氨基糖苷類,特點： 廣譜、殺菌劑，作用于細菌體內(nèi)的核糖體，抑制細菌蛋白質(zhì)合成，并破壞細菌細胞膜完整性，主要用于革蘭陰性桿菌，包括銅綠假單胞菌及甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌感染。,氨基糖苷類,藥代動力學(xué)： 蛋白結(jié)合率低，主要分布在細胞外；達峰值快0.51.0h，半衰期2.03.0h，經(jīng)腎小球濾過，尿中排出40%90

18、%。,氨基糖苷類,用藥方法： 肌肉或靜脈注射，腎功能正常者可以每日用藥1次，療效不受影響，且可減少耳腎毒性。腎功能不全患者，該藥半衰期顯著延長。應(yīng)減少給藥次數(shù)，延長給藥間隔。血液透析可以清除該藥，應(yīng)在每次透析后給藥。腹膜透析清除該藥不如血液透析，僅清除全身藥量的15%20%。經(jīng)腹腔給藥后，可很快吸收入血。如有條件，可根據(jù)血藥濃度調(diào)整給藥時間及劑量。目前應(yīng)用的奈替米星、依替米星耳腎毒性明顯減輕。,多肽類,含萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧。適應(yīng)癥： 用于革蘭陽性球菌引起的嚴重感染，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），難辨梭菌，高耐藥腸球菌（HLAR），耐青霉素肺炎鏈球菌（PRP），或多重耐藥

19、菌株（MOR）感染，可首選萬古霉素。對于透析患者主要用于導(dǎo)管相關(guān)的革蘭陽性球菌的感染。,多肽類,用法： 應(yīng)根據(jù)Ccr、血藥濃度調(diào)整用藥劑量及間隔時間。正常人劑量：30mg/(kgd)，或每6h 500mg，12h 1g。腎功能不全患者應(yīng)延長給藥間隔時間。透析患者在透析后用藥0.5g，約間隔4872h用藥1次即可。所有患者均應(yīng)根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，用藥總療程應(yīng)短于2周（714d）。,喹諾酮類,含諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、帕珠沙星、莫西沙星等。藥代動力學(xué)特點： 口服吸收完全，約1h達血藥濃度峰值；廣泛分布于組織和液體；主要從腎小球濾過、腎小管排泌，給藥后24h從尿液中排出

20、給藥量的75%90%。半衰期約57h。,喹諾酮類,用法： 如Ccr30ml/min，應(yīng)減少劑量。 對血液凈化時喹諾酮類藥物的應(yīng)用介紹較少。,喹諾酮類,不良反應(yīng)： 胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)如頭痛、焦慮、失眠、視覺異常、感覺異常、幻覺、精神錯亂；過敏反應(yīng)；偶有橫紋肌溶解癥，跟腱炎或跟腱斷裂。,大環(huán)內(nèi)酯類,含紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素等。用法： 此類藥物多數(shù)經(jīng)肝臟、膽道、腸道代謝及排泄，在腎功能不全、輕中度肝功能異常的患者，不需調(diào)整劑量。 未介紹在血液凈化時應(yīng)用。血液凈化時能否消除，該如何補充？,選擇抗生素的原則調(diào)整劑量需考慮的因素,1、根據(jù)痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、血培養(yǎng)、導(dǎo)

21、管培養(yǎng)、膿液培養(yǎng)、咽拭子培養(yǎng)、皮膚傷口培養(yǎng)的細菌種類、抗生素的敏感試驗結(jié)果選擇。2、根據(jù)抗生素的腎臟毒性、肝臟毒性大小，藥物在體內(nèi)的排泄途徑，抗生素經(jīng)血液透析、腹膜透析可清除的程度，血藥谷濃度、峰濃度調(diào)整劑量。,選擇抗生素的原則調(diào)整劑量需考慮的因素,主要在肝臟代謝的藥物如：大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、阿莫西林、氨芐西林、哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、環(huán)丙沙星、異煙肼、乙胺丁醇等，可維持原劑量或略減少劑量。,選擇抗生素的原則調(diào)整劑量需考慮的因素,腎毒性不大、主要經(jīng)腎臟排泄的藥物如：青霉素、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢吡肟、氧氟沙星、氨曲南、亞胺培南、美羅培南等需減少中等劑量。,選擇抗生素的原則調(diào)整劑量需考慮的因素,有腎臟毒性或主要經(jīng)腎臟排泄如：氨 基糖苷類，應(yīng)避免應(yīng)用，確需應(yīng)用者必須減少劑量。 不宜應(yīng)用四環(huán)素、呋喃坦啶、磺胺類等。,結(jié) 論,血液凈化時抗生素的選擇和用法用量 非常復(fù)雜，可參考本文及藥品說明書上的提示做出判斷，但應(yīng)注意患者的個體差異包括年齡、性別、各臟器功能狀態(tài)等，并應(yīng)密切結(jié)合患者采用的血液凈化方式，具體情況具體分析。迄今對有些藥物在血液凈化時的用法用量在藥品說明書及文獻上均未查到，可進一步檢索。,