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1、喹諾酮類藥物的藥代動力學,韓素恒,主要內容,診斷,,治 療,,問 題,機 理,,藥物代謝動力學概述,喹諾酮類藥物藥代動力學概述,常用藥物例子舉例,,,藥動學,定義,藥動學是研究藥物在體內變化規(guī)律的一門學科,主要內容,藥物在體內吸收、分布、代謝、排泄的規(guī)律及影響因素,藥動學參數(shù),研究目的,為臨床合理用藥、制定最佳給藥方案、減少不良反應發(fā)生提供依據,吸收由給藥部位進入血液循環(huán)的過程 --不同途徑吸收快慢依次為：吸入舌下肌肉皮下注射口服直腸皮膚 分布藥物吸收后隨血液循環(huán)到各組織器官的過程 --影響因素：血漿蛋白結合率、體內的屏障（血腦和胎盤屏障）、體液PH 轉化外源性活性物質在體內發(fā)生化學結構的改

2、變 --使藥物轉化的器官：主要是肝臟，其次是腸、腎、肺等組織 --意義：滅活（絕大多數(shù)藥物）、活化（極少數(shù)藥物） --藥物的轉化酶系統(tǒng)：專一性酶（如AchE），非專一性酶即肝藥酶（細胞色素P450，細胞色素b5和輔酶） --肝藥酶的誘導劑和抑制劑：誘導劑如苯妥英鈉等，抑制劑如異煙肼和氯霉素等 排泄藥物及其代謝物被排出體外的過程 --方式：腎排泄(主要排泄途徑) 膽汁：部分隨糞便排出，部分結合型藥物經肝腸循環(huán)被沖吸收 其它途徑：唾液、乳汁、汗液、淚液等,藥動學的基本參數(shù)及概念,1、時量關系和時量曲線(CT) 2、生物利用度(F) 3、藥物消除類型 4、半衰期(t1/2 )和連續(xù)多次用

3、藥的藥-時曲線 5、表觀分布容積(Vd) 6、房室模型,時量關系和時量曲線(CT),血漿藥物濃度隨時間的變化過程稱時量關系。以濃度或對數(shù)濃度為縱坐標和以時間為橫坐標作圖為時量曲線,,血藥濃度-時間曲線下面積(AUC),指由坐標橫軸和曲線圍成的面積 表示在服用某一劑量后的一定時間內吸收入血的藥物相對量 AUC=（Cn+Cn+1)*(tn+1-tn )/2 可用于計算生物利用度,生物利用度(F),又稱生物有效度，指血管外給藥時，藥物制劑被機體吸收利用的程度和速度 A(進入體循環(huán)藥物量）F= 100 D（給藥劑量） 絕對F=AUC（血管外給藥）/AUC（血管內給藥）

4、100% 相對F=AUC（供試品）/AUC（標準品）100% 注意：相對生物利用度是評價廠家產品質量的指標之一。廠家不同，工藝不同，機體個體差異對生物利用度都有影響，臨床用藥特別注意 藥典：F的差距不能超過標準品的正負10% 安全性小的藥物換其他廠家制劑時，調整劑量,藥物消除類型,清除率每單位時間內能將多少升血中的某藥全部消除(L/min或h) 消除速率常數(shù)(K)某單位時間內藥物被消除的百分速率數(shù) 消除類型 恒比消除(一級動力學)：單位時間內消除恒定比例的藥量，消除速率與血藥濃度成正比，是大多數(shù)藥物的消除類型 恒量消除(零級動力學)：單位時間內消除恒定數(shù)量的藥物。其消除量與血藥濃度無關,半衰

5、期(t1/2)--血漿藥物濃度下降一半所需的時間，t1/2=0.693/K。t1/2是決定給藥間隔時間的重要依據 穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css（坪值) --屬一級動力學消除的藥物每隔一個t1/2等量給藥一次，經5-7個t1/2 血藥濃度可達到一個穩(wěn)定狀態(tài)（此時給藥量與消除量達相對的平衡）。稱穩(wěn)態(tài)濃度，或稱“坪值” 表觀分布容積(Vd) --藥物在體內達到平衡時，按血藥濃度(C)推算體內藥物總量(A)在理論上應占有的體液容積Vd(L)=A(mg)/C(mg/L),房室模型,一室模型：假定機體由一個房室組成，給藥后藥物立即均勻地分別于整個房室，并以一定的速率從該室消除。單次靜注給藥時，時量(對數(shù)濃度)曲線呈

6、單指數(shù)消除 二室模型：假定機體由兩個房室組成，即中央室(血流豐富的器官如心、肝、腎)和周邊室(血流量少的器官如骨、脂肪)。給藥后，藥物立即分布到中央室，然后再緩慢分布到周邊室。單次靜注給藥時，時量(對數(shù)濃度)曲線呈雙指數(shù)衰減即分為分布相和消除相,喹諾酮類藥物的分類,第一代 萘啶酸、 吡哌酸 對G-桿菌作用強，僅適用于尿路、腸道感染 第二代 諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星 對G-桿菌作用強，體內較穩(wěn)定，毒性降低， 可用于各系統(tǒng)感染 第三代 左旋氧氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星 在第二代基礎上增加了對G+球菌、衣原體、支原體、軍團菌和結核桿菌的作用，安全

7、性高，半衰期長 第四代 克林沙星、加替沙星、莫西沙星 在第三代基礎上增加了對抗G+球菌的活性，增加了對厭氧菌的抗菌活性,氟喹諾酮類藥物的體內過程,多數(shù)品種口服吸迅速完全，1-2小時達血藥濃度高峰，可與鈣、鎂、鋅等二、三價陽離子螯合，不與含此類離子的食品或藥物同用 血半減期較長，多在37h 血漿蛋白結合率低，大多為14%30 % 體內分布廣泛，組織和體內濃度常高于或等于血藥濃度，可達有效治療水平。培氟沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星可通過血腦屏障 大多數(shù)品種主要以原形經腎排出，氧氟沙星和環(huán)丙沙星膽汁中的濃度遠高于血藥濃度,常用喹諾酮類品種的藥代動力學參數(shù),第三代喹諾酮類藥動學比較,血藥濃度：氧氟沙星

8、培氟沙星依諾沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星 半衰期：培氟沙星氧氟沙星依諾沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星 生物利用度：氧氟沙星、培氟沙星依諾沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星 代謝：氧氟沙星、依諾沙星主要腎排泄；環(huán)丙沙星、培氟沙星、諾氟沙星部分體內生物轉化，部分自糞便中排出，膽汁濃度均較高 分布：體內分布廣泛，情況相仿,新喹諾酮的優(yōu)勢,藥代動力學明顯改善--生物利用度高，半衰期長，組織濃度高,主要特點：與環(huán)丙沙星相比，新喹諾酮半衰期延長、AUC增大、不良藥物相互作用減少,環(huán)丙沙星,有口服和靜脈用制劑 口服制劑的吸收較氧氟沙星差，略優(yōu)于諾氟沙星 本品口服吸收良好，有首過效應，生物利用度為52%，健康人口服本品0.2g或0.5g后，

9、其血藥峰濃度（Cmax）分別為1.21g/ml和2.5g/ml，達峰時間（Tmax）為12小時 在60分鐘內靜脈滴注本品200mg和400mg后，約1小時達血藥濃度峰值，分別為2.1mg/L和4.6mg/L 人體內表觀分布容積大于100L 廣泛分布至各組織、體液（包括腦脊液），組織中的濃度常超過血藥濃度，蛋白結合率約為2040% 可在肝臟部分代謝，代謝物仍具較弱的活性 靜脈給藥后，50%70%的藥物以原形從尿排出，以代謝物形式排出約15%，24小時內排出給藥量90%以上。消除半衰期為56小時，腎功能減退可使之延長 口服給藥后24小時以原形經腎排出給藥量的40%50%。以代謝物形式排出約15%。

10、同時亦有一部分藥物經膽汁和糞便排泄，血消除半衰期（T1/2）為4小時 經膽汁及糞便于5 日內排出給藥量的20% 35% ,雖經膽汁排出者僅為少量, 但膽汁中濃度仍可達到血藥濃度的10 倍以上 血清半衰期為3.5-5小時 宜空腹服用，食物雖可延遲其吸收，但其總吸收量（生物利用度）未見減少，故也可于餐后服用，以減少胃腸道反應；服用時宜同時飲水250ml,左氧氟沙星,有口服和靜脈用制劑 口服吸收迅速而完全，單劑量空腹口服0.1g和0.2g后，血藥峰濃度（Cmax）分別達1.36mg/L和3.06mg/L，達峰時間（Tmax）約為1小時 ，蛋白結合率約為30%40% ，消除半衰期為6小時 國內健康人恒

11、速靜脈滴注乳酸左氧氟沙星注射液0.2g，滴注時間為l小時，血藥峰濃度（Cmax）為3.40（2.84.0）ug/ml， 12小時后血藥濃度為0.55（0.30.7）ug/ml，消除相半衰期（t1/2）約為5.2小時，清除率（CL）約11.2L/h 絕對生物利用度99% ，相對生物利用度接近100% 左氧氟沙星的排泄呈線性、二室開放模型, 一級速率消除 在體內分布廣泛分布至各組織、體液，在扁桃體、前列腺組織、痰液、淚液、婦女生殖道組織、皮膚和唾液等組織和體液中的濃度與血藥濃度之比約在1.12.1之間 半衰期為5-7小時 本品主要以原形自腎排泄，在體內代謝甚少 主要以原形藥由尿中排出，口服給藥后4

12、8小時內，尿中原形藥排出量約占給藥量的87%；72小時內糞便中的排出藥量少于給藥量的4%；約5%的藥物以無活性代謝的形式由尿中排出,含鋁或鎂的制酸藥可減少口服吸收，建議避免合用。不能避免時應在服本品前2小時，或服藥后6小時服用 去羥肌苷（DDI）可減少本品的口服吸收，因其制劑所含的鋁及鎂，可與本品螯合，故不宜合用 大劑量應用或尿pH值在7以上時可發(fā)生結晶尿。為避免結晶尿的發(fā)生，宜多飲水，保持24小時排尿量在1200ml以上 丙磺舒可減少自腎小管分泌約50%，合用時可因本品血濃度增高而產生毒性 本品干擾咖啡因的代謝，從而導致咖啡因消除減少，血消除半衰期（T1/2）延長，并可能產生中樞神經系統(tǒng)毒性

13、,莫西沙星注射液,吸收和生物利用度莫西沙星口服后可以很快且?guī)缀醣粍油耆?，絕對生物利用度總計約91%。在501200mg單次劑量和每日0.6g連服10天的藥代動力學呈線性。3天內達穩(wěn)態(tài)?？诜?.4g后0.54小時達到峰值3.1mg/l。每日一次0.4g口服后達到穩(wěn)態(tài)時其峰濃度和谷濃度分別為3.2mg/l和0.6mg/l。莫西沙星與食物同服能稍延長達峰時間約2小時并降低峰濃度約16%。吸收程度保持不變 分布 藥時曲線下面積（AUC）高（6kg*h/l），穩(wěn)態(tài)時表現(xiàn)分布容積Vss接近21kg。唾液中藥物濃度比血漿濃度高，血漿蛋白結合率約為45% 在下列組織中達到高濃度：如肺（上皮液、肺泡巨噬細胞

14、、支氣愛組織），竇（篩竇、上頜竇、鼻息肉）和炎癥損傷（ 皰疹液），其藥物濃度超過血藥濃度。組織間液有很高的游離藥物濃度（唾液、肌肉皮、皮下） 排泄 莫西沙星經過第二階段的生物轉化后經腎臟和膽汁，糞便以原形和硫化物（M1）和葡萄糖酸鹽（M2）的形式排出，在體外試驗及期臨床試驗中，未出現(xiàn)莫西沙星與其它有細胞色素P450酶參與的進行一圈生物轉化的藥物有相互作用。莫西沙星從血漿中被排出的平均半衰期約為12小時?？诜?.4g藥物后的平均總體表觀清除率為179246ml/min。可經腎小管部分重吸收，腎清除率為2453ml/min。 莫西沙星的原形和第二階段的代身產物在達到平衡后幾乎能完全回收，回收率為96-98%，且與給藥途徑無關，沒有發(fā)生氧化代謝的跡象,,藥物相互作用: 臨床上未證實莫西沙星與下述藥物相互作用 ：阿替洛爾、雷尼替丁、鈣補充劑、茶堿、口服避孕藥、格列本脲、伊曲康唑、地高辛、嗎啡、丙磺舒。對這些藥物不需要調整劑量?？顾崴?、礦物質和多種維生素：莫西沙星與抗酸藥、礦物質和多種維生素同時服用會因為與這些物質中的多價陽離子形成多價螯合物而減少藥物的吸收。這將導致血漿中的藥物濃度比預期值低，因此，抗酸藥、抗逆轉錄病毒藥（如去羥肌苷）、其他含鎂或鋁的制劑、硫糖鋁、以及含鐵或鋅的礦物質，至少需要在口服莫西沙星4小時前或2小時后服用。,Thanks!,