《常見(jiàn)疾病病因與治療方法--遺傳性共濟(jì)失調(diào).ppt》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《常見(jiàn)疾病病因與治療方法--遺傳性共濟(jì)失調(diào).ppt（41頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、第二節(jié) 遺傳性共濟(jì)失調(diào) （hereditary ataxia）,遺傳性共濟(jì)失調(diào)指一組以慢性 進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)為特征 的遺傳變性病。臨床癥狀復(fù)雜 ，交錯(cuò)重疊，具有高度的遺傳 異質(zhì)性，分類(lèi)困難。,部位： 遺傳性共濟(jì)失調(diào)主要損及小腦 及其傳導(dǎo)纖維受累，并常累及 脊髓后柱、錐體束、橋腦核、 基底節(jié)、腦神經(jīng)核、脊神經(jīng)節(jié) 及自主神經(jīng)系統(tǒng)。,三大特征： 世代相接的遺傳背景； 共濟(jì)失調(diào)的臨床表現(xiàn)； 小腦損害為主的病理改變。,傳統(tǒng)分類(lèi)： 根據(jù)主要受累部位分為脊髓型、脊 髓小腦型和小腦型。 Harding（1993）提出根據(jù)發(fā)病年齡 、臨床特征、遺傳方式和生化改變 的分類(lèi)方法已被廣泛接受。近年來(lái) 常染色體顯性

2、小腦共濟(jì)失調(diào) （autosomal dominant cerebellar ataxia ，ADCA）,部分亞型的基因已被克隆和測(cè)序弄清了致病基因內(nèi)三核苷酸如（CAG）的拷貝數(shù)逐代增加的突變是致病原因。 因?yàn)锳DCA的病理改變以小腦、脊髓和腦干變性為主，故又稱(chēng)為脊髓小腦性共濟(jì)失凋（spinocerebellar ataxia ，SCA），根據(jù)其臨床特點(diǎn)和基因定位可分為SCA1-21種亞型。,一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào) （Friedreich ataxia） （一）概述 1、概念 Friedreich型共濟(jì)失調(diào)是小腦性共濟(jì)失調(diào) 的最常見(jiàn)特發(fā)性變性疾病，由Friedreich （1863）

3、首先報(bào)道。 2、發(fā)病特點(diǎn) 為常染色體隱性遺傳，男女均受累，人群 患病率為2/10萬(wàn)，近親結(jié)婚發(fā)病率高可達(dá) 5.6%28%。,3、臨床特征 兒童期發(fā)病，肢體進(jìn)行性共濟(jì)失 調(diào)，腱反射消失，Babinski征陽(yáng)性 ，伴有發(fā)音困難、錐體束征、深 感覺(jué)異常、脊柱側(cè)突、弓形足和 心臟損害等。,（二）病因及發(fā)病機(jī)制 Friedreich共濟(jì)失調(diào)（FRDA）是由位 于9號(hào)染色體長(zhǎng)臂（9q13-12.1） frataxin基因非編碼區(qū)GAA三核苷酸 重復(fù)序列異常擴(kuò)增所致。95%以上 的病人有該基因第18號(hào)內(nèi)含子GAA 點(diǎn)異常擴(kuò)增，正常人GAA重復(fù)42次 以下，病人異常擴(kuò)增（661700次） 形成異常螺旋結(jié)構(gòu)可抑

4、制基因轉(zhuǎn)錄。,Friedreich共濟(jì)失調(diào)的基因產(chǎn)物frataxin 蛋白主要位于脊髓、骨骼肌、心臟 及肝臟等細(xì)胞線粒體的內(nèi)膜，其缺 陷可導(dǎo)致線粒體功能障礙而發(fā)病。,（三）病理 肉眼脊髓變細(xì)，以胸段為著。鏡下脊 髓后索、脊髓小腦束和皮質(zhì)脊髓束變 性，后根神經(jīng)節(jié)和Clark柱神經(jīng)細(xì)胞丟 失；周?chē)窠?jīng)脫髓鞘，膠質(zhì)增生；腦 干、小腦和大腦受累較輕；心臟因心 肌肥厚而擴(kuò)大。,（四）臨床表現(xiàn) 1、發(fā)病年齡 通常415歲起病，偶見(jiàn)嬰兒和50歲以 后起病者。 2、主要癥狀 （1）進(jìn)展性步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，行走不 穩(wěn)、步態(tài)蹣跚、左右搖晃、易于跌倒； （2）2年內(nèi)出現(xiàn)雙上肢共濟(jì)失調(diào)，表 現(xiàn)動(dòng)作笨拙、取物不準(zhǔn)和意向性震

5、顫；,（3）在此早期階段膝腱反射和踝反 射消失，出現(xiàn)小腦性構(gòu)音障礙或暴 發(fā)性語(yǔ)言，雙上肢反射及部分患者 雙膝腱發(fā)射可保存。 （4）雙下肢關(guān)節(jié)位置覺(jué)和振動(dòng)覺(jué)受 損，輕觸覺(jué)、痛溫覺(jué)通常不受累。,（5）雙下肢無(wú)力發(fā)生較晚，可為上 或下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，或二者兼有。 （6）患者在出現(xiàn)癥狀前5年內(nèi)通常 出現(xiàn)伸性跖反射，足內(nèi)側(cè)肌無(wú)力和 萎縮導(dǎo)致弓形足伴爪型趾。,3、體格檢查 可見(jiàn)水平眼震，垂直性和旋轉(zhuǎn)性眼震 較少，雙下肢肌無(wú)力，肌張力低，跟 膝脛試驗(yàn)和閉目難立征陽(yáng)性，下肢音 叉振動(dòng)覺(jué)和關(guān)節(jié)位置覺(jué)減退是早期體 征；后期可有Babinski征、肌萎縮， 偶有括約肌功能障礙。約25%患者有 視神經(jīng)萎縮，50%有弓

6、形足，75%有 上胸段脊柱畸形， 85%有心律紊亂、 心臟雜音，10%20%伴有糖尿病。,4、輔助檢查 （1）骨骼X片：骨骼畸形； CT或MRI：脊髓變細(xì)，小腦和腦干受 累較少； （2）心電圖：常有T波倒置、心律 失常和傳導(dǎo)阻滯； 超聲心動(dòng)圖：心室肥大、梗阻； 視覺(jué)誘發(fā)電位波幅下降； （3）DNA分析：FRDA基因18號(hào)內(nèi) 含子GAA大于66次重復(fù)。,（五）診斷及鑒別診斷 1.診斷 （1）兒童或少年期起病，逐漸從下 肢向上肢發(fā)展的進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)，深 感覺(jué)障礙如下肢振動(dòng)覺(jué)、位置覺(jué)消失 ，腱反射消失等； （2）構(gòu)音障礙，脊柱側(cè)凸，弓形足， MRI顯示脊髓萎縮，心臟損害及 FRDA基因GAA異常擴(kuò)增

7、。,2.鑒別診斷 不典型病例需與以下疾病鑒別： （1）腓骨肌萎縮癥：遺傳性周?chē)窠?jīng) 病，可出現(xiàn)弓形足； （2）多發(fā)性硬化：緩解復(fù)發(fā)病史和 CNS多數(shù)病變的體征； （3）維生素E缺乏：可引起共濟(jì)失調(diào) ，應(yīng)查血清維生素E水平；,（4）共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥： 兒童期起病小腦性共濟(jì)失調(diào)，特征 性結(jié)合膜毛細(xì)血管擴(kuò)張。,（六）治療 無(wú)特效治療，輕癥給予支持療法和 功能鍛煉，矯形手術(shù)如肌腱切斷術(shù) 可糾正足部畸形。較常見(jiàn)的死因?yàn)?心肌病變。在出現(xiàn)癥狀5年內(nèi)不能 獨(dú)立行走，1020年內(nèi)臥床不起， 平均患病期約為25年，平均死亡年 齡約為35歲。,二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) （spinocerebellar ata

8、xia, SCA） （一）概述 1、概念 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)是遺傳性共濟(jì) 失調(diào)的主要類(lèi)型。包括SCA1-21。,2、特點(diǎn) 成年期發(fā)病，常染色體顯性遺傳和 共濟(jì)失調(diào)，并以連續(xù)數(shù)代中發(fā)病年 齡提前和病情加重（遺傳早現(xiàn)）為 表現(xiàn)。,3、分類(lèi) Harding根據(jù)有無(wú)眼肌麻痹、錐體外 系癥狀及視網(wǎng)膜色素變性歸納為三 組十個(gè)亞型（表16-1），即ADCA 型、ADCA 型和ADCA 型。這 為臨床病人及家系的基因診斷提供 了線索，SCA的發(fā)病與種族有關(guān)， SCA1-2在意大利、英國(guó)多見(jiàn)，中國(guó) 、德國(guó)和葡萄牙以SCA3最常見(jiàn)。,（二）病因及發(fā)病機(jī)制 常染色體顯性遺傳的脊髓小腦性共濟(jì) 失調(diào)具有遺傳異質(zhì)性，最具

9、特征性的 基因缺陷是擴(kuò)增的CAG三核苷酸重復(fù) 編碼多聚谷氨酰胺通道，該通道在功 能不明蛋白（ataxins）和神經(jīng)末梢上 發(fā)現(xiàn)的P/Q型鈣通道1A亞單位上；,其他類(lèi)型突變包括CTG三核苷酸 （SCA8）和 ATTCT五核苷酸 （SCA10）重復(fù)序列擴(kuò)增，這種擴(kuò) 增片斷的大小與疾病嚴(yán)重性有關(guān)。,SCA是由相應(yīng)的基因外顯子CAG拷 貝數(shù)異常擴(kuò)增產(chǎn)生多聚谷氨酰胺所致 （SCA8除外）。 每一SCA亞型的基因位于不同的染色 體，其基因大小及突變部位均不相 同。,SCA有共同的突變機(jī)制造成 SCA各亞型的臨床表現(xiàn)雷同。 然而，SCA1各亞型的臨床表 現(xiàn)仍有差異，如有的伴有眼 肌麻痹，有的伴有視網(wǎng)膜色 素

10、變性，提示除多聚谷氨 酰胺毒性作用之外，還有 其它因素參與發(fā)病。,（三）病理 SCA共同的病理改變是小腦、腦干 和脊髓變性和萎縮，但各亞型各有 特點(diǎn)，如SCA1主要是小腦、腦干的 神經(jīng)元丟失，脊髓小腦束和后索受 損，很少累及黑質(zhì)、基底節(jié)及脊髓 前角細(xì)胞；SCA2以下橄欖核、腦橋 、小腦損害為重；SCA3主要損害 腦橋和脊髓小腦束；SCA7的特 征是視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞變性。,（四）臨床表現(xiàn) SCA是高度遺傳異質(zhì)性疾病，各 亞型的癥狀相似，交替重疊。 SCA典型表現(xiàn)是遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象， 表現(xiàn)為同一家系發(fā)病年齡逐代 提前，癥狀逐代加重。,1.共同臨床表現(xiàn) （1）發(fā)病年齡 3040歲，也有兒童期及70歲起病者

11、。 （2）病程 隱襲起病，緩慢進(jìn)展。 （3）主要癥狀 首發(fā)癥狀多為下肢共濟(jì)失調(diào)，走路搖 晃、突然跌倒、發(fā)音困難；繼而雙手 笨拙及意向性震顫，可見(jiàn)眼震、眼 慢掃視運(yùn)動(dòng)陽(yáng)性、癡呆和遠(yuǎn)端肌萎縮,（4）體格檢查 肌張力障礙、腱反射亢進(jìn)、病理反射陽(yáng)性、痙攣步態(tài)和震顫覺(jué)、本體感覺(jué)喪失。 （5）后期表現(xiàn) 起病后1020年患者不能行走。,2.各亞型表現(xiàn) 除上述共同癥狀和體征外，各亞型各 自的特點(diǎn)構(gòu)成不同的疾病。 （1）SCAl的眼肌麻痹，尤其上視不 能較突出； （2）SCA2的上肢腱反射減弱或消失 ，眼慢掃視運(yùn)動(dòng)較明顯； （3）SCA3的肌萎縮、面肌及舌肌纖 顫、眼險(xiǎn)退縮形成凸眼；,（4）SCA8常有發(fā)音困難

12、； （5）SCA5病情進(jìn)展非常緩慢，癥狀 也較輕； （6）SCA6的早期大腿肌肉痙攣、下 視震顫、復(fù)視和位置性眩暈； （7）SCAl0的純小腦征和顏癇發(fā)作； （8）SCA7的視力減退或喪失，視網(wǎng) 膜色素變性，心臟損害較突出。,（五）輔助檢查 1、CT或MRI：小腦和腦干萎縮，尤其 是小腦萎縮明顯，有時(shí)腦干萎縮； 2、腦干誘發(fā)電位：可異常， 肌電圖：周?chē)窠?jīng)損害； 3、腦脊液：正常； 4、確診及區(qū)分亞型可用外周血白細(xì)胞 進(jìn)行PCR分析，檢測(cè)相應(yīng)基因CAG擴(kuò) 增情況,證明SCA的基因缺陷。,（六）診斷及鑒別診斷 1.診斷 根據(jù)典型的共性癥狀，結(jié)合MRI檢 查發(fā)現(xiàn)小腦、腦干萎縮，排除其它 累及小腦和

13、腦干的變性病即可確診 。雖然各亞型具有特征性癥狀，但 臨床上僅根據(jù)癥狀體征確診為某一 亞型仍不準(zhǔn)確（SCA7除外），均應(yīng) 進(jìn)行基因診斷，用PCR方法可準(zhǔn)確 判斷其亞型及CAG擴(kuò)增次數(shù)。,2.鑒別診斷 與多發(fā)性硬化、CJD及感染引起 的共濟(jì)失調(diào)鑒別。,（七）治療 尚無(wú)特效治療，對(duì)癥治療可緩解癥狀。 1、藥物治療 左旋多巴可緩解強(qiáng)直等錐體外系癥狀； 氯苯胺丁酸（baclofen）可減輕痙攣； 金剛烷胺改善共濟(jì)失調(diào)；毒扁豆堿或 胞二磷膽堿促進(jìn)乙酰膽堿合成，減輕 走路搖晃、眼球震顫等；共濟(jì)失調(diào)伴 肌陣攣首選氯硝安定；試用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng) 藥如ATP、輔酶A、肌苷和B族維生素 等。,2、手術(shù)治療 可行視丘毀損術(shù)。 3、物理治療、康復(fù)訓(xùn)練及功能鍛 煉可能有益。,