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有機(jī)合成設(shè)計 第二章 有機(jī)合成設(shè)計的基礎(chǔ)知識,要既能扎扎實(shí)實(shí)地掌握有機(jī)合成的技術(shù)，又能機(jī)動靈活地領(lǐng)會有機(jī)合成的策略，首先要全面了解有關(guān)有機(jī)合成及路線設(shè)計的基礎(chǔ)知識。 基本知識包括：有機(jī)合成的要點(diǎn)、有機(jī)合成路線設(shè)計的基本方法，有機(jī)合成反應(yīng)的選擇性，碳鏈的官能團(tuán)化與官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化以及合成子的理論等。,1,有機(jī)合成設(shè)計 ２.1 有機(jī)合成的要點(diǎn),以周期表為依據(jù) 以羰基化合物為中心 鍵結(jié)（bonding）的方式和鍵的極性 對等性（Equivalent） 氧化態(tài) 反應(yīng)的種類,2,有機(jī)合成設(shè)計 ２.1 有機(jī)合成的要點(diǎn),以周期表為依據(jù) 雖然古老的說法認(rèn)為有機(jī)化學(xué)只是Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｎ和鹵素的化學(xué)，但現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)已經(jīng)擴(kuò)充到周期表中各種元素，進(jìn)行各種類型的反應(yīng)。 如硼、硅、磷、硫、砷等元素參與的為中心的元素有機(jī)化學(xué)； 鹵代烷中的氟代物，無論是單氟代，還是多氟代都有特殊的性質(zhì)，就形成了有機(jī)氟化學(xué)。 有機(jī)金屬化學(xué)（尤其是過渡金屬的有機(jī)分子絡(luò)合物）的興起，不僅在有機(jī)化學(xué)和有機(jī)合成化學(xué)方面做出了很大的貢獻(xiàn)，而且在無機(jī)與有機(jī)之間構(gòu)筑了一座廣寬的橋梁。 就涉及元素的種類來說，有機(jī)化學(xué)和無機(jī)化學(xué)已逐步接近。,3,有機(jī)合成設(shè)計 ２.1 有機(jī)合成的要點(diǎn),以羰基化合物為中心: 在眾多有機(jī)基團(tuán)中，羰基是一種很活潑的基團(tuán)。很多有機(jī)反應(yīng)都涉及這種基團(tuán)。 如：醛、酮分子之間的羥醛縮合反應(yīng)，醛被氧化成羧酸衍生物的反應(yīng)，醛、酮還原成醇的反應(yīng)，醛、酮轉(zhuǎn)化為含氮化合物的反應(yīng)等。 此類反應(yīng)在有機(jī)合成中居于樞紐地位。,4,有機(jī)合成設(shè)計 ２.1 有機(jī)合成的要點(diǎn),鍵結(jié)（bonding）的方式和鍵的極性 基本的鍵結(jié)（也可叫鍵聯(lián)）方式有兩類：碳與碳相結(jié)和碳與非碳原子相結(jié)（即與官能團(tuán)相結(jié)）。 有機(jī)合成化學(xué)中的最根本課題：碳骨架的建立和碳與官能團(tuán)的結(jié)合。 有機(jī)合成中考慮鍵結(jié)時，應(yīng)以邏輯式逆推的方法：將鍵結(jié)拆開（disconnection of bonding）形成兩個極性部分，再在合成設(shè)計時將這兩個極性部分作為兩個反應(yīng)物經(jīng)合成反應(yīng)發(fā)生鍵結(jié)。 例如，要合成Ｃ－Ｎ的鍵結(jié)，就可考慮鍵結(jié)的極性是δ＋C－Ｎδ－（或是 Ｃ＋與Ｎ－）。前者可以是常見的鹵代烷，而后者可以是常見的胺類。鹵代烷與胺作用形成 Ｃ－Ｎ 鍵結(jié)。,5,有機(jī)合成設(shè)計 ２.1 有機(jī)合成的要點(diǎn),對等性（Equivalent） 這是有機(jī)合成化學(xué)中常用的專用術(shù)語 氰醇類的碳負(fù)離子與碘甲烷作用后，水解得甲基酮類,6,有機(jī)合成設(shè)計 ２.1 有機(jī)合成的要點(diǎn),合成子是指可用于有機(jī)反應(yīng)中的合成單位。(對等性),7,有機(jī)合成設(shè)計 ２.1 有機(jī)合成的要點(diǎn),氧化態(tài) 氧化態(tài)的問題不僅在無機(jī)化學(xué)中很重要，在有機(jī)化學(xué)中同樣很重要。這涉及有機(jī)反應(yīng)中非常重要的氧化還原反應(yīng)。一般說，在有機(jī)化學(xué)反應(yīng)中一個分子中某原子的絕對的氧化態(tài)并不特別重要，但作用過程中氧化態(tài)的變化，即相對的氧化態(tài)是很重要的。 碳原子在各種不同的狀態(tài)下，氧化態(tài)是不同的，是變化的。這是有機(jī)反應(yīng)本質(zhì)的問題。甲烷、乙烷、乙烯、乙炔中碳的氧化態(tài)是不同的。它們可用還原（氫化）聯(lián)系起來。,8,有機(jī)合成設(shè)計 ２.1 有機(jī)合成的要點(diǎn),氧化態(tài) 含氧有機(jī)物中醇、醛、羧酸及其衍生物、碳酸及其衍生物中碳的氧化態(tài)也不相同。元素有機(jī)化合物的氧化態(tài)的不同更為明顯。 氮的氧化態(tài) 硫的氧化態(tài) 磷的氧化態(tài) 硅的氧化態(tài),9,有機(jī)合成設(shè)計 ２.1 有機(jī)合成的要點(diǎn),反應(yīng)的種類: （i） 骨架和官能團(tuán)都無變化,10,有機(jī)合成設(shè)計 ２.1 有機(jī)合成的要點(diǎn),反應(yīng)的種類: （ii） 骨架不變，僅官能團(tuán)變,11,有機(jī)合成設(shè)計 ２.1 有機(jī)合成的要點(diǎn) 反應(yīng)的種類: （iii） 骨架變化和官能團(tuán)不變化,12,有機(jī)合成設(shè)計 ２.1 有機(jī)合成的要點(diǎn),反應(yīng)的種類: （iv） 骨架和官能團(tuán)都變化,13,有機(jī)合成設(shè)計 ２.1 有機(jī)合成的要點(diǎn),反應(yīng)的種類: （iv） 骨架和官能團(tuán)都變化 分子內(nèi)消除,14,有機(jī)合成設(shè)計 ２.1 有機(jī)合成的要點(diǎn),反應(yīng)的種類: （iv） 骨架和官能團(tuán)都變化 蓖麻酸的熱裂解（由大變?。?15,格氏反應(yīng)(Grignard Reaction),16,有機(jī)合成設(shè)計 2.2 有機(jī)合成路線設(shè)計的基本方法,要做好有機(jī)合成路線設(shè)計，除了對有機(jī)合成技術(shù)要熟練掌握以外，很重要的是要有科學(xué)的思維方法，即要有邏輯思維。這方面也有一些固定的原則和成熟的方法。,17,有機(jī)合成設(shè)計 2.2 有機(jī)合成路線設(shè)計的基本方法,2.2.1 合成路線設(shè)計的原則與基本方法 （1）逆合成法（Retrosynthesis） 逆合成法是有機(jī)合成路線設(shè)計的最簡單，最基本的方法。其他一些更復(fù)雜的設(shè)計方法都是建立在此方法的基礎(chǔ)上的，所以我們首先要掌握逆合成法（有時也叫做反合成法，antithetic synthesis）。整個思路也可稱為逆（反）合成分析。,18,有機(jī)合成設(shè)計 2.2 有機(jī)合成路線設(shè)計的基本方法,2.2.1 合成路線設(shè)計的原則與基本方法 （1）逆合成法（Retrosynthesis） 合成是指從某些原料出發(fā)，經(jīng)過若干步反應(yīng)，最后合成出所需的產(chǎn)物。最后產(chǎn)物就是合成目標(biāo)物，或叫“目標(biāo)分子”（target molecule，TM）。實(shí)際上。進(jìn)行合成路線設(shè)計時是反其道而行之，即從目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)出發(fā)，逐步地考慮，先可由哪些中間體合成目標(biāo)物，再考慮由哪些原料合成中間體。最后的原料就是“起始物”（starting material，SM）。這種方法就是“逆合成”。,19,有機(jī)合成設(shè)計 2.2 有機(jī)合成路線設(shè)計的基本方法,2.2.1 合成路線設(shè)計的原則與基本方法 （2） 分子簡化法（Simplication）,20,有機(jī)合成設(shè)計 2.2 有機(jī)合成路線設(shè)計的基本方法,2.2.1 合成路線設(shè)計的原則與基本方法 （2） 分子簡化法（Simplication） 如一個分子有明顯的對稱性，在考慮它的合成法時就應(yīng)充分利用其對稱性來簡化合成方法。,21,有機(jī)合成設(shè)計 2.2 有機(jī)合成路線設(shè)計的基本方法,2.2.1 合成路線設(shè)計的原則與基本方法 （3） 官能團(tuán)的置換或消去,22,有機(jī)合成設(shè)計 2.2 有機(jī)合成路線設(shè)計的基本方法,2.2.1 合成路線設(shè)計的原則與基本方法 （3） 官能團(tuán)的置換或消去,Michael Reaction,O,C,H,2,C,O,2,E,t,H,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,H,2,O,2,PhSeBr ;,,,,,,,,,,,,,O,C,H,2,C,O,2,E,t,H,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,23,有機(jī)合成設(shè)計 2.2 有機(jī)合成路線設(shè)計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） 前面已討論到目標(biāo)分子中的極性鍵可以進(jìn)行拆解（也叫拆開）成兩個極性分子。 實(shí)際上，這就是考慮逆合成方法時的主要思路之一。同一目標(biāo)物可以有幾種拆解的方法，就需要加以比較，確定應(yīng)采用何種合成方法。 在下例中，逆合成箭頭上標(biāo)志拆解處。 這里主要的是 ①合適的拆開部位； ②鍵極性的方向，就涉及試劑的選用,24,有機(jī)合成設(shè)計 2.2 有機(jī)合成路線設(shè)計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection）,25,有機(jī)合成設(shè)計 2.2 有機(jī)合成路線設(shè)計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection）,26,有機(jī)合成設(shè)計 2.2 有機(jī)合成路線設(shè)計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （i） 會集法（Convergence）,27,有機(jī)合成設(shè)計 2.2 有機(jī)合成路線設(shè)計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （i） 會集法（Convergence）,28,有機(jī)合成設(shè)計 2.2 有機(jī)合成路線設(shè)計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） 逐步拆解法（Convergence）,29,有機(jī)合成設(shè)計 2.2 有機(jī)合成路線設(shè)計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （ii） 在α-碳的位置上拆開,30,有機(jī)合成設(shè)計 2.2 有機(jī)合成路線設(shè)計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （ii） 在α-碳的位置上拆開,31,有機(jī)合成設(shè)計 2.2 有機(jī)合成路線設(shè)計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （iii） 在共同碳原子處拆開,32,有機(jī)合成設(shè)計 2.2 有機(jī)合成路線設(shè)計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （iii） 在共同碳原子處拆開,33,有機(jī)合成設(shè)計 2.2 有機(jī)合成路線設(shè)計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （IV） 避免大環(huán)的合成 因為八員以上大環(huán)的化合物不易獲得，而這方面的化學(xué)反應(yīng)也很少開發(fā)，所以解時應(yīng)盡量避免形成大環(huán)的合成基。 當(dāng)然，隨著大環(huán)化合物研究的進(jìn)展，這個原則將會逐漸被修飾。,34,有機(jī)合成設(shè)計 合成設(shè)計的實(shí)例,,35,有機(jī)合成設(shè)計 合成設(shè)計的實(shí)例,,O,M,e,O,,,,,,,,,,,,,,,1,5,,,,,C,1,/,O,O,H,O,M,e,,,,,,,,,,,,,1,2,3,4,5,,,,,C,3,/,C,4,C,5,/,O,O,M,e,,,,,,,M,e,H,O,,,,,,,,,,,F,G,e,x,c,h,a,n,g,e,O,M,e,,,,,,,M,e,O,,,,,,,,36,有機(jī)合成設(shè)計 合成設(shè)計的實(shí)例,37,有機(jī)合成設(shè)計 第三章 分子的拆開,3.1 優(yōu)先考慮骨架的形成 3.2 分子的拆開法和注意點(diǎn) 3.3 醇的拆開 3.4 β－羥基羰基化合物和 α,β－不飽和羰基化合物的拆開 3.5 1,3－二羰基化合物的拆開 3.6 1,5－二羰基化合物的拆開 3.7 α－羥基羰基化合物的拆開 3.8 1,4－和 1,6－二羰基化合物的拆開 3.9 內(nèi)酯的合成,38,有機(jī)合成設(shè)計 3.6 1，5－二羰基化合物的拆開,下列Michael反應(yīng)的機(jī)理可以幫助我們記憶：,39,有機(jī)合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,1．α-羥基酸 迄今為止，所有的二基因切斷都是有合理的合成子，這些合成子都在在適當(dāng)?shù)奈恢蒙辖柚倌軋F(tuán)來穩(wěn)定的負(fù)離子和正離子。但是，這種情況并不是一成不變的。如：,然而我們得到明顯不合理的合成子COOH，實(shí)際上，這個合成子是一個普通的試劑—一個簡單的一碳負(fù)離子，它能夠與酮發(fā)生加成物方便的轉(zhuǎn)化成為我們需要的目標(biāo)產(chǎn)物。,40,有機(jī)合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,因此，α－-羥基酸最好以一個醛和CN-來制?。?腈與酸或堿的水溶液共沸，就水解得到羧酸或其羧酸鹽。,41,有機(jī)合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,42,有機(jī)合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,2〕H＋,43,有機(jī)合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,44,有機(jī)合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,45,有機(jī)合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,α－-羥基酸的合成方法進(jìn)行精心的改變就可以得到一個合成氨基酸的通法。,實(shí)際上，其反應(yīng)機(jī)理是產(chǎn)生被氰離子所捕獲的亞胺中間體：,46,有機(jī)合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,氰離子也參加了生成α－羥基酮的特殊反應(yīng)：,這個負(fù)離子在可和另一個苯甲醛分子反應(yīng)，最終給出α－羥基酮：,47,有機(jī)合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,這個產(chǎn)物稱為苯偶姻，因此該反應(yīng)通稱為苯偶姻縮合反應(yīng)。 除氰離子外不再需要堿。,48,有機(jī)合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,49,有機(jī)合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,2．α－-羥基酮的拆開,50,有機(jī)合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,如在下面各合成實(shí)例中：,1〕Na, NH3(l),51,有機(jī)合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,在酸性溶液中，二元叔醇會自動形成環(huán)醚。,52,有機(jī)合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,,,,,+,O,C,H,O,,,,,,,,,O,H,O,,,,,,,,C,O,H,C,H,,,,,,,,,,,,,,,,,53,有機(jī)合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,54,有機(jī)合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,,3． 1，2－二醇： 制備1，2—二醇的最好方法是將烯烴用OsO4 或 KMnO4 之類的試劑進(jìn)行羥基化反應(yīng)。烯烴可以從 Wittig 反應(yīng)制得。 1，2－—二醇可以用下列方式拆開：,Wittig 反應(yīng),55,有機(jī)合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,采用上述分析可以方便地制得下列化合物：,這種羥基化反應(yīng)對雙鍵是順式加成,56,有機(jī)合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,57,有機(jī)合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,,對稱二醇化合物可用游離基反應(yīng)制取。,58,有機(jī)合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,一個與此密切相關(guān)的羰基還原成鍵反應(yīng)是酯分子內(nèi)的反應(yīng)，叫做 酮醇縮合，此反應(yīng)也產(chǎn)生 1，2－二氧化的碳架：,59,有機(jī)合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,60,有機(jī)合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,1. 1，4－二羰基化合物 丙酮基丙酮是最簡單的1，4-二酮，由下列它的合成法中可以體會出1，4-二酮應(yīng)該怎樣來拆開：,61,有機(jī)合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,由此可以看出：1，4－二羰基化合物的拆分：,酮的α-氫原子可以被氯或溴所取代，反應(yīng)可用酸或堿催化；在酸催化的反應(yīng)中可以分離出一鹵代，二鹵代，三鹵代衍生物。 而在堿性溶液中則直接產(chǎn)生三鹵代丙酮衍生物及鹵仿，說明引入的鹵原子會增加同碳上剩余氫原子的酸性。,62,有機(jī)合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,C,O,2,E,t,O,,,,,,+,B,r,O,,,,,,,,,,,2－乙酰－3－甲基氧代戊酸乙酯的合成路線：,63,有機(jī)合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,按照前面介紹的方法，此化合物似乎可以用如下切斷方式進(jìn)行合成：,64,有機(jī)合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,實(shí)際上，此反應(yīng)如圖示方式進(jìn)行：得到 α，β－環(huán)氧酸酯,,65,有機(jī)合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,那么，我們必須采用某些方法使得酮在起始的縮合反應(yīng)中扮演親核試劑的角色。 一個有效的方法就是將其變成烯胺：,是烯胺進(jìn)攻活潑的α－羰基鹵代物而不是羰基本身。,66,有機(jī)合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,根據(jù)我們前面的介紹，目標(biāo)化合物的合成可以從 α，β-不飽和酮入手，于是得到一個 1,4－二酮，因此必須用到我們前面介紹的方法：,67,有機(jī)合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,2. ?－羥基羰基化合物,我們可以再次用烯胺作為烯醇的合成子:,68,有機(jī)合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,但實(shí)際上，這兩個試劑結(jié)合并不產(chǎn)生原來的化合物，而是一個內(nèi)酯：,這個內(nèi)酯非常有用。,69,有機(jī)合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,如制備左面的目標(biāo)化合物，先通過官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，可以發(fā)現(xiàn)它是一個 ?－羥基羰基化合物：,70,有機(jī)合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,顯然，這些化合物也將是“不合理的切斷”，然而我們可用不同的方法來回避這個問題，那就是使用一個所謂的“切斷”，而這個“切斷”實(shí)際上是把兩個羰基連結(jié)起來：因為環(huán)已烯衍生物可以用 Diels -Alder反應(yīng)制得，所以我們很容易制取范圍廣泛的各類1,6－二羰基化合物。,這樣的反應(yīng)可用臭氧或它的等價物來完成。,3. 1，6 －二羰基化合物的合成,71,有機(jī)合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,的合成路線,72,有機(jī)合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,,,,,,,+,O,O,O,,,,,,,,,,,,,C,O,O,C,O,,,,,,,,,,,,,,O,3,H,O,2,C,H,O,2,C,C,O,C,O,O,,,,,,,,,,,,H,+,,H,2,O,TM,73,有機(jī)合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,74,有機(jī)合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,75,有機(jī)合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,另一個制環(huán)已二烯化合物的方法是部分還原苯環(huán)，這就是使用伯奇（Birch A.J）還原法。 它是用鈉或鋰在液氨或胺中的溶液來還原芳香環(huán)。,苯衍生物生成共軛的環(huán)已二烯化合物，吸電子取代基留在飽和碳上，而供電子則留在不飽和碳上。,76,有機(jī)合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,（臭氧化反應(yīng)中，斷裂的是電子最豐富的價鍵）,77,有機(jī)合成設(shè)計 3.9 內(nèi)酯的合成,此化合物是Khorana 輔酶A合成中的一個中間體。 首先打開內(nèi)酯，以便揭示真正的目標(biāo)物。,到此為至，我們把所有簡單的含氧二基團(tuán)都討論過了，你應(yīng)該能合理的設(shè)計大多數(shù)小分子的合成。,78,有機(jī)合成設(shè)計 3.9 內(nèi)酯的合成,合成： 為避免發(fā)生Cannizzaro反應(yīng)，必須用弱堿。羥基化合物A不被分離，而能自動閉環(huán)：,79,有機(jī)合成設(shè)計 3.9 內(nèi)酯的合成,這個化合物是按生源模式合成松香烷中的一個中間體。 這是一個 1,5－二氧化的碳架，因此需要作進(jìn)一步的FGI，以便給出 1,5－二羰基化合物：,80,有機(jī)合成設(shè)計 3.9 內(nèi)酯的合成,合成： 需用一個致活基因來控制Michael反應(yīng),81,有機(jī)合成設(shè)計 綜合練習(xí),這個分子差不多包括了上述介紹的每種關(guān)系。一種合理的解答是：,設(shè)計左面化合物的合成路線,82,有機(jī)合成設(shè)計 綜合練習(xí),合成：蘇聯(lián)學(xué)者實(shí)際上使用了不同的步驟進(jìn)行這個合成，邏輯是一樣的。,83,有機(jī)合成設(shè)計 綜合練習(xí),至此，我們已介紹完含氧化合物的主要一些合成方法和切斷。對大家來說，在不告訴你該用什么特定切斷的情況下一些綜合性的習(xí)題是很重要的。 試合成：,84,