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1、A Brief History of Oncology,腫瘤學(xué)簡史,研二隊：徐 亮,基礎(chǔ)腫瘤學(xué)發(fā)展 古典時代 器官水平時代 細胞水平時代 亞細胞水平及分子水平時代 臨床腫瘤學(xué)發(fā)展 診斷技術(shù)的發(fā)展 腫瘤外科治療發(fā)展 腫瘤放射治療發(fā)展 腫瘤內(nèi)科治療發(fā)展 輔助性治療 未來展望,主要內(nèi)容,基礎(chǔ)腫瘤學(xué)發(fā)展,Development of Basic Oncology,1、古典時代（15世紀40年代以前）,中國醫(yī)學(xué)家記載腫瘤的最早文獻距今3500多年歷史，在商代甲骨文中出現(xiàn)了“瘤”這個字時，即留聚不去之意賦予了這一類疾病的內(nèi)在詞義。 公元前的周禮天官、黃帝內(nèi)經(jīng)中已記述一些腫瘤的病狀和治療方法，并用“積聚”、

2、“噎膈”、“乳巖”、“石瘕”、“癥瘕”等詞來描繪。 至公元1170年，衛(wèi)濟寶書第一次應(yīng)用“癌”字來描述惡性腫瘤?！鞍弊种械摹皢恰币鉃樯綆r，形容惡性腫瘤形狀如山巖，堅硬如山巖的意思。,1、古典時代（15世紀40年代以前）,埃及在公元前1500年，不僅對腫瘤有了明確的描繪，還開始用砷化物油膏對有潰瘍的腫瘤進行治療。 生活于公元前460370年的希波克拉底對腫瘤已有了比較明確的認識。而“惡性腫瘤”與“螃蟹”同為一詞，則是公元150年的羅馬皇帝的御醫(yī)蓋倫提出，他在描述乳腺癌時發(fā)現(xiàn)癌性淋巴管炎的形狀像螃蟹，就用“crab”給這類疾病予以命名，并演變到了今天英文的“cancer”。,2、器官水平時代（1

3、5世紀40年代至19世紀50年代）,隨著文藝復(fù)興時代的到來，曾經(jīng)停滯的醫(yī)學(xué)開始蓬勃發(fā)展，腫瘤學(xué)也很快進入了醫(yī)學(xué)家視野。 解剖學(xué)的發(fā)展為人們認識和外科手段治療腫瘤奠定了堅實基礎(chǔ)。 安德烈維薩里在他的著作人體結(jié)構(gòu)中描述了關(guān)于腫瘤的相關(guān)概念，并且在同時期的醫(yī)生中已經(jīng)開始有人試圖用不同方法嘗試治療腫瘤。,3、細胞水平時代（19世紀50年代至20世紀30年代）,列文虎克發(fā)明了顯微鏡，人們觀察到了微生物。 羅伯特胡可改進了顯微鏡，繼而發(fā)現(xiàn)了細胞，寫有著作顯微術(shù)。 德國病理學(xué)家魏爾嘯認為細胞的結(jié)構(gòu)改變和功能的障礙是腫瘤疾病的基礎(chǔ)，因而首創(chuàng)細胞病理學(xué)學(xué)科，進一步克服了唯心論對醫(yī)學(xué)的影響。,3、細胞水平時代（1

4、9世紀50年代至20世紀30年代）,1889年 種子與土壤假說 西方倫敦醫(yī)院和皇家醫(yī)院的一個助理外科醫(yī)生斯蒂芬怕杰特發(fā)表了一篇文章詳細分析了引起癌癥轉(zhuǎn)移的“種子和土壤”假說。即：癌細胞通過血液和淋巴可以播種到其它組織并能使其周圍細胞癌癥化。雖然這個理論被忽視了很多年，但是，在1980年，新的實驗讓這個理論繁榮起來。這個思想在今天仍舊激勵科學(xué)家從分子水平上研究種子與土壤假說的轉(zhuǎn)移機制。,3、細胞水平時代（19世紀50年代至20世紀30年代）,1890年 腫瘤是一種遺傳性疾病 癌癥的遺傳學(xué)基礎(chǔ)是現(xiàn)代癌癥研究的基石。1890年，David von Hansemann詳細描述了13個不同腺癌樣本的有絲

5、分裂像，發(fā)現(xiàn)每個樣本都存在異常分裂像，于是推斷這些異常的細胞分裂是癌癥細胞中染色質(zhì)內(nèi)含物或多或少的原因。在后來的20世紀初， Theodor Boveri的研究更加推進了這個觀點的發(fā)展，并且預(yù)測了諸如細胞分裂周期、檢查點、腫瘤抑癌基因、原癌基因等重要的概念。,3、細胞水平時代（19世紀50年代至20世紀30年代）,1909 免疫監(jiān)視 免疫系統(tǒng)有驚人的能力來檢測出外源物質(zhì)，而保留自身。Paul Ehrlich深信癌細胞中，突變累積和改變的基因擴模式也能使免疫系統(tǒng)像清除炎癥物質(zhì)那樣破壞癌細胞，并于1909年提出免疫系統(tǒng)可以抑制腫瘤的發(fā)展。但是試圖開展的免疫治療卻沒有得到Ehrlich設(shè)想的那樣成功

6、。后來人們對腫瘤的免疫監(jiān)視進行了更為系統(tǒng)地研究，發(fā)現(xiàn)了諸如腫瘤的免疫逃逸機制、免疫反應(yīng)疫苗等重大發(fā)現(xiàn)。,3、細胞水平時代（19世紀50年代至20世紀30年代）,1910年，病毒與腫瘤。病毒可以導(dǎo)致癌癥，這個觀點已經(jīng)過時了。但是，逆轉(zhuǎn)錄病毒的研究使癌癥領(lǐng)域得到了許多重要的發(fā)現(xiàn)。Peyton Rous公認是該領(lǐng)域之父，他的突破性工作始于1910年，在一個母雞上發(fā)現(xiàn)了一個梭形細胞肉瘤，并鑒定出了魯斯肉瘤病毒RSV。 1915年，激素與腫瘤。激素可以影響癌癥的發(fā)生發(fā)展，目前被我們普遍接受。Abbie Lathrop 和Leo Loeb首次提出激素和腫瘤的發(fā)生有關(guān)，他們對黃體酮和癌癥關(guān)系的研究具有劃時代

7、意義。但是，直到八年之后，后續(xù)研究者才鑒定出黃體分泌的那種物質(zhì)是雌二醇。但直到1992年才出現(xiàn)第一種抗激素的腫瘤治療藥物他莫昔芬。,4、亞細胞水平及分子水平時代（即現(xiàn)代時代，20世紀30年代起至今）,1937年， 腫瘤干細胞（CSC）， Uacob Furth首次提到了CSC，這個觀點到20世紀60年代才得到廣泛認可，但是直到20世紀90年代中期才分離出這些細胞。實體瘤干細胞的分離使研究者更加堅信癌癥治療的靶不是腫瘤細胞的混合群落，而是少數(shù)具有自我更新能力的CSC。 1939年，血管發(fā)生，Gordon Ide和他的同事在研究腫瘤周圍的血管時發(fā)現(xiàn)腫瘤可能會產(chǎn)生一種血管生長刺激物質(zhì)。1945年，G

8、lenn Algire等從動力學(xué)上對此進行了更深入的研究，發(fā)現(xiàn)血供不足的情況下腫瘤不能有效生長，因此，可以通過抑制血供系統(tǒng)來治療腫瘤。直到18年以后，Napoleone Ferrara才純化并鑒定出血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）基因。直到2004年才出現(xiàn)貝伐單抗等相關(guān)藥物。,4、亞細胞水平及分子水平時代（即現(xiàn)代時代，20世紀30年代起至今）,1950年，吸煙與腫瘤，20世紀的前半個時期，香煙制造業(yè)在西方發(fā)展迅速，同時男性肺癌的患病率也增長迅速。英國流行病學(xué)家Richard Doll和Tony Bradford Hill提出多數(shù)肺癌都是由吸煙造成的，這個觀點目前已被我們廣泛接受。接下來，展開了一些

9、肺癌與吸煙關(guān)系的病例對照研究，1950年，Doll和Hill在英國醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表文章并得出結(jié)論吸煙是肺癌的一個重要的原因。這一研究推動了腫瘤流行病學(xué)的深入探索。,,4、亞細胞水平及分子水平時代（即現(xiàn)代時代，20世紀30年代起至今）,1953年， 二次突變假說，Carl Nordling最先提出。經(jīng)過不斷發(fā)展，直到 1971年，Alfred Knudson加入了突變打擊思想，提出了二次打擊論，認為腫瘤的發(fā)生是一種隱性事件，即野生型基因產(chǎn)物可以抑制腫瘤產(chǎn)生，而腫瘤中的這一對等位基因發(fā)生了失活，他稱該基因為腫瘤抑制基因。 1960年，染色體易位，在慢性骨髓性白血病病人的癌細胞中鑒定出來的一個小染色體

10、是第一個發(fā)現(xiàn)的與癌癥相關(guān)的遺傳缺陷，隨后發(fā)現(xiàn)它是一個易位的染色體，這促使研究者在其它癌癥中鑒定染色體易位，并發(fā)現(xiàn)了許多癌基因。,4、亞細胞水平及分子水平時代（即現(xiàn)代時代，20世紀30年代起至今）,1971年 ，腫瘤抑制基因。 1972年，細胞凋亡與腫瘤。 1975年 ，腫瘤微環(huán)境。 1976年， 克隆演變和多步驟腫瘤發(fā)生。 1976年 ，病毒癌基因的細胞同系物。 1978年 ，癌基因編碼蛋白調(diào)控細胞生長。,4、亞細胞水平及分子水平時代（即現(xiàn)代時代，20世紀30年代起至今）,1981年，人類第一個癌基因，Robert Weinberg和Geoffrey Cooper分別在轉(zhuǎn)基因?qū)嶒炛邪l(fā)現(xiàn)了ras

11、癌基因，他們用從人腫瘤中提取的DNA，轉(zhuǎn)染培養(yǎng)小鼠成纖維細胞，成功地誘發(fā)其轉(zhuǎn)化，證明人腫瘤細胞中含有細胞中含有細胞癌基因，這是第一次在人癌中發(fā)現(xiàn)有生物學(xué)活性的細胞癌基因。 1983年，癌基因合作， Weinberg和他的同事們首先對RAS和MYC兩個癌基應(yīng)進行了研究。他們發(fā)現(xiàn)，雖然RAS能夠使鼠類細胞系發(fā)生轉(zhuǎn)化，但不能轉(zhuǎn)化胚胎成纖維細胞，REFs單獨表達RAS還不足于形成腫瘤。 MYC和RAS合作后，MYC可以通過多種途徑防止RAS引起的G1期阻止，而RAS可以防止MYC誘導(dǎo)的凋亡。對于癌基因的相互限制使研究者認識到了細胞通路的存在，在腫瘤細胞中，各種分子可以發(fā)生相互的作用，限制細胞的增值作用

12、。,4、亞細胞水平及分子水平時代（即現(xiàn)代時代，20世紀30年代起至今）,1983年，腫瘤表觀遺傳學(xué)。 1989年，細胞周期和DNA損傷檢查點。 1990年，腫瘤易感性的遺傳基礎(chǔ)。 1990年，腫瘤遺傳不穩(wěn)定性的機制。 1999年，腫瘤譜。,4、亞細胞水平及分子水平時代（即現(xiàn)代時代，20世紀30年代起至今）,2001年，腫瘤靶向治療，腫瘤可以用特異性的藥物治療來避免傳統(tǒng)化療的毒副作用。癌基因的發(fā)現(xiàn)使腫瘤靶向治療成為可能。曲妥單抗是第一個用于分子靶向治療的單克隆抗體。甲磺酸伊馬替尼使很多慢性粒細胞白血病病人血細胞計數(shù)恢復(fù)正常?，F(xiàn)在新的PD-1和PD-L2受體阻滯劑也展現(xiàn)了很大的潛力。然而，分子治療

13、很多病人會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，這是由于靶蛋白的突變所造成的。分子靶向治療是我們能否取得勝利的重要轉(zhuǎn)折點。,臨床腫瘤學(xué)發(fā)展,Development of Clinical Oncology,病理學(xué) 19世紀50年代顯微鏡的出現(xiàn)，使得醫(yī)學(xué)史在新的里程中得到快速發(fā)展，醫(yī)學(xué)也隨之進入到了細胞水平時代。 20世紀40年代出現(xiàn)了脫落細胞學(xué)，組織學(xué)實驗室技術(shù)日趨成熟。 20世紀50年代以后，由于電子顯微技術(shù)、細胞生物學(xué)技術(shù)、免疫學(xué)技術(shù)、組織化學(xué)技術(shù)、分子生物學(xué)技術(shù)、現(xiàn)代遺傳學(xué)技術(shù)等興起、發(fā)展和滲透，腫瘤病理學(xué)的診斷已逐步深入到了亞細胞水平、分子水平，使得人們對惡性腫瘤的認識更深入更透徹。 影像學(xué)檢查 1895年倫

14、琴發(fā)現(xiàn)X線以來，腫瘤影像學(xué)隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)現(xiàn)而發(fā)展。 20世紀70年代電子計算機體層掃描攝影成像技術(shù)（CT）代表著現(xiàn)代影像學(xué)的興起，80年代進入到突飛猛進的境界，出現(xiàn)了超聲顯像、磁共振顯像（MRI）、數(shù)字減影血管造影（DSA）等等，使腫瘤診斷進入“亞臨床期診斷”。 尤其是（PET）技術(shù)，將細胞生物代謝功能與形態(tài)經(jīng)過計算機處理達到了有機的統(tǒng)一，使腫瘤影像學(xué)診斷再躍一個新臺階，即功能影像成像。,1、診斷技術(shù)的發(fā)展,腫瘤標志物 1848年Henry Bence Jonce在多發(fā)性骨髓瘤患者尿中發(fā)現(xiàn)一種特殊蛋白，后來稱其為Bence- Jonce蛋白起，人們就開始了針對惡性腫瘤引起體內(nèi)生物材料中某特定

15、成分含量過高或出現(xiàn)新的成分的檢測，即腫瘤標志物的檢測。 Tatarinov于1964年發(fā)現(xiàn)了AFP。 1965年Gold和Freeman在人結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)了CEA，以及其后的糖抗原系列包括CA19-9、CA125等，針對鼻咽癌的VCA等等。 纖維內(nèi)鏡 20世紀50年代后期，內(nèi)鏡檢查術(shù)給腫瘤診斷甚至治療都帶來了突破性的進展，隨著內(nèi)鏡儀器的更新發(fā)展，無論從檢查部位或深度均有長足的發(fā)展。同時由于將超聲技術(shù)應(yīng)用于內(nèi)鏡，使對腫瘤病變部位及累及的深度的定位定性診斷能更加精確。內(nèi)鏡下治療使不少先前需要外科手術(shù)解決的腫瘤，病理取材變成了微創(chuàng)手術(shù)，也使得一些良性腫瘤的微創(chuàng)成為可能。,1、診斷技術(shù)的發(fā)展,世界上

16、有記載的最早腫瘤外科手術(shù)是古埃及的文獻中，時間是公元前1600年。 1809年12月是第一例現(xiàn)代腫瘤手術(shù)，是一例卵巢腫瘤切除術(shù)，發(fā)生在殖民時期的美國，病人術(shù)后存活了30年。 外科腫瘤切除手術(shù)繁榮是在19世紀中葉以后，麻醉術(shù)大幅度減輕了病人的痛苦，消炎藥物和無菌操作術(shù)保證了手術(shù)的安全性。于是才有了以后一百多年的腫瘤外科學(xué)持久平穩(wěn)的發(fā)展歷程。 目前大約有90%的惡性實體腫瘤需要外科切除。對于大多數(shù)實體瘤來說均采用以外科手為主的綜合治療方法。外科治療也從單純重視生存期向更加合理的同時兼顧生存期延長與生存質(zhì)量提高并存境界轉(zhuǎn)化。,2、腫瘤外科治療發(fā)展,1895年倫琴發(fā)現(xiàn)X射線和1898年居里夫婦成功分離

17、出鐳并首次提出“放射性”概念算起至今，放射腫瘤學(xué)經(jīng)歷了一百多年的歷史。 1、奠基階段：18951945年，1902年第一例皮膚癌放療的成功，1920年200千伏級的X線治療機的誕生并治療喉癌第一例成功病人的產(chǎn)生和1928年第二屆國際放射學(xué)會推廣倫琴單位，1932開始認可分割照射的方法學(xué)。 2、學(xué)科形成階段：19451960年，1951年加拿大生產(chǎn)了世界上第一臺遠距外照射鈷60機。 1953年放射性物學(xué)界提出了“氧效應(yīng)”理論。逐步形成了放射生物學(xué)、放射物理學(xué)的學(xué)科隊伍。 3、繁榮發(fā)展時期：19601980年，在這20年中，放射腫瘤學(xué)以更加嶄新的面目進入了繁榮發(fā)展時期，并形成了臨床腫瘤學(xué)的一個重要

18、分支學(xué)科放射腫瘤學(xué)。1965年出現(xiàn)放療精確劑呈計算方法的“NSD”概念。1968年世界上第一臺駐波型電子直線加速器在美國誕生。1976年CT進入臨床應(yīng)用，與治療計劃系統(tǒng)相連接，加上X線模擬定位機的應(yīng)用，共同構(gòu)成了精確、 嚴謹?shù)姆派渲委熡媱澰O(shè)計與最優(yōu)化選擇系統(tǒng)。 4、成熟發(fā)展時期：1980至今，放射腫瘤學(xué)進入到了成熟發(fā)展時期。這一時期的設(shè)備更新方面取得了長足進步，包括外照、內(nèi)照設(shè)備和射線源的選擇已多樣化。,3、腫瘤放射治療的發(fā)展,公元前1000多年就有記載利用一些重金屬治療腫瘤。 現(xiàn)代的腫瘤內(nèi)科起始是以1942年有人用氮芥治療惡性淋巴瘤并獲得成功為標志的，開拓了化學(xué)藥物治療惡性腫瘤的先河。 內(nèi)分

19、泌治療也在此時開展，其標志就是乙烯雌酚用于治療前列腺癌和乳腺癌。 從19421955年這一段時期，不斷出現(xiàn)人工合成的抗代謝化療藥并成功地應(yīng)用到了臨床，包括氨甲喋呤、6-疏基嘌呤和5-Fu等。在1950S年代利用動物模型來篩選出有效的大量出于抗癌為目的合成的新化學(xué)物質(zhì)為抗癌化療藥物，包括環(huán)磷酰胺、放線菌素、左旋苯丙氨酸等。,4、腫瘤內(nèi)科治療發(fā)展,1960S年代，這一階段比較突出的是腫瘤內(nèi)科的學(xué)科隊伍已經(jīng)形成和完善的抗癌藥物研究發(fā)展體系得到了逐步的建立，從而使新的化療藥物不斷涌現(xiàn)，并得到相對科學(xué)的驗證。腫瘤內(nèi)科學(xué)由此誕生。包括長春新堿（VCR）、長春堿（VLB）、多柔比星（ADM）、甲基芐肼（PC

20、S）、阿糖胞苷（Ara-c）、博來霉素（BLM）、順鉑（DDP）等。 1970S年代，高效廣譜的化療藥物ADM和DDP在臨床上廣泛應(yīng)用，聯(lián)合化療的理念已被醫(yī)生接受，大量成熟的聯(lián)合化療方案應(yīng)用到了臨床。 1980S年代以后，一整套包括藥物的設(shè)計、合成和篩選，臨床前藥理試驗，和、、、期臨床應(yīng)用的抗惡性腫瘤藥物研究發(fā)展系統(tǒng)已經(jīng)得到確立和完善，并以法律的形式頒布實施，此舉有力地促使了大量的安全有效、有改進的新藥涌出。,4、腫瘤內(nèi)科治療發(fā)展,20世紀80年代以來，在化學(xué)藥物方面，一些新合成的化合物包括抑制微管蛋白解聚的紫杉類，和抑制拓撲異構(gòu)酶、的喜樹堿類，鬼臼霉素類相繼出現(xiàn)，一些改構(gòu)的化合物在提高療效和

21、降低毒性方面起了推動學(xué)科進步的作用。包括表阿霉素、長春瑞濱、雙氟胞苷、卡培他濱、草酸鉑等。 新靶點藥物不斷出現(xiàn)，1980年出現(xiàn)了生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑用來治療惡性腫瘤，發(fā)展到今天形成了細胞因子、免疫細胞、分子靶向藥物、抗血管劑、單克隆抗體等系列方法。 化療由于可以使近20種腫瘤的治愈率得以提高，還能延長其他絕大多數(shù)種類惡性腫瘤的生存期，因而今天的化療已成為惡性腫瘤根治性治療方法之一。,4、腫瘤內(nèi)科治療發(fā)展,腫瘤介入放射學(xué)治療技術(shù)。 B超引導(dǎo)組織間介入注藥技術(shù)。 電化學(xué)治療。 光動力學(xué)治療。 熱物理治療。 中醫(yī)中藥治療。,4、輔助性治療,未來展望,Looking to The Future,腫瘤組：腫瘤

22、不是一種疾病，而是一組疾病。即使是同一部位同一組織分期分型的腫瘤也不盡相同。 多方法聯(lián)合治療：腫瘤的發(fā)病機制很復(fù)雜，任何腫瘤的發(fā)生都不是單因素的作用，因此決定了未來能夠治愈腫瘤的方法注定是多方法聯(lián)合治療。我覺得最有希望的內(nèi)科藥物是免疫綜合治療、納米生物技術(shù)和再生醫(yī)學(xué)。 腫瘤穩(wěn)態(tài)：腫瘤涉及人類生命科學(xué)最核心的部分，我覺得完全殺死腫瘤來治愈是不太可行的。我覺得腫瘤的治愈是腫瘤的去惡性化，包括浸潤、轉(zhuǎn)移、無限擴增等腫瘤特性的退化。最后激發(fā)身體的免疫系統(tǒng)可以和腫瘤達到穩(wěn)定的狀態(tài)。 腫瘤進化：腫瘤跟病毒、細菌和其他病原微生物有相似之處，就是他們都是生物，他們都會努力生存而發(fā)生自身結(jié)構(gòu)的改變來適應(yīng)新環(huán)境。因此憑借一成不變的藥物要僥幸治愈所有腫瘤絕不可能。 精準醫(yī)療：我覺得這個夢想還離我們很遠，甚至是類似于阿波羅計劃陰謀論一樣的作用。不過我認為以后會出現(xiàn)從患者身上提取腫瘤細胞，繼而進行個體分析并針對每一個人獨立制造出藥物的精準醫(yī)療時代。這需要制藥業(yè)相當先進成熟的技術(shù)支撐。,未來展望（我的一點看法）,Thanks,謝謝,