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1、流感疫苗接種與格林-巴利綜合癥(GBS),李書華 湖北省疾控中心免疫預(yù)防部 2009年10月31,內(nèi) 容,歷史上發(fā)生的事件 國產(chǎn)甲型H1N1流感疫苗臨床實驗效果與反應(yīng) 甲型H1N1流感裂解疫苗說明書主要內(nèi)容 疫苗安全性監(jiān)測的必要性 接種流感疫苗可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)與個案病例 全國AFP監(jiān)測15歲以下兒童GBS報告發(fā)病率 格林-巴利綜合癥（GBS）簡介,歷史上發(fā)生的事件,1976年1月，在美國新澤西州狄克斯堡新兵營中發(fā)生流感的暴發(fā)流行，一名18歲的新兵戴維劉易斯被感染，他向教官報報告出現(xiàn)虛弱和疲勞，但癥狀并不嚴重。他在參加了整夜的訓(xùn)練后突然病倒，幾個小時后死在新澤西州狄克斯堡軍事基地的一所醫(yī)院里。

2、通過對其尸體進行解剖，確診了其為感染豬流感病毒H1N1。 由于擔心可能發(fā)生可怕的流感大流行（1918年曾發(fā)生過流感大流行），美國總統(tǒng)和國會迅速批準了3500萬美元的經(jīng)費用于對美國全部人口進行免疫接種。,歷史上發(fā)生的事件,大規(guī)模注射從當年10月開始了，在2個月的時間里，總共有4300萬人接種了疫苗。與疫苗接種有關(guān)的GBS隨著接種人數(shù)劇增而明顯增加(發(fā)病率約為百萬分之五)，在接種過程中，共有550人發(fā)生了格林巴利，其中超過30人死亡 (發(fā)生格林-巴利500例，死亡25人) 。 于是12月16日政府下令終止了疫苗的接種(疫苗接種計劃被叫停)，這次疫苗接種只覆蓋了24%的人口。 隨之開始了一個全國范圍

3、的對GBS綜合癥的調(diào)查。為了處理受害者的賠償要求，美國政府到1985年為止已支付了7300萬美元。,甲型H1N1流感病毒裂解疫苗不良反應(yīng)發(fā)生率和程度一覽表（%）,注：括號內(nèi)為不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)。,甲型H1N1流感病毒裂解疫苗不良反應(yīng)發(fā)生率（%）,,總體不良反應(yīng)發(fā)生率與季節(jié)性流感疫苗相似,甲型H1N1流感病毒裂解疫苗接種15g第14、21天HI抗體反應(yīng),注：1、括號內(nèi)為95%可信區(qū)間。2、GMT增長倍數(shù)為相比第1針免前的結(jié)果。,結(jié) 論,免疫原性強，其中15g和30g無佐劑疫苗的陽轉(zhuǎn)率和保護率均超過85。 1劑次裂解疫苗免疫原性優(yōu)于加鋁佐劑疫苗 青少年和成人組優(yōu)于兒童組和老年組 安全性結(jié)果不高于季

4、節(jié)性流感疫苗。 免疫原性和安全性以及節(jié)省抗原量考慮，選擇15g裂解無佐劑疫苗接種一劑次。 與澳大利亞結(jié)果相似。,中 國 疾 病 預(yù) 防 控 制 中 心 CHINESE CENTER FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION,說明書主要內(nèi)容-1,通用名稱：甲型H1N1流感病毒裂解疫苗 英文名稱：H1N1 Influenza A Vaccine (Split Virion)，Inactivated 本品用于3歲至60歲人群的預(yù)防接種。 本疫苗接種1劑，每一次人用劑量0.5ml。用法：于上臂外側(cè)三角肌肌內(nèi)注射。 下述不良反應(yīng)中：“常見”：是指發(fā)生率1%-10%（含1%）；

5、“偶見”：是指發(fā)生率0.1%-1%（含0.1%）。 局部不良反應(yīng)：常見疼痛；偶見紅、腫、瘙癢。 全身不良反應(yīng)：常見發(fā)熱、疲勞乏力、頭痛、頭暈、惡心；偶見咽喉疼痛、肌肉疼痛、咳嗽、腹痛、關(guān)節(jié)疼痛、活動異常（活動減少/增多）、口干、食欲不振、腹瀉、過敏、胸悶。 據(jù)文獻記載，接種季節(jié)性流感疫苗還可能發(fā)生罕見的不良反應(yīng)，如：休克、血管炎樣一過性腎功能受損，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如腦脊髓炎、神經(jīng)炎、神經(jīng)痛、感覺異常、驚厥、一過性血小板減少、格林-巴利（Guillain-Barre）綜合征等。接種本疫苗時，應(yīng)注意密切觀察。,說明書主要內(nèi)容-2,【禁忌】 1.對雞蛋或疫苗中任何其他成份（包括輔料、甲醛、裂解劑等）

6、，特別是卵清蛋白過敏者。 2.患急性疾病、嚴重慢性疾病、慢性疾病的急性發(fā)作期、感冒和發(fā)熱者。 3.未控制的癲癇和患其他進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，有格林巴利綜合征病史者。 4.對硫酸慶大霉素有過敏史者。,接種程序,接種對象為3歲以上人群，每人接種1劑，劑量為15g/0.5ml，于上臂外側(cè)三角肌肌內(nèi)注射。 甲型H1N1流感疫苗與季節(jié)性流感疫苗可以同時接種，但在身體不同部位接種；如不能同時接種，應(yīng)間隔14天以上。,大規(guī)模使用大流行流感疫苗時，疫苗安全性問題無法避免。 臨床試驗數(shù)據(jù)是有限的，疫苗接種開始后，需要繼續(xù)進行安全性及有效性觀察。 應(yīng)有“剎車”機制（何時停止接種、美國教訓(xùn)） 完善現(xiàn)有的疾控機構(gòu)AE

7、FI網(wǎng)絡(luò)報告系統(tǒng)，各級疾控機構(gòu)通過B/S方式實施異常反應(yīng)個案網(wǎng)絡(luò)直報和管理,疫苗安全性監(jiān)測,流感疫苗可能出現(xiàn)的不良反應(yīng),流感疫苗不良反應(yīng)的人群試驗觀察結(jié)果,12例流感疫苗不良反應(yīng)個案報道,15歲以下兒童GBS報告發(fā)病率，1999-2008（資料來源：全國AFP監(jiān)測系統(tǒng)）,年報告發(fā)病率穩(wěn)定在0.350.6/10萬,各省15歲以下兒童GBS報告發(fā)病率,2000-2002,2003-2005,2005-2008,1999-2008,15歲以下兒童GBS的年齡與季節(jié)分布,年齡 1-2歲為發(fā)病高峰 3歲以后呈緩慢下降趨勢 季節(jié) 北方地區(qū)呈明顯夏秋季高峰6-8月 南方地區(qū)季節(jié)差異不明顯,GBS的非脊灰腸道

8、病毒(NPEV)分離率,GBS中的NPEV分離率每年6-10% 非GBS的AFP中，NPEV分離率約10-12% 提示NPEV可能與GBS無關(guān)聯(lián),15歲以下兒童GBS殘留麻痹比例,麻痹60天后隨訪，每年有20-30%的GBS殘留麻痹,格林-巴利綜合癥（GBS）,格林-巴利綜合征（Guillain-Barr syndrome, GBS）亦有譯為：吉蘭-巴雷綜合征，又稱急性感染性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎，是一種周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病。 主要以肢體對稱性、弛緩性麻痹為主；侵犯顱神經(jīng)、脊神經(jīng)，以運動神經(jīng)受累為主。重癥患兒累及呼吸肌。,GBS的病因與發(fā)病機制,發(fā)病原因 空腸彎曲菌(CJ)：40 巨細胞病毒(CMV

9、) 非淋巴細胞瘤病毒(EBV) 肺炎支原體(MP) 乙型肝炎病毒(HBV) 人類免疫缺陷病毒（HIV） 腸道病毒 疫苗接種 人類主要組織相容性抗原（HLA）,發(fā)病機制 自身免疫疾病 病原體某些組分與周圍神經(jīng)組分相似 機體免疫系統(tǒng)發(fā)生錯誤識別，產(chǎn)生自身免疫性T細胞和自身抗體 針對周圍神經(jīng)組分發(fā)生免疫應(yīng)答，引起周圍神經(jīng)髓鞘脫失,GBS的病因與發(fā)病機制,發(fā)病原因 空腸彎曲菌(CJ)：40 巨細胞病毒(CMV ) 非淋巴細胞瘤病毒(EBV) 肺炎支原體(MP) 乙型肝炎病毒(HBV) 人類免疫缺陷病毒（HIV） 腸道病毒 疫苗接種 人類主要組織相容性抗原（HLA）,發(fā)病機制 自身免疫疾病 病原體某些組

10、分與周圍神經(jīng)組分相似 機體免疫系統(tǒng)發(fā)生錯誤識別，產(chǎn)生自身免疫性T細胞和自身抗體 針對周圍神經(jīng)組分發(fā)生免疫應(yīng)答，引起周圍神經(jīng)髓鞘脫失,本病發(fā)病為14/10萬，可發(fā)生于任何年齡，但以兒童和青年為主，據(jù)調(diào)查統(tǒng)計，青島地區(qū)15歲以下占發(fā)病的GBS病例的72%。 男性和女性均可發(fā)病，男性略多于女性。 國內(nèi)北方地區(qū)以夏秋季節(jié)多發(fā)。北京兒童醫(yī)院統(tǒng)計，880例病人中，最小9個月，46歲兒童發(fā)病最多，占41.9%，8月份為高峰，農(nóng)村高于城市。,據(jù)國內(nèi)統(tǒng)計，55%患兒于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前1-2周有前驅(qū)感染史如上呼吸道感染，風(fēng)疹，腮腺炎或腹瀉等，前驅(qū)病恢復(fù)后，患兒無自覺癥狀，或僅感疲倦，常見發(fā)病誘因為淋雨、涉水、外

11、傷等。 絕大多數(shù)病例急性起病，體溫正常（臨床上俗稱“冷麻痹”，脊灰又稱“熱麻痹”），12周神經(jīng)系統(tǒng)病情發(fā)展至高峰，持續(xù)數(shù)日，多在病程24周開始恢復(fù)；個別患兒起病緩慢。經(jīng)34周病情發(fā)展高峰。,臨床表現(xiàn),1.運動障礙： 進行性肌無力是突出癥狀。多數(shù)患兒首發(fā)癥狀是雙下肢無力，然后呈上行性麻痹進展。少數(shù)患兒呈下行性麻痹，可由顱神經(jīng)麻痹開始，然后波及上肢及下肢。 肢體麻痹一般遠端重于近端，少數(shù)病例可表現(xiàn)近端重于遠端。 受累部位可見肌萎縮，手足肌肉尤其明顯。 腱反射減弱消失。,臨床表現(xiàn),2.顱神經(jīng)麻痹： 病情嚴重者常有顱神經(jīng)麻痹，常見幾對顱神經(jīng)同時受累，也可見單一顱神經(jīng)麻痹。表現(xiàn)為語音小，吞咽困難或進食時

12、嗆咳，顏面無表情。 少數(shù)重病患兒，全部運動顱神經(jīng)均可受累。,臨床表現(xiàn),3.呼吸肌麻痹：病情嚴重者常有呼吸肌麻痹。 度呼吸肌麻痹 下部肋間肌或膈肌運動減弱，無呼吸困難。 度呼吸肌麻痹除膈肌或肋間肌運動減弱外，稍深吸氣時上腹部不鼓起而反見下陷，出現(xiàn)腹膈矛盾呼吸，有呼吸困難。 度呼吸肌麻痹除膈肌或肋間肌運動減弱外，平靜呼吸時呈腹膈矛盾呼吸或胸式矛盾呼吸，有嚴重呼吸困難。 度呼吸肌麻痹時，X線透視可見膈肌或肋間肌運動有減弱或明顯減弱。,臨床表現(xiàn),4.植物神經(jīng)障礙： 病人常有出汗過多或過少，肢體發(fā)涼，陣發(fā)性臉紅，心率增快。嚴重者可有心律不齊，過早搏動，血壓升高及不穩(wěn)等臨床表現(xiàn)。 5.感覺障礙： 感覺障礙

13、不如運動障礙明顯，而且一般只在發(fā)病初期出現(xiàn)。主要為主觀障礙，如痛、麻、癢及其他感覺異常等。這些感覺障礙維持時間比較短，常為一過性。對年長兒進行感覺神經(jīng)檢查，可能有手套、襪套式或根性感覺障礙。,實驗室檢查,多數(shù)病人的腦脊液顯示蛋白細胞分離現(xiàn)象，即蛋白雖然增高而細胞數(shù)正常，病程23周達高峰，為本病特征之一。 神經(jīng)傳導(dǎo)速度和肌電圖的檢查在格林-巴利綜合征的診斷中很有價值。可顯示神經(jīng)元受損。一般認為神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢與髓鞘受損有關(guān)，復(fù)合肌肉動作電位的波幅降低與軸索損害有關(guān)。,診 斷,典型的病例不難做出診斷。由于本病無特異性診斷方法，對于臨床表現(xiàn)不典型的病例，診斷比較困難，通常是依靠臨床癥狀及實驗室檢查，

14、排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的可能性后才能確定診斷。 急性起病，不發(fā)熱?？梢娚闲行浴ΨQ性弛緩性麻痹。少數(shù)為下行性麻痹，腱反射減弱或消失。 四肢有麻木或酸痛等異常感覺或呈手套樣、襪套樣感覺障礙，但一般遠較運動障礙為輕。 可伴有運動性顱神經(jīng)障礙，常見面神經(jīng)、迷走神經(jīng)受累。病情嚴重者常有呼吸肌麻痹。 腦脊液可有蛋白、細胞分離現(xiàn)象。肌電圖的檢查可顯示神經(jīng)元受損和/或神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，復(fù)合肌肉動作電位的波幅降低。,預(yù) 后,過去病死率增高達30%，近年來由于正確掌握氣管切開術(shù)的適應(yīng)證和人工呼吸器的合理使用，加強了護理工作。病死率下降到5%以下，約8%病人有復(fù)發(fā)，65%的病人最終達到完全恢復(fù)。 死亡原因大致如下：

15、 肺部嚴重感染；呼吸器故障未及時發(fā)現(xiàn)與處理；對呼吸衰竭未及時做氣管切開和使用人工呼吸器引起呼吸道痰液梗阻導(dǎo)致窒息；血壓不穩(wěn)，突然下降，或因高血壓發(fā)生蛛網(wǎng)膜下腔出血。,鑒別診斷,VDPV、VAPP病例。脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病早期腦脊液可有細胞蛋白分離現(xiàn)象，即多有細胞數(shù)增加，蛋白多正常。肌電圖示神經(jīng)元損害。 急性脊髓炎。起病較神經(jīng)根炎緩慢，病程持續(xù)時間較長。脊髓休克期，表現(xiàn)急性弛緩性麻痹。脊髓休克解除后，出現(xiàn)上運動神經(jīng)性癱瘓，肌張力增高，腱反射亢進及其他病理反射。 脊髓腫瘤。 低血鉀性周期性麻痹。表現(xiàn)為軟弱無力，肢體可有弛緩性麻痹，以近端為重，嚴重者累及全身肌肉，甚至影響到呼吸肌，發(fā)生呼吸困難。腱反射減弱

16、。無感覺障礙。用鉀治療后癥狀很快恢復(fù)。 癔癥性癱瘓。情結(jié)因素影響肢體癱瘓，進展快，腱反射存在，無顱神經(jīng)和呼吸肌的麻痹，無肌萎縮，用暗示療法即很快恢復(fù)。,治 療,格林巴利綜合征病人的強化監(jiān)護、精心護理和合并癥的預(yù)防是治療的重點。 本病的臨床表現(xiàn)和病理過程多屬可逆性及自限性，所以在急性期，特別是在呼吸肌麻痹時，應(yīng)積極進行搶救，采取綜合措施，使病人渡過危險期。,治 療,1.一般性治療 由于病人癱瘓很長時間，容易產(chǎn)生并發(fā)癥，如墜積性肺炎、膿毒血癥、褥瘡和血栓性靜脈炎等。這時耐心細致的護理工作是降低病死率、減少并發(fā)癥的關(guān)健。 特別要保持呼吸道通暢，防止發(fā)生窒息。 格林巴利綜合征病人發(fā)生植物神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥

17、比較多，可引起心律紊亂，應(yīng)給予持續(xù)心電監(jiān)護，發(fā)現(xiàn)異常予以及時糾正。,治 療,2.靜脈大劑量丙種球蛋白的治療 目前已被臨床廣泛使用，已證明其可縮短病程，并可抑制急性期病人的病情進展。 丙球用法：400mg/kg,連續(xù)使用5天，一般自慢速開始每小時40ml,后可增加到100ml。,治 療,3.血漿置換 血漿置換越早進行越好，要縮短病程，但并不能降低死亡率。 治療機制可能是清除病人血漿的髓鞘毒性抗體，致病的炎性因子，抗原抗體復(fù)合物等，減輕神經(jīng)髓鞘的中毒作用，促進髓鞘的修復(fù)和再生。,治 療,4.糖皮質(zhì)激素治療 應(yīng)用始于1951年，國內(nèi)外學(xué)者對它是否用于格林巴利綜合征病人仍有兩種不同的觀點。 治療劑量：

18、氫化可的松5-10mg/kg/d,或地塞米松0.2-0.4mg/kg，連續(xù)使用1-2周，后改為口服強地松2-3周內(nèi)逐步減停。也可采用大劑量甲基強地松龍20mg/kg，連續(xù)使用3天，后改用強地松口服。,治 療,5.呼吸肌麻痹治療 首先判斷有無呼吸肌麻痹及麻痹的嚴重程度。 呼吸肌麻痹的急救措施： 氣管切開； 用呼吸機輔助呼吸 指征：3度呼吸肌麻痹；呼吸肌麻痹2度伴舌咽、迷走神經(jīng)麻痹者；2度呼吸肌麻痹以上伴有肺炎、肺不張者；暴發(fā)型者（是指發(fā)病在24-48小時內(nèi)，呼吸肌麻痹進入2度者）都應(yīng)及時作經(jīng)鼻氣管插管或氣管切開。,治 療,6.其他 抗生素 重癥病人常并發(fā)呼吸道感染，應(yīng)給予抗生素積極控制細菌感染。 維生素：B1、B2、B12及ATP等藥物可促進神經(jīng)系統(tǒng)的代謝。 針灸、按摩、體療以促進神經(jīng)功能恢復(fù)，防止肌肉萎縮。,謝謝大家！,