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1、氟喹諾酮類藥物的合理使用,抗菌藥物的選擇,選擇哪種抗菌藥物 感染部位的常見病原學(xué) 能夠覆蓋病原體的抗菌藥物 優(yōu)化藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)（PK/PD） 考慮病人生理和病理生理狀態(tài) 高齡/兒童/孕婦/哺乳 腎功能不全/肝功能不全/聯(lián)合肝腎功能不全 其它因素 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程,抗菌藥物的選擇,抗菌譜 通讀藥物說明書和相關(guān)資料 組織穿透性 抗菌藥物的特性 脂溶性/分子量 組織特性（血運/炎癥） 急性感染/慢性感染 細(xì)胞內(nèi)病原體 體內(nèi)特殊生理屏障 - 血腦屏障、血胰屏障、胎盤屏障等 耐藥性 參考代表性資料/依靠當(dāng)?shù)刭Y料 安全性 藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì) 費用/效益 失敗或副作用

2、致再治療費用更高,抗菌藥物的分類,依據(jù)抗菌作用與血藥濃度或作用時間的相關(guān)性，可分為： 濃度依賴性藥物 氨基糖苷類、 FQNs、酮內(nèi)酯類(泰利霉素)、兩性霉素B 殺菌作用取決于峰濃度，與作用時間關(guān)系不密切。 可通過提高Cmax(不超過最低毒性劑量)來提高臨床療效。 評價參數(shù)：AUC24h/MIC(AUIC)，Cmax/MIC，SBA，F(xiàn)BA * SBA和FBA指給藥后可以殺滅99.9%細(xì)菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)。它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù) 研究表明,對于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。 FBA可

3、反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設(shè)計給藥方案的參考依據(jù)。 氨基糖苷類和氟喹諾酮類的Cmax/MIC達(dá)到8-10，對G-桿菌的AUC24h/MIC125，對G+球菌30。,抗菌藥物的分類,時間依賴性藥物 -內(nèi)酰胺類、紅霉素、林可霉素類、磺胺類 抗菌作用與和細(xì)菌接觸時間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系較?。⒕钚缘娘柡蜖顟B(tài)通常產(chǎn)生于4-5倍最低抑菌濃度處） 評價參數(shù)：TMIC，AUCMIC TMIC大于給藥間隔時間的50%,抗菌藥物的分類,時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間(如PAE或T1/2)較長的藥物 阿奇霉素、鏈陽霉素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥 評價參數(shù)：

4、AUC/MIC， TMIC，T1/2，PAE,藥動學(xué)和藥效學(xué)相關(guān)性模式,,王睿,氟喹諾酮類PK/PD的研究進(jìn)展.中國新藥雜志,2002,11（11）:884-887,喹諾酮的基本化學(xué)結(jié)構(gòu),,氟喹諾酮類藥物的特點,抗菌譜廣 繁殖期殺菌劑 與其他類抗菌藥無交叉耐藥 良好的組織滲透性 給藥方便,喹諾酮的分代,喹諾酮類的抗菌譜和適用范圍,泌 尿 道 感 染,全 身 感 染,喹諾酮的特點和副作用,Ball P. JAC 2000; 46:17-24,FQNs的抗菌作用機(jī)制,抑制細(xì)菌的DNA拓樸異構(gòu)酶(和)，從而影響細(xì)菌DNA的復(fù)制。 通過與細(xì)菌DNA、DNA回旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶發(fā)生交互作用形

5、成三元復(fù)合物，誘導(dǎo)DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶發(fā)生構(gòu)型改變，從而導(dǎo)致這種酶對DNA不能發(fā)揮正常的功能，最后導(dǎo)致DNA降解及菌體死亡。 拓樸異構(gòu)酶(DNA回旋酶)：主要影響DNA合成過程中切口封閉功能，而阻礙細(xì)菌DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶。 拓?fù)洚悩?gòu)酶：負(fù)責(zé)將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制。在G+菌中喹諾酮類主要影響拓?fù)洚悩?gòu)酶。,FQNs的抗菌譜及抗菌活性,革蘭陽性球菌：有一定的抗菌活性 革蘭陰性桿菌：殺菌劑 對肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣桿菌、陰溝腸桿菌、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、枸櫞酸桿菌屬、沙雷菌屬等腸桿菌科細(xì)菌，流感桿菌敏感。 對

6、不動桿菌屬和假單胞菌屬的抗菌作用比對腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性差。 體外實驗中，環(huán)丙沙星對革蘭陰性桿菌的抗菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟羅沙星次之，諾氟沙星、依諾沙星和培氟沙星較差。,FQNs的抗菌譜及抗菌活性,分支桿菌 司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星對結(jié)核分枝桿菌和其他分枝桿菌具有一定的抗菌作用，可作為二線抗結(jié)核藥物。 左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗結(jié)核活性和更高的生物利用度，其強(qiáng)度是氧氟沙星的2倍，臨床藥理顯示，該藥對巨噬細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核菌有很好的殺菌作用。 支原體、衣原體 對沙眼衣原體、肺炎支原體、解脲支原體和人型支原體等病原微生物有一定的抑制或殺滅作用。 嗜肺軍團(tuán)菌,幾種FQ

7、Ns的抗結(jié)核活性比較,適應(yīng)癥范圍,泌尿生殖系統(tǒng)感染 呼吸系統(tǒng)感染 傷寒、副傷寒 腸道感染 腹腔、膽道、盆腔感染 皮膚軟組織感染,FNQs的臨床應(yīng)用,首選： 銅綠假單胞菌所致尿路感染：環(huán)丙沙星 細(xì)菌性前列腺炎：前列腺濃度可達(dá)血濃度的0.5-3倍 細(xì)菌性腸道感染 腸桿菌科或銅綠假單胞菌所致骨/關(guān)節(jié)感染：骨組織濃度可達(dá)血濃度的0.3-2倍 傷寒沙門菌：成人患者 炭疽芽孢桿菌 可選： 腸桿菌科或非發(fā)酵革蘭陰性菌敗血癥：FNQs血藥濃度不高 不宜選用： 腦膜炎及顱內(nèi)感染：要求最大治療劑量，容易發(fā)生ADR 感染性心內(nèi)膜炎：心臟毒性,FNQs的臨床應(yīng)用呼吸系統(tǒng)感染,CAP 不建議將呼吸FNQs作為一線用藥,

8、可用于二代頭孢、青霉素類藥物過敏或耐藥的感染。 2007年IDSA/ATS成人CAP指南：有基礎(chǔ)疾病或最近使用過抗生素、大環(huán)內(nèi)酯耐藥肺鏈感染率較高地區(qū)：單用呼吸FNQs或新大環(huán)內(nèi)酯-內(nèi)酰胺類。 HAP 無MDR危險因素早發(fā)性HAP初始經(jīng)驗治療：可選呼吸FNQs或環(huán)丙沙星 有MDR危險因素晚發(fā)性HAP初始經(jīng)驗治療：抗銅綠假單胞菌活性的FNQs(聯(lián)合用藥)，如環(huán)丙沙星，左氧氟沙星；嗜肺軍團(tuán)菌感染；嗜麥芽窄食單胞菌感染。,FNQs的臨床應(yīng)用圍手術(shù)期預(yù)防感染,關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)200848號，2008年3月24日 除泌尿系統(tǒng)外，不得作為其他系統(tǒng)的外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。 泌

9、尿外科手術(shù)推薦預(yù)防藥物：第二代頭孢，環(huán)丙沙星。 關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)200938號，2009年3月24日 嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。 泌尿外科手術(shù)推薦預(yù)防藥物：第一、二代頭孢，環(huán)丙沙星。 美國感染病學(xué)會公布預(yù)防手術(shù)感染指南(2004） 氟喹諾酮類可適用的手術(shù)：經(jīng)腹或陰道子宮切除術(shù)，結(jié)腸手術(shù)。 不推薦：心胸和血管手術(shù)；髖或膝關(guān)節(jié)成形術(shù)。 氟喹諾酮類須在術(shù)前120分鐘內(nèi)開始滴注第一劑。,FNQs的體內(nèi)過程(1),吸收 口服與靜脈給藥幾乎等效：除諾氟沙星、環(huán)丙沙星外，大部分藥物的口服生物利用度達(dá)80%-95% 大多數(shù)FNQs蛋白結(jié)合率約20%-40%

10、 分布 分布容積大于2 L/kg：在肺、肝、腎、膀胱、前列腺、卵巢、輸卵管和子宮內(nèi)膜的藥物濃度高于血藥濃度 能集中在人肺泡巨噬細(xì)胞和多形核白細(xì)胞中 骨組織：骨組織濃度可達(dá)血濃度的0.3-2倍 前列腺：可達(dá)血濃度的0.5-3倍 腦脊液：腦膜炎癥時可達(dá)抑菌或殺菌濃度 胎兒循環(huán)：透過血-胎盤屏障較多，胎兒血濃度可達(dá)母體血濃度的50%-100% 漿膜腔和關(guān)節(jié)腔,FNQs的體內(nèi)過程(2),代謝 經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)氧化 排泄 大多數(shù)FNQs有45%-65%以原形從尿中排出 某些代謝物進(jìn)入腸肝循環(huán)，通過糞便排出 清除半衰期 短清除半衰期：諾氟沙星、依諾沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等，T1/2約3-5h

11、長清除半衰期：司帕沙星(17h)、加替沙星(7-14h)、莫西沙星(12h)等,幾種FNQs的藥代動力學(xué)參數(shù),FNQs耐藥性發(fā)生機(jī)制(1),染色體基因突變 靶酶(細(xì)菌DNA回旋酶)結(jié)構(gòu)改變 細(xì)菌的DNA回旋酶是喹諾酮類的靶位，細(xì)菌的gyrA亞單位的改變可引起酶構(gòu)空間位障，阻止喹諾酮類進(jìn)入喹諾酮類作用區(qū)或引起物理化學(xué)變化，干擾喹諾酮類酶DNA的相互作用。 DNA回旋酶基因突變通常產(chǎn)生低度耐藥性，高水平耐藥是由DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶同時發(fā)生變異造成的。,FNQs耐藥性發(fā)生機(jī)制(2),染色體基因突變 胞漿膜通透性降低，對藥物攝取量減少 喹諾酮類依靠革蘭陰性菌的外膜蛋白(孔蛋白)和脂多糖的擴(kuò)散作用進(jìn)

12、入細(xì)菌體內(nèi)，外膜蛋白和脂多糖的變異可使細(xì)菌攝取藥物的量減少而導(dǎo)致耐藥。 一般引起低度耐藥。,FNQs耐藥性發(fā)生機(jī)制(3),染色體基因突變 主動排出系統(tǒng)加強(qiáng)，促抗菌藥外排 細(xì)菌存在能泵出喹諾酮類藥物的外排系統(tǒng)，降低菌體內(nèi)藥物的濃度而出現(xiàn)耐藥。 這種機(jī)制是形成細(xì)菌多重耐藥的主要原因。,,FNQs耐藥性發(fā)生機(jī)制(3),質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥 耐藥質(zhì)粒上基因編碼的產(chǎn)物可保護(hù)細(xì)菌DNA回旋酶免受FNQs的抑制 對拓?fù)洚悩?gòu)酶的保護(hù)作用不明顯 某些致突變質(zhì)?？墒辜?xì)菌染色體突變率增高,FNQs的耐藥形勢,衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)對大腸埃希菌的耐藥率監(jiān)測：,* 個別省市對環(huán)丙沙星的耐藥率高于80%，對左氧氟沙星的耐藥率

13、接近80%。,2009年我院臨床常見G+菌的FNQs耐藥率:,* 抗菌藥的應(yīng)用和痰送檢的延遲明顯降低肺炎鏈球菌的分離率。,FNQs的耐藥形勢,2009年我院臨床常見G-菌的FNQs耐藥率:,FNQs的耐藥形勢,2009年我院臨床支原體的FNQs耐藥率,FNQs的耐藥形勢,防止FNQs耐藥性的發(fā)展,臨床用藥應(yīng)有明確的應(yīng)用指征，不應(yīng)用于輕微感染者和沒有希望獲得治療效果的感染者。 用藥前盡可能分離出病原菌，并做藥敏試驗，減少無根據(jù)預(yù)防用藥。 正規(guī)治療72h后，如癥狀、體征及實驗室檢查均無好轉(zhuǎn)或者有加重者，可考慮換藥。 掌握合適的劑量與療程，不將本類藥物作為局部外用藥，防止誘發(fā)耐藥性。,,,抗菌藥物臨

14、床應(yīng)用預(yù)警干預(yù)措施,關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)200938號 對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過30%的抗菌藥物，應(yīng)及時將預(yù)警信息通報本機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員。 對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過40%的抗菌藥物，應(yīng)慎重經(jīng)驗用藥。 對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過50%的抗菌藥物，應(yīng)參照藥敏試驗結(jié)果選用。 對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過75%的抗菌藥物，應(yīng)暫停該類抗菌藥物的臨床應(yīng)用，根據(jù)追蹤細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，再決定是否恢復(fù)其臨床應(yīng)用。,藥物不良反應(yīng)（ADR）,胃腸道反應(yīng) 肝毒性 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 皮膚及光敏毒性 關(guān)節(jié)病變 肌腱炎,心血管毒性 致血糖改變 過敏反應(yīng) 血液系統(tǒng)毒性 腎毒性 其他,中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR,機(jī)制

15、： 分子結(jié)構(gòu)含氟，具有一定脂溶性，能透過血腦屏障進(jìn)入腦組織，增加中樞細(xì)胞內(nèi)滲透壓，使神經(jīng)細(xì)胞水腫，導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高。 阻斷抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸(GABA)與受體結(jié)合，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮。 其他途徑：N-甲基-D-門冬酰腺苷受體激活;興奮性氨基酸受體激活。 表現(xiàn)：發(fā)生率17%。 輕中度：頭昏頭痛、眩暈、失眠、視覺異常（長期大量用藥可致白內(nèi)障、視力喪失、色覺障礙），震顫。 重度神志異常、幻覺、抽搐/驚厥。,中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR,相關(guān)性： 與劑量，基礎(chǔ)性疾病，性別，年齡(45歲以下)有關(guān)。 與7位側(cè)鏈結(jié)構(gòu)有關(guān)。 進(jìn)餐后和睡覺前服藥可明顯降低眩暈和頭痛的發(fā)生率。 常見藥物：曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙

16、星 發(fā)生率:曲伐沙星諾氟沙星，加替沙星，莫西沙星司帕沙星環(huán)丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星。 危險人群：合用NSAID或CYP450抑制劑，有精神病史、癲癇史、腦血管硬化者。,光敏毒性,機(jī)制：FQNs進(jìn)入皮膚受紫外光照射，藥物吸收的光能激發(fā)活性氧產(chǎn)生，啟動炎癥反應(yīng)而損傷皮膚。 表現(xiàn)：光毒性反應(yīng)的表現(xiàn)：紅斑、水腫、色素沉著等，嚴(yán)重者出現(xiàn)大皰性皮炎。 相關(guān)性：與劑量密切相關(guān)。 光毒性還與8位母核上取代基團(tuán)、紫外光照射強(qiáng)度和時間，以及機(jī)體自身的敏感性有關(guān)。而與年齡無關(guān)。,光敏毒性,8位取代基的光毒性比較：FClNHCF3OCH3 代表藥物： F司帕沙星、氟羅沙星、洛美沙星 Cl克林沙星 OCH3加替沙星、

17、莫西沙星、吉米沙星 藥物的光毒性比較：洛美沙星，氟羅沙星司帕沙星依諾沙星克林沙星曲伐沙星加替沙星莫西沙星氧氟沙星，環(huán)丙沙星，諾氟沙星,關(guān)節(jié)病變,早年動物實驗，服用喹諾酮藥物100-500 mg/kg.d后，其負(fù)重關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生破壞性改變，部分動物表現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹，活動受限。,關(guān)節(jié)病變,軟骨毒性的機(jī)制：FQNs與鎂離子發(fā)生螯合反應(yīng)，造成局部鎂離子缺乏,進(jìn)而阻礙了鎂離子依賴的整合素與細(xì)胞基質(zhì)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞基質(zhì)的退變，損傷了軟骨細(xì)胞，造成軟骨細(xì)胞壞死與硫酸軟骨素空泡。 表現(xiàn)：關(guān)節(jié)僵硬，頜關(guān)節(jié)痛。大多可逆。 相關(guān)性：年齡，劑量。 成人和兒童分別約為0.1%和2%-3%。 所有FQNs都可造成軟

18、骨損傷。 代表藥物：培氟沙星,,關(guān)節(jié)病變,兒童用藥的合理性 學(xué)者觀點：不宜用于18歲下骨髂生長發(fā)育尚未完全兒童患者，但在目前尚無其他有效安全治療藥物的感染患者，可充分權(quán)衡利弊后采用，如假單胞菌感染引起兒童肺囊性纖維化（目前氟喹諾酮在兒科領(lǐng)域應(yīng)用的有關(guān)資料主要是關(guān)于環(huán)丙沙星的），但尚需進(jìn)行嚴(yán)格對照試驗，以確定其治療作用和遠(yuǎn)期安全性(骨、關(guān)節(jié))。 其他應(yīng)用：治療其他療法難以對付的重度感染，如傷寒發(fā)熱、志賀菌性痢疾和腸桿菌腦膜炎。 權(quán)威文獻(xiàn)：在小兒、18歲以下青少年、孕婦、哺乳期婦女中應(yīng)用的安全性和有效性尚未建立，該藥應(yīng)避免用于18歲以下的未成年人(中華人民共和國藥典臨床用藥須知)。 18歲以下未

19、成年患者避免使用本類藥物，妊娠期及哺乳期患者避免應(yīng)用本類藥物(抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則)。 藥品說明書：不宜使用，避免使用，禁用。 藥學(xué)建議 兒童應(yīng)避免常規(guī)使用，僅在其他藥物治療無效而危及生命時選用。 兒童劑量不應(yīng)超過每日1015mg/kg體重，療程不超過7天(實用兒科學(xué))。,肌腱炎,機(jī)制：引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死 表現(xiàn)：肌痛，肌腱炎，腱斷裂 代表藥物：培氟沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星 危險人群：合并使用甾體激素，60歲以上老人，運動員,心血管毒性,機(jī)制：FQNs有直接改變心臟節(jié)律的潛力。藥物進(jìn)入心肌細(xì)胞后，阻滯K+ 通道，使復(fù)極減慢，QT間期延長，引發(fā)心律不齊。 表現(xiàn)：血壓升高或下降

20、、心肌梗死、心動過緩、心律不齊或尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(TDP)。 相關(guān)性：劑量,心血管毒性(2),代表藥物： 主要致QT間期延長：第4代FQNs。 司帕沙星格帕沙星莫西沙星加替沙星吉米沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星 司帕(9-28ms)格帕(10ms)莫西(6ms)左氧(3ms)加替(2.9ms) 主要致TDP：加替沙星(27/10 million)左氧氟沙星(5.4/10 million)環(huán)丙沙星(0.3/10 million) 格帕沙星因發(fā)生嚴(yán)重尖端扭轉(zhuǎn)型室速致死而被撤市。 危險人群：合用可延長QT藥(三環(huán)類抗抑郁藥、胺碘酮、特非那定、紅霉素、西沙比利等)，或引起心動過緩的藥物(如普萘洛爾)，或

21、CYP450抑制劑；電解質(zhì)紊亂。,* CYP450抑制劑對FQNs的影響,CYP450酶：全稱“細(xì)胞色素P450混合功能氧化酶”。 在CYP450中最重要的是CYP3A4亞族，參與約占該酶系中全部藥物代謝的50%，CYP2D6約占30%，CYP2C9約占10%，CYP1A2約占4%，CYP2A6和CYP2C19分別約占2%。 酶促作用和藥酶誘導(dǎo)劑 常見藥酶誘導(dǎo)劑：巴比妥類、卡馬西平、苯妥英、利福平 酶抑作用和藥酶抑制劑 常見藥酶抑制劑：胺碘酮、環(huán)丙沙星(CYP1A2抑制劑)、紅霉素、唑類抗真菌藥、口服避孕藥等。 FQNs抑酶作用強(qiáng)度：依諾沙星環(huán)丙沙星洛美沙星氧氟沙星左氧沙星，司帕沙星，加替沙星

22、，莫西沙星,致血糖改變,機(jī)制：刺激胰島素釋放，影響葡萄糖轉(zhuǎn)運，抑制糖異生。 表現(xiàn)：糖尿病者高血糖或低血糖； 正常人發(fā)生高血糖。 一般發(fā)生在用藥3天之內(nèi)（4-10天）。 代表藥物：加替沙星、左氧氟沙星 危險人群：合用口服降糖藥，老人，糖代謝紊亂者。尤其腎功不全的糖尿病患者。,致血糖改變的機(jī)制,刺激胰島素釋放： 抑制胰島細(xì)胞上ATP敏感的鉀通道（KATP），從而促進(jìn)胰島素釋放。 動物試驗示呈劑量依賴性。 長期用藥可使胰島素合成和分泌減少。 通過刺激組胺分泌，間接刺激腎上腺素分泌，使血糖水平升高。 劑量和個體差異。 影響葡萄糖轉(zhuǎn)運： 抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運體1mRNA的表達(dá)，從而影響其對葡萄糖的轉(zhuǎn)運

23、。 該轉(zhuǎn)運體是對葡萄糖具有高親和力的載體。 抑制糖異生： 通過抑制線粒體丙酮酸的轉(zhuǎn)運，從而抑制肝、腎臟糖異生。,加替沙星致血糖異常,1999年12月在美國上市。 2000年1月1日-2006年2月，美國FDA收集388例與加替沙星有關(guān)的血糖異常病理報告，其中死亡20例。 至2006年5月，我國國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收集血糖異常報告16例。 國外報道，使用本藥后糖尿病患者低血糖發(fā)生率約6.4/1000例，高血糖約13/1000例；非糖尿病患者的低血糖約0.3/1000例，高血糖約0.07/1000例。 2006年2月FDA在藥品說明書增添糖尿病患者的禁忌癥，5月百時美施貴寶公司將該品種停產(chǎn)并全

24、球撤市，成為繼替馬沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星后第5個撤市的品種。 2007年1月我國在藥品說明書增添此項禁忌癥。,FNQs不良反應(yīng)的相關(guān)性,FNQs在特殊人群的使用,孕婦、哺乳期婦女及兒童應(yīng)禁用或慎用 對兒童嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，劑量不應(yīng)超過10-15mg/kg，其療程不超過7d。 老年及肝腎功能嚴(yán)重減退的患者慎用 主要通過肝代謝的FQNs：司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星(已撤市)、莫西沙星 主要經(jīng)腎排泄的藥物：諾氟沙星，氧氟沙星，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星，鹽酸加替沙星 癲癇病、精神病及腦動脈硬化者應(yīng)慎用或不用,藥物相互作用,易引起相互作用的FNQs： 依諾沙星環(huán)丙沙星培氟沙星諾氟沙星氧氟沙星,藥

25、物相互作用與其他抗菌藥合用,藥物相互作用有害作用,有害相互作用(1),+嘌呤類生物堿： 茶堿： 1984年Wujnands等首先報道喹諾酮類能抑制茶堿的代謝。 依諾沙星可使茶堿濃度增加60%以上(減少茶堿消除率的40%-75%)，氧氟沙星、環(huán)丙沙星可使茶堿濃度增加10%(環(huán)丙、培氟能減少20%-30%)，左氧氟沙星、莫西沙星未見明顯相互作用。 機(jī)制：抑制肝藥酶P450同功酶。 抑制能力：依諾沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星 對N7位衍生化的茶堿的藥動學(xué)無明顯影響，如二羥丙茶堿。 咖啡因： 機(jī)制：抑制3-脫甲基作用所需的細(xì)胞色素P450同功酶。 抑制能力：依諾沙星環(huán)丙沙星吡哌酸洛美沙星氧氟沙星,,有害相互作

26、用(2),+含金屬離子的藥物： 抗酸劑 1985年Hoffken等首先報道在鋁/鎂氫氧化物存在的情況下降低環(huán)丙沙星的腸道吸收。 Deppermann等發(fā)現(xiàn)，依諾沙星、氧氟沙星、氟羅沙星與抗酸劑合用后，相對生物利用度分別下降27%、30%和69%。調(diào)整兩藥的給藥間隔時間可最大限度地減小這種危害(在抗酸劑服用前2h或服用后6h再服喹諾酮，則生物利用度幾乎不受影響)。 機(jī)制：金屬離子和喹諾酮的3-羧基和4-氧取代功能團(tuán)之間發(fā)生螯合，形成難溶性復(fù)合物。 鐵制劑 機(jī)制：同上。 螯合作用的強(qiáng)弱與鐵鹽的形式有關(guān)：葡萄糖酸亞鐵硫酸亞鐵,,有害相互作用(3),+抗凝劑（華法林）： 華法林是香豆素衍生的中效抗凝劑

27、，能競爭性抑制肝臟合成凝血酶原和凝血因子、和。 機(jī)制：(1)喹諾酮類抑制了華法林在肝臟中的6-/7-位羥化代謝；(2)華法林97%與血漿蛋白結(jié)合，喹諾酮類與其競爭結(jié)合血漿蛋白，使游離華法林濃度上升。 袢利尿劑（呋塞米）： 機(jī)制：兩者均受腎小管陰離子交換系統(tǒng)排泌入尿液，呋塞米競爭抑制FNQs的腎小管排泄，導(dǎo)致其清除率下降，血藥濃度升高。 臨床意義不明。,有害相互作用(4),+利福平： 機(jī)制：利福平能誘導(dǎo)多種酶的分解代謝途徑，氟羅沙星等喹諾酮類的N-氧化作用依賴于黃素蛋白，因此N-脫甲基作用被細(xì)胞色素P450優(yōu)先介導(dǎo)，從而降低后者的AUC和T1/2。 中等強(qiáng)度相互作用。,有害相互作用(5),+NS

28、AIDS： 機(jī)制：諾氟沙星分子中的羧基和BPA的苯環(huán)相聯(lián)形成復(fù)合物，該分子為易彎曲結(jié)構(gòu)，喹啉環(huán)和聯(lián)苯環(huán)平行，使得BPA部分的羧基與諾氟沙星的哌嗪環(huán)相隔約5，這一立體結(jié)構(gòu)與GABA受體拮抗劑相似，具有相近的(5)陽離子(二胺)和陰離子(羧基)結(jié)合位點，使得競爭性與GABA受體結(jié)合，從而抑制GABA與其受體結(jié)合，導(dǎo)致驚厥發(fā)生。 相關(guān)性：喹諾酮所帶基團(tuán)(造成陽離子或陰離子部位的空間障礙不同)，濃度依賴性。 抑制強(qiáng)度：4-聯(lián)苯醋酸（BPA）-芬布芬的代謝物吲哚美辛、萘普生甲芬那酸雙氯芬酸鈉吡羅昔康 喹諾酮類和BPA合用的抑制能力：諾氟沙星依諾沙星環(huán)丙沙星吡哌酸氧氟沙星西諾沙星=萘啶酸,,有害相互作用(

29、6),+H2受體拮抗劑(雷尼替丁)： Grasela等發(fā)現(xiàn)，雷尼替丁在依諾沙星前2h服用，能降低依諾沙星的40%生物利用度。 機(jī)制：雷尼替丁抑制了胃酸分泌，致胃液pH值升高，使依諾沙星溶解度下降，吸收減少。 對環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星吸收參數(shù)無影響。 +抗膽堿能藥(哌侖西平)： 機(jī)制：哌侖西平能減緩胃蠕動，減慢胃排空速率，造成喹諾酮類吸收延滯。 +丙磺舒 機(jī)制：顯著延長FQNs的腎小管分泌及排泄過程，延緩其清除。,聯(lián)合抗菌治療的適應(yīng)癥,病原未查明的嚴(yán)重感染 單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重感染 單一抗菌藥物不能有效控制的混合感染 需較長期用藥細(xì)菌可能產(chǎn)生耐藥者 聯(lián)合用藥使毒性較大藥物的劑量得以減

30、少 其他加用易于滲入某些組織(如CNS,骨)的藥物，以更好的控制感染,聯(lián)合抗菌治療的結(jié)果,協(xié)同作用 在不同部位抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成或封閉細(xì)菌的新陳代謝 -內(nèi)酰胺類增加了氨基糖苷類進(jìn)入細(xì)胞 聯(lián)合的藥物之一是抑制-內(nèi)酰胺酶活性的 相加作用 無關(guān)作用 拮抗作用,FQNs注射劑的使用,不宜與堿性溶液配伍 氟喹諾酮類藥物常見的成鹽方式有鹽酸鹽、乳酸鹽和甲磺酸鹽，鹽酸鹽的水溶液近中性，而乳酸鹽和甲磺酸鹽的水溶液一般為酸性，pH值約為3.5-4.5。 pH值相差過大，發(fā)生藥物溶解度降低而出現(xiàn)沉淀現(xiàn)象。 乳酸鹽和甲磺酸鹽不能與堿性藥物或溶液配伍。 一般以5%GS、5%GNS或0.9%NS作為溶媒 依諾沙星、培氟

31、沙星和氟羅沙星與含氯的溶液有配伍禁忌，只能使用葡萄糖注射液溶解稀釋 本類藥物應(yīng)單獨輸注，不要與其他藥物混合 與其他組輸液依次輸注時，本組藥物使用前后應(yīng)進(jìn)行沖管 本類藥物對血管有刺激性，高濃度或輸注速度過快可引起靜脈炎、局部疼痛等，故每次用量的稀釋溶媒不少于100ml，以250ml為宜(qd給藥)，輸注速度不宜過快，每100ml輸注時間不少于1小時。 依諾沙星注射液和培氟沙星注射液對光不穩(wěn)定，應(yīng)避光輸注,FNQs的合理使用小結(jié),嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、禁忌證 掌握每一品種的特征 制定合理的用藥劑量及療程 考慮個體因素 避免不合理的聯(lián)合用藥 減少機(jī)體在陽光下暴曬時間 考慮特殊人群 防止耐藥性的發(fā)生,參考文獻(xiàn),1.抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 2.藥理學(xué)(8年制教材)，人民衛(wèi)生出版社 3.肖永紅，喹諾酮類藥物藥理與安全性 4.王睿，抗菌藥物PK-PD與臨床應(yīng)用研究 5.劉明亮,喹諾酮的演變.國外醫(yī)藥抗生素分冊,2006,27(2):69-75 6.胡應(yīng)權(quán),喹諾酮類藥物不良反應(yīng)與構(gòu)效關(guān)系初探.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報2004,10(12):126-128,謝謝！,