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1、細(xì)胞分化與基因調(diào)控,第 十 七 章,細(xì)胞分化與基因調(diào)控,第一節(jié) 細(xì)胞分化的基本概念 第二節(jié) 胚胎細(xì)胞的分化 第三節(jié) 細(xì)胞分化的外在影響因素 第四節(jié) 細(xì)胞分化的基因表達(dá) 第五節(jié) 細(xì)胞分化與癌變,第一節(jié) 細(xì)胞分化的基本概念,細(xì)胞分化是指胚胎細(xì)胞分裂后未定型的細(xì)胞，在形態(tài)和生化組成上向?qū)Ｒ恍曰蛱禺愋苑较蚍只?，或由原來較簡單、具有可塑性的狀態(tài)向異樣化穩(wěn)定狀態(tài)進(jìn)行分化的過程。 高等生物體都是由受精卵發(fā)育而成的，在發(fā)育過程中，通過細(xì)胞增殖增加細(xì)胞的數(shù)量，通過細(xì)胞分化形成不同類型的細(xì)胞。,所以，細(xì)胞分化也就是一種類型的細(xì)胞在形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和生物化學(xué)特性等方面，穩(wěn)定的轉(zhuǎn)變成多種不同類型細(xì)胞的過程。 細(xì)

2、胞分化過程中，細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的同時(shí)，生化特性和生理功能也發(fā)生相應(yīng)的變化，因此細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生化特性和生理功能可作為識(shí)別細(xì)胞分化的3項(xiàng)指標(biāo)。,第一節(jié) 細(xì)胞分化的基本概念,,例如，成熟紅細(xì)胞中間凹陷，呈圓盤狀，無核，產(chǎn)生血紅蛋白，具有攜帶氧和二氧化碳的功能；神經(jīng)細(xì)胞多突起，產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)，具有傳導(dǎo)信息的功能。這些都是典型分化細(xì)胞的標(biāo)志。,,個(gè)體,,組織、器官、系統(tǒng),細(xì)胞分化示意圖,脊椎動(dòng)物的發(fā)育從受精開始,卵細(xì)胞含有供形成胚胎所需的營養(yǎng)成分，受精觸發(fā)后，精子只提供小而致密的核，稱為雄性原核，與雌性原核融合 受精卵的早期分裂稱為卵裂 受精后30h，受精卵向子宮方向移動(dòng)，并迅速進(jìn)行卵裂 約在第三

3、天，卵裂球形成由12-16個(gè)細(xì)胞，形似桑葚的桑椹胚 當(dāng)細(xì)胞由32-64個(gè)細(xì)胞組成時(shí)，桑椹胚內(nèi)逐漸形成空隙，形成中空的球形結(jié)構(gòu)，叫胚泡 胚泡階段，可以明顯區(qū)分兩種類型的細(xì)胞，胚極滋養(yǎng)層和內(nèi)細(xì)胞團(tuán),,胚泡進(jìn)入子宮內(nèi)膜層的過程叫做，植入。 植入中的胚泡，逐漸形成3層，其中， 外胚層 表皮，神經(jīng)組織， 中胚層 真皮，骨骼，肌肉，心臟，血管，血細(xì)胞，結(jié)締組織 內(nèi)胚層 肺，肝，胰，消化道上皮等內(nèi)臟器官,,,,脊椎動(dòng)物的發(fā)育,,,細(xì)胞分化是基因選擇性表達(dá)的結(jié)果。 換句話說，基因表達(dá)的差異形成形態(tài)、功能各異的細(xì)胞。 從分子水平上看，細(xì)胞分化意味著機(jī)體內(nèi)不同細(xì)胞中有不完全一致的基因活性，而表現(xiàn)為某

4、些特異性蛋白質(zhì)的合成。,第一節(jié) 細(xì)胞分化的基本概念,第一節(jié) 細(xì)胞分化的基本概念,比如，紅細(xì)胞的血紅蛋白，漿細(xì)胞的抗體和輸卵管細(xì)胞的血清蛋白 這是由于在特定細(xì)胞中，某些基因在一定時(shí)間內(nèi)，選擇性的激活，因此，基因表達(dá)的調(diào)控是研究細(xì)胞分化的核心問題。 只有了解基因調(diào)控的復(fù)雜機(jī)制后，才能在分子水平上闡明細(xì)胞分化更精細(xì)的過程。,第二節(jié) 胚胎細(xì)胞的分化,細(xì)胞分化可以出現(xiàn)在生物體的整個(gè)生命過程中，但分化最重要的時(shí)期是胚胎期，此時(shí)，細(xì)胞分化的表現(xiàn)最典型、最迅速，并且受許多因素的影響。,一 胚胎細(xì)胞分化的潛能與決定,細(xì)胞做出的發(fā)育選擇稱為細(xì)胞決定。在生物體發(fā)育的早期階段，所有細(xì)胞都有發(fā)育成不同組織或細(xì)胞類型的潛

5、能，這種潛能稱為全能性。,第二節(jié) 胚胎細(xì)胞的分化,但事實(shí)上，并非胚胎早期細(xì)胞能隨意分化成某一細(xì)胞類型或組織，細(xì)胞只能按照已做出的發(fā)育選擇，向決定的方向分化。,第二節(jié) 胚胎細(xì)胞的分化,一 胚胎細(xì)胞分化的潛能與決定,在胚胎3胚層形成后，隨著細(xì)胞空間關(guān)系和微環(huán)境的差異，各胚層細(xì)胞的發(fā)育去向就已經(jīng)決定下來了。這些細(xì)胞分化潛能被局限化，只能發(fā)育成為本胚層的組織、器官。,第二節(jié) 胚胎細(xì)胞的分化,一 胚胎細(xì)胞分化的潛能與決定,在發(fā)育過程中，各器官的預(yù)定區(qū)逐漸出現(xiàn)，細(xì)胞分化的潛能進(jìn)一步局限化。此時(shí)的細(xì)胞具有演變成多種表型的能力，稱為多能細(xì)胞。再進(jìn)一步就是向?qū)Ｄ芊€(wěn)定型分化。因此細(xì)胞決定是發(fā)育潛能逐漸局限化的過程

6、，即選擇基因表達(dá)的過渡階段，此時(shí)細(xì)胞雖然還沒有可分辨的分化特征，但已具備向某一特定方向分化的能力。,第二節(jié) 胚胎細(xì)胞的分化,一 胚胎細(xì)胞分化的潛能與決定,受精卵每次卵裂，細(xì)胞核內(nèi)的物質(zhì)，包括基因組都均勻的分配到子細(xì)胞內(nèi)，所以子細(xì)胞中的遺傳物質(zhì)是相同的。但受精卵細(xì)胞質(zhì)各區(qū)的組分并不相同，卵裂使不同的胞質(zhì)組分分割進(jìn)入各卵裂細(xì)胞。,第二節(jié) 胚胎細(xì)胞的分化,二 細(xì)胞質(zhì)的作用,從卵母細(xì)胞開始，細(xì)胞質(zhì)或表面區(qū)域就是不均質(zhì)的，這種不均質(zhì)性，對胚胎的早期發(fā)育有很大影響，在一定程度上決定細(xì)胞的早期分化。這些特殊物質(zhì)被稱為決定子，決定子支配著細(xì)胞分化途徑。,第二節(jié) 胚胎細(xì)胞的分化,二 細(xì)胞質(zhì)的作用,第二節(jié) 胚胎細(xì)

7、胞的分化二 細(xì)胞質(zhì)的作用,決定子在卵母細(xì)胞中已經(jīng)形成，受精卵在數(shù)次卵裂過程中，決定子一次次的重新改組，分配。卵裂后決定子的位置固定下來，并分配到不同的細(xì)胞中，子細(xì)胞便產(chǎn)生差別。,細(xì)胞質(zhì)通過氧化磷酸化和無氧酵解為細(xì)胞提供了大部分能量，其中核糖體還含有幾乎全部蛋白質(zhì)合成所需要的組裝。 細(xì)胞核可提供mRNA和其他核酸分子（tRNA和rRNA）的合成模板。,第二節(jié) 胚胎細(xì)胞的分化,三 核質(zhì)的相互作用,因此，核和質(zhì)的作用是相互依存不可分割的，一方面細(xì)胞核中的基因?qū)Π|(zhì)的代謝起調(diào)節(jié)作用，另一方面細(xì)胞質(zhì)對核內(nèi)基因的活性有控制作用。,第二節(jié) 胚胎細(xì)胞的分化,三 核質(zhì)的相互作用,（一）細(xì)胞質(zhì)對細(xì)胞核的作用

8、細(xì)胞分化過程中，細(xì)胞核的遺傳潛力，即核基因的活性，受核所在的胞質(zhì)環(huán)境的控制。如，雞紅細(xì)胞和Hela細(xì)胞融合后，雞的紅細(xì)胞核被重新激活。,第二節(jié) 胚胎細(xì)胞的分化,三 核質(zhì)的相互作用,第二節(jié) 胚胎細(xì)胞的分化三 核質(zhì)的相互作用,雞的紅細(xì)胞是終末分化細(xì)胞，DNA和RNA 的合成能力很低。它與Hela 細(xì)胞雜交形成的異核體中，紅細(xì)胞核的體積擴(kuò)大20倍，染色質(zhì)分散，DNA和RNA的合成能力增高并出現(xiàn)核仁，基因表達(dá)也被激活。說明基因表達(dá)的激活是Hela細(xì)胞質(zhì)調(diào)節(jié)的結(jié)果,,,（二）細(xì)胞核對細(xì)胞質(zhì)的作用 在細(xì)胞分化過程中，細(xì)胞核起著重要的作用因?yàn)檫z傳物質(zhì)存在于細(xì)胞核中，生物的任何性狀的出現(xiàn)均是由遺傳物質(zhì)決

9、定的。分化細(xì)胞之所以能合成特異的蛋白質(zhì)，就是由于細(xì)胞核內(nèi)基因組的選擇性表達(dá)，這是細(xì)胞分化的基礎(chǔ)。,第二節(jié) 胚胎細(xì)胞的分化,三 核質(zhì)的相互作用,第二節(jié) 胚胎細(xì)胞的分化三 核質(zhì)的相互作用,真核細(xì)胞的基因是和蛋白質(zhì)結(jié)合的，以染色質(zhì)的形態(tài)存在于細(xì)胞核內(nèi)，其中，組蛋白對蛋白的表達(dá)具有抑制作用，沒有組織特異性；非組蛋白對蛋白表達(dá)有組織特異性，可以使基因解除抑制，表達(dá)轉(zhuǎn)譯出相應(yīng)的蛋白質(zhì)。由于細(xì)胞核的內(nèi)環(huán)境不同，在非組蛋白的作用下，一些基因開放，一些基因被抑制。,第二節(jié) 胚胎細(xì)胞的分化三 核質(zhì)的相互作用,不同的分化細(xì)胞其細(xì)胞核中基因開放的類型不同，經(jīng)轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)譯后在細(xì)胞質(zhì)中形成不同類型蛋白質(zhì)，造成細(xì)胞質(zhì)的異質(zhì)性

10、。細(xì)胞質(zhì)的變化又反過來作用于細(xì)胞核，二者的相互作用引導(dǎo)細(xì)胞分化的進(jìn)行。,生物體的性狀，包括細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)代謝變化，都是遺傳物質(zhì)決定的。 實(shí)驗(yàn)證明生殖細(xì)胞和體細(xì)胞的決定受染色體物質(zhì)多少的控制，而染色體物質(zhì)的正常與否又受到細(xì)胞質(zhì)的控制,第二節(jié) 胚胎細(xì)胞的分化,四 細(xì)胞分化的遺傳基礎(chǔ),,,第三節(jié) 細(xì)胞分化的外在影響因素,細(xì)胞分化不僅決定于細(xì)胞本身核、質(zhì)關(guān)系，還與細(xì)胞間的相互作用密切相關(guān)。如細(xì)胞間的分化誘導(dǎo)作用、位置信息以及激素等，對細(xì)胞的分化與形態(tài)發(fā)生均起重要的作用。,一 胚胎誘導(dǎo)對細(xì)胞分化的作用,在動(dòng)物胚胎發(fā)育過程中，一個(gè)細(xì)胞與鄰近細(xì)胞的相互作用，在細(xì)胞分化中起著重要作用。各胚層之間能相互促進(jìn)細(xì)胞分

11、化和組織器官發(fā)生，這種現(xiàn)象稱為胚胎誘導(dǎo)，一般發(fā)生在內(nèi)胚層和中胚層或外胚層和中胚層之間。,第三節(jié) 細(xì)胞分化的外在影響因素,中胚層獨(dú)立分化的能力最強(qiáng)，其誘導(dǎo)分化的作用也就最強(qiáng)。中胚層可作用于相應(yīng)部位的外胚層或內(nèi)胚層細(xì)胞，而導(dǎo)致不同胚層細(xì)胞合成組織特異性蛋白質(zhì)，出現(xiàn)組織分化。,一 胚胎誘導(dǎo)對細(xì)胞分化的作用,第三節(jié) 細(xì)胞分化的外在影響因素,從誘導(dǎo)的層次上看，胚胎誘導(dǎo)可分成三級 初級誘導(dǎo) 次級誘導(dǎo) 三級誘導(dǎo),一 胚胎誘導(dǎo)對細(xì)胞分化的作用,第三節(jié) 細(xì)胞分化的外在影響因素,第三節(jié) 細(xì)胞分化的外在影響因素一 胚胎誘導(dǎo)對細(xì)胞分化的作用,如脊索中胚層誘導(dǎo)其表面覆蓋的外胚層發(fā)育成神經(jīng)板，是初級誘導(dǎo)；神經(jīng)板卷成神經(jīng)管

12、后，前段膨大成原腦，其兩側(cè)突出的視杯再誘導(dǎo)視杯上方的外胚層形成眼晶狀體，是刺激誘導(dǎo)；晶狀體再誘導(dǎo)其表面的外胚層形成角膜，是三級誘導(dǎo)。,第三節(jié) 細(xì)胞分化的外在影響因素一 胚胎誘導(dǎo)對細(xì)胞分化的作用,例，蠑螈的外胚層形成神經(jīng)組織便受到位于其下方的中胚層的誘導(dǎo)。Spemann把一種灰色蠑螈早期原腸胚的胚孔背唇(來源于中胚層）移植到另一種黑色蠑螈的原腸胚的囊胚腔內(nèi)，結(jié)果宿主胚胎形成兩套神經(jīng)系統(tǒng)，甚至能形成兩個(gè)完整的胚胎。這就是背唇的誘導(dǎo)作用。,第三節(jié) 細(xì)胞分化的外在影響因素一 胚胎誘導(dǎo)對細(xì)胞分化的作用,皮膚由表皮和真皮組成，表皮來源于外胚層，真皮來源于中胚層。皮膚上的羽毛，鱗片等衍生物是表皮細(xì)胞分裂，合

13、成特異性蛋白質(zhì)的結(jié)果。表皮不同衍生物的合成是由真皮控制的。如雞的皮膚在背部和翅膀上有羽毛，而爪部有鱗片，如果將胚胎爪部的表皮置換到胚胎背部，從爪部皮膚發(fā)育出來的是羽毛，就不是鱗片。這說明，表皮形成的衍生物取決于其下的真皮。,在組織、器官的建成中，細(xì)胞受到某種指令的控制，從而使動(dòng)物軀體的組織、器官的大小、形態(tài)受到控制。在特化區(qū)域中，細(xì)胞生長在空間上的局限性對形態(tài)發(fā)生具有重要作用，可使特化的組織器官保持一定大小的形態(tài)和空間位置。因此，位置信息就是使細(xì)胞能正確的按發(fā)育指令進(jìn)行形態(tài)構(gòu)建。,第三節(jié) 細(xì)胞分化的外在影響因素,二 位置信息在細(xì)胞分化中的意義,在胚胎細(xì)胞發(fā)育早期，鄰近細(xì)胞間的相互作用可誘導(dǎo)細(xì)胞

14、分化；發(fā)育晚期，細(xì)胞分化還受到激素的調(diào)節(jié)。激素由血液循環(huán)輸送到不同部位，影響細(xì)胞分化，所以遠(yuǎn)距離的作用主要依靠激素。,第三節(jié) 細(xì)胞分化的外在影響因素,三 激素對細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)作用,由于激素是在發(fā)育后期產(chǎn)生作用的，因此，激素所引起的反應(yīng)是按預(yù)先決定的分化程序進(jìn)行的，主要是引發(fā)靶細(xì)胞進(jìn)行分化。例如，蝌蚪的發(fā)育，蝌蚪生活末期，腺垂體細(xì)胞在下丘腦分泌甲狀腺素的影響下，向血液中分泌甲狀腺素。甲狀腺素對尾部可促進(jìn)組織破壞，尾部退化，最后完全被吸收，對肢芽，甲狀腺素則可促進(jìn)其生長和分化。,第三節(jié) 細(xì)胞分化的外在影響因素,三 激素對細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)作用,,,在動(dòng)物出生后，成體的許多組織都保留有一部分未分化的細(xì)胞

15、，一旦需要，這些細(xì)胞便可按發(fā)育途徑，先進(jìn)行細(xì)胞分裂，然后經(jīng)過分化產(chǎn)生分化細(xì)胞。機(jī)體中這部分未分化的細(xì)胞就叫干細(xì)胞。,第三節(jié) 細(xì)胞分化的外在影響因素,四人體胚胎干細(xì)胞及其他干細(xì)胞的生物學(xué)醫(yī)學(xué)意義,第三節(jié) 細(xì)胞分化的外在影響因素,干細(xì)胞的特點(diǎn)： 干細(xì)胞本身不是終末分化細(xì)胞 無限分裂 干細(xì)胞分裂產(chǎn)生的子細(xì)胞只能在兩種途徑中選擇其一，或保持親代特征，仍作為干細(xì)胞，或不可逆地向終末分化。,胚胎干細(xì)胞,四人體胚胎干細(xì)胞及其他干細(xì)胞的生物學(xué)醫(yī)學(xué)意義,干細(xì)胞分類： 多能干細(xì)胞子細(xì)胞分化產(chǎn)生兩種以上類型的細(xì)胞，如骨髓造血干細(xì)胞 專能干細(xì)胞子細(xì)胞只能分化為單一類型的細(xì)胞，如肌肉的衛(wèi)星細(xì)胞能分化成骨骼肌細(xì)胞，精原細(xì)

16、胞分化成精子 骨髓造血干細(xì)胞屬于多能干細(xì)胞，具有產(chǎn)生多種類型血細(xì)胞的潛能。多能干細(xì)胞具有自我增值和分化兩種功能。多能造血干細(xì)胞增值、分化而產(chǎn)生定向干細(xì)胞，定向干細(xì)胞再分化產(chǎn)生分化細(xì)胞,,定向干細(xì)胞與多功能干細(xì)胞不同，是各系的母細(xì)胞。其特點(diǎn)如下： 1，定向干細(xì)胞已有所分化，失去多方向分化的能力，只能向一系或相關(guān)的兩系分化； 2，增殖能力不是無限的，只能分裂數(shù)次； 3，在定向干細(xì)胞上，有對某種調(diào)節(jié)因子起反應(yīng)的結(jié)構(gòu)。如，在原紅細(xì)胞上，有促紅細(xì)胞生成素受體，在促紅細(xì)胞生成素的作用下，可經(jīng)分化的原始，幼稚，成熟階段，形成成熟的紅細(xì)胞。其他種類的定向干細(xì)胞則沒有相應(yīng)結(jié)構(gòu)，不能分化成紅細(xì)胞。,第四節(jié) 細(xì)胞分

17、化的基因表達(dá),細(xì)胞分化使同一來源的細(xì)胞產(chǎn)生形態(tài)結(jié)構(gòu)、生化特性、生理功能上的差異。 從分子水平來看，這是由于特定基因活化的結(jié)果。特定基因表達(dá)后合成某些特異性蛋白質(zhì)，執(zhí)行特殊功能，因此，細(xì)胞分化的問題在本質(zhì)上就是基因表達(dá)調(diào)控的問題。實(shí)際上，并非細(xì)胞中所有基因都參與細(xì)胞分化過程。,細(xì)胞內(nèi)與分化有關(guān)基因按功能可以分為兩類： 1.管家基因，它編碼維持各種細(xì)胞基本活動(dòng)所必需的結(jié)構(gòu)和功能蛋白質(zhì)，這類基因的表達(dá)稱為“基本的表達(dá)”。 2.奢侈基因，它編碼細(xì)胞特異性蛋白質(zhì)，對細(xì)胞的生存并無直接影響，但對細(xì)胞分化起重要作用。,第四節(jié) 細(xì)胞分化的基因表達(dá),一 專一蛋白質(zhì)合成的細(xì)胞表型特化,細(xì)胞分化一般是指細(xì)胞表型的特

18、化，常以細(xì)胞水平明顯可查的指標(biāo)判斷細(xì)胞是否分化和分化程度，如一些特異蛋白的出現(xiàn)，含量和成熟程度。這類蛋白對細(xì)胞自身生存并無直接影響，卻是細(xì)胞向特殊類型分化的物質(zhì)基礎(chǔ)，所以是奢侈蛋白。將那些維持細(xì)胞生命活動(dòng)所必需的，各類細(xì)胞普遍共有的蛋白質(zhì)稱為管家蛋白。,第四節(jié) 細(xì)胞分化的基因表達(dá),二 細(xì)胞分化基因表達(dá)的調(diào)控,各種細(xì)胞表型的多樣性是由于每種類型的細(xì)胞只表達(dá)其遺傳信息的一部分，即選擇性表達(dá)。這種選擇性表達(dá)的調(diào)控是在轉(zhuǎn)錄水平或翻譯水平進(jìn)行的，而以轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控為主。,第四節(jié) 細(xì)胞分化的基因表達(dá),（一）轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控 如果選擇性基因表達(dá)的調(diào)控是在轉(zhuǎn)錄水平上進(jìn)行的，那么在不同類型的細(xì)胞中，mRNA的種類

19、和性質(zhì)應(yīng)是不同的。 而實(shí)驗(yàn)表明不同類型的細(xì)胞有一定數(shù)量共同的mRNA，即編碼基本蛋白質(zhì)的mRNA，另外還提示在不同的細(xì)胞中存在著獨(dú)特的（非競爭部分）mRNA,二 細(xì)胞分化基因表達(dá)的調(diào)控,第四節(jié) 細(xì)胞分化的基因表達(dá),（二）翻譯水平調(diào)控,翻譯水平的調(diào)控是指基因轉(zhuǎn)錄的mRNA有選擇性的翻譯成蛋白質(zhì)。在不同細(xì)胞中含有同樣的mRNA，但各種mRNA不能都翻譯成蛋白質(zhì)，而只有不同的mRNA得到翻譯，產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì)。 而實(shí)驗(yàn)表明，細(xì)胞分化時(shí)基因表達(dá)的調(diào)控主要是在轉(zhuǎn)錄水平上進(jìn)行，而不是在翻譯水平上進(jìn)行的。,二 細(xì)胞分化基因表達(dá)的調(diào)控,第四節(jié) 細(xì)胞分化的基因表達(dá),二 細(xì)胞分化基因表達(dá)的調(diào)控,利用mRNA顯

20、微注射研究發(fā)現(xiàn)，將動(dòng)物或植物的許多種mRNA注射到爪蟾的卵母細(xì)胞中，都能充分的翻譯成相應(yīng)的蛋白質(zhì)分子，卵母細(xì)胞沒有對不同的mRNA進(jìn)行選擇性翻譯。這就說明細(xì)胞分化時(shí)基因表達(dá)的調(diào)控主要是在轉(zhuǎn)錄水平上進(jìn)行，而不是在翻譯水平上進(jìn)行的。,第五節(jié) 細(xì)胞分化與癌變,生物體內(nèi)由正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變成不受控制的惡性增殖的細(xì)胞的過程，稱為癌變。正常細(xì)胞一旦發(fā)生癌變，其生物學(xué)屬性便發(fā)生了本質(zhì)變化。,一 原癌基因和抑癌基因,（一）原癌基因的激活,原癌基因的激活與抑癌基因的失活引起正常細(xì)胞的癌變已被公認(rèn)。 原癌基因?qū)τ诩?xì)胞周期與細(xì)胞分化有著極為重要的關(guān)系。,第五節(jié) 細(xì)胞分化與癌變,1、c-myc與分化調(diào)節(jié) c-myc 高

21、水平的表達(dá)能阻遏細(xì)胞分化。只要c-myc 過分表達(dá)，細(xì)胞便不能進(jìn)入終末分化，而被強(qiáng)行的不斷沿周期反復(fù)循環(huán)，這樣也必然使細(xì)胞不能停留在細(xì)胞分化所要求的時(shí)相上。,一 原癌基因和抑癌基因,（一）原癌基因的激活,第五節(jié) 細(xì)胞分化與癌變,2.c-fos與分化調(diào)節(jié) c-fos 的表達(dá)不僅在靜止的細(xì)胞被刺激而進(jìn)入細(xì)胞周期時(shí)被檢測出來，而且在許多無關(guān)的情況下也可以檢測出來，其中包括單核細(xì)胞的分化。 單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，和淋巴細(xì)胞與靜止期成纖維細(xì)胞都不增殖，然而也都可被刺激而重新進(jìn)入細(xì)胞周期。,2.c-fos與分化調(diào)節(jié),因此，當(dāng)迅速增殖的細(xì)胞進(jìn)行單核細(xì)胞分化時(shí)，c-fos 的激活也就表明它的功能與進(jìn)入和走出可

22、逆性的靜止態(tài)相聯(lián)系。 另外，c-fms的表達(dá)是細(xì)胞趨向于靜止態(tài)，或G0期的一種標(biāo)志。G0期是指，細(xì)胞暫時(shí)脫離周期，不進(jìn)行增殖，但在適當(dāng)刺激下，可重新進(jìn)入細(xì)胞周期。,、原癌基因的表達(dá)和增值活性的喪失,雖然分化可以再無需永久性地退出細(xì)胞周期的情況下發(fā)生，但在某些情況下，增殖活性的喪失是不可逆地，如造血干細(xì)胞先祖細(xì)胞的粒細(xì)胞化。 胚胎組織是快速生長的組織，常常可以觀察到原癌基因的表達(dá)。當(dāng)胚胎和成體組織的干細(xì)胞趨向成熟時(shí)，活化的原癌基因的表達(dá)通常喪失,抑癌基因能夠限制細(xì)胞的增殖，其基因的失活有利于癌變的發(fā)生。由于基因突變在大多數(shù)情況下是使基因的功能減弱或消失，而不是基因功能的增強(qiáng)，有人認(rèn)為抑癌基因異

23、常在癌變中的作用較癌基因活化更為重要。,一 原癌基因和抑癌基因,第五節(jié) 細(xì)胞分化與癌變,（二）抑癌基因的失活,1.Rb基因 在兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,Rb)中發(fā)現(xiàn)的Rb 基因，是具有代表性的抑癌基因。 Rb家族的兒童對Rb基因高度敏感，因?yàn)樗畜w細(xì)胞中只有一個(gè)Rb基因，在發(fā)育過程中，只需極少數(shù)視網(wǎng)膜細(xì)胞再發(fā)生一次細(xì)胞突變，就可使正常的Rb基因消失，從而觸發(fā)兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。,,此外，在小細(xì)胞性肺癌，膀胱癌，少數(shù)乳腺癌亦發(fā)現(xiàn)Rb基因失活。有人將正常Rb基因?qū)脒@些腫瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些腫瘤細(xì)胞的惡性表型受到抑制。該基因的導(dǎo)入也可使某些腫瘤得以逆轉(zhuǎn)，說明，Rb基因的失活

24、在腫瘤發(fā)生中具有關(guān)鍵作用。,2.WT1基因 與Rb具有相似發(fā)病機(jī)制的另一腫瘤，是胚胎腎母細(xì)胞瘤（WT）。WT中一部分同時(shí)伴有無虹膜、泌尿系統(tǒng)異常和腦發(fā)育延遲等先天異常，稱為惡性混合性腎瘤（WAGR）。此綜合征患者可見正常組織中有一條染色體的先天性缺失，在腫瘤中則有雙側(cè)缺失。,3.P53基因 P53基因編碼一個(gè)分子量為53000的核蛋白。早期的實(shí)驗(yàn)曾提示P53是一個(gè)癌基因，但以后發(fā)現(xiàn)在這些實(shí)驗(yàn)中使用的P53基因并非野生型，而是突變型。,,最近實(shí)驗(yàn)證實(shí)，野生型P53具有抑制活化的ras滅活的作用，P53可以互相結(jié)合形成寡聚體，因此，突變型的P53可以通過阻遏野生型的P53的活性而呈現(xiàn)顯性抑制作

25、用。,二 增殖失控與去分化,個(gè)體發(fā)育是細(xì)胞有控生長與逐步分化的結(jié)果，而增殖失控與去分化可以引起癌變，因此分化是細(xì)胞正?；虬┳兊姆炙畮X。,第五節(jié) 細(xì)胞分化與癌變,細(xì)胞分化的特征：功能的專一化 細(xì)胞分化主要標(biāo)志： 1，合成具有特殊功能的蛋白質(zhì) 2，停止或失去細(xì)胞分裂活動(dòng)功能 3，出現(xiàn)該細(xì)胞特有的表型結(jié)構(gòu)。,二 增殖失控與去分化,第五節(jié) 細(xì)胞分化與癌變,胚胎誘導(dǎo)現(xiàn)象是早期細(xì)胞分化最顯著的例子之一。在發(fā)育過程中，胚胎細(xì)胞從早期的高度可塑性和未分化狀態(tài)向定型的細(xì)胞或組織類型發(fā)展，皆出現(xiàn)該細(xì)胞特異性蛋白質(zhì)合成開始，隨之表現(xiàn)出特征性的功能與形態(tài)表型。,二 增殖失控與去分化,第五節(jié) 細(xì)胞分化與癌變,成體細(xì)胞可

26、在化學(xué)致癌物、病毒或輻射等因素作用下，出現(xiàn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化、癌變和惡性生長，而導(dǎo)致細(xì)胞的異常分化。因此，可以認(rèn)為腫瘤是一種細(xì)胞分化異常的疾病，所以細(xì)胞分化的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)是基因的選擇性激活、轉(zhuǎn)錄和翻譯。,二 增殖失控與去分化,第五節(jié) 細(xì)胞分化與癌變,在這一基因表達(dá)過程中，任何環(huán)節(jié)或正?；虻腻e(cuò)誤編碼，甚至只是一個(gè)核苷酸的改變即可引起突變。這就是突變致癌、異常分化和許多遺傳性疾病發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。在某種情況下，也可因成體細(xì)胞特異基因表達(dá)被抑制而代之以胚胎性基因的重現(xiàn)，而導(dǎo)致發(fā)生癌變。,二 增殖失控與去分化,第五節(jié) 細(xì)胞分化與癌變,三 癌細(xì)胞的逆轉(zhuǎn),正常細(xì)胞在化學(xué)致癌物、病毒或放射線等因素作用下發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化

27、；癌細(xì)胞也可以在某些因子作用下發(fā)生分化，朝正常方向逆轉(zhuǎn)。,第五節(jié) 細(xì)胞分化與癌變,在一定條件下，癌細(xì)胞逆轉(zhuǎn)成正常細(xì)胞的例子: 植物的冠癭瘤可分化為正常組織，并形成正常植株 鱗癌可發(fā)生分化，在大鼠口唇鱗狀上皮癌中常常有鱗狀上皮珠的出現(xiàn)，一般認(rèn)為這是正常分化的標(biāo)志 胚胎性的神經(jīng)母細(xì)胞可以分化為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，而神經(jīng)母細(xì)胞瘤可分為節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤細(xì)胞。此外在某些病例中還可見到神經(jīng)母細(xì)胞瘤可以自行消退。 畸胎瘤是由哺乳動(dòng)物和人類生殖細(xì)胞癌變產(chǎn)生的，它有分化成各種組織的潛能，也可以惡性增殖。,三 癌細(xì)胞的逆轉(zhuǎn),第五節(jié) 細(xì)胞分化與癌變,三 癌細(xì)胞的逆轉(zhuǎn),超微結(jié)構(gòu)可以觀察到腫瘤細(xì)胞的分化。例如，精原細(xì)胞瘤是超微結(jié)構(gòu)

28、上呈異質(zhì)性細(xì)胞聚集而成。在其分化過程的細(xì)胞系列中，一個(gè)極端的細(xì)胞可能是干細(xì)胞，其特征是有大量的多聚核糖體和游離核糖體。另一個(gè)極端未分化的細(xì)胞，它們有發(fā)育良好的高爾基復(fù)合體和前頂體顆粒。這些細(xì)胞中，少見核糖體細(xì)胞間常見有精子細(xì)胞間連接類型的細(xì)胞間橋。,三 癌細(xì)胞的逆轉(zhuǎn),用電子顯微鏡檢查惡性的，惡性前的，和增生的前列腺組織，可發(fā)現(xiàn)1級腺癌與正常的或增生的組織不易區(qū)分，甚至有些癌細(xì)胞的分化程度和正常細(xì)胞基本一致。因此，在同一腫瘤中，有未分化的，部分分化的，和分化且有功能的細(xì)胞。,小結(jié),第一節(jié) 細(xì)胞分化的基本概念 第二節(jié) 胚胎細(xì)胞的分化 第三節(jié) 細(xì)胞分化的外在影響因素 第四節(jié) 細(xì)胞分化的基因表達(dá) 第五節(jié) 細(xì)胞分化與癌變,