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1、第八章 藥物不良反應(yīng)分析與判斷,第一節(jié) 藥品不良反應(yīng)概念、分類及影響因素 一、藥品不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction,ADR）的定義 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法規(guī)定藥品不良反應(yīng)的定義是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。 廣義的藥品不良反應(yīng)則包括藥品質(zhì)量、超量、用藥途徑與方法不當?shù)纫?，與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。,不良事件（Adverse Event， AE）指藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，事件不一定與藥物有因果關(guān)系。 藥源性疾?。―rug induced disease）是指因藥物不良反應(yīng)致使機體器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損

2、害而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀與體征。,二、ADR的種類及其臨床表現(xiàn) （一）副作用（Side effect）： 藥物在治療劑量下，引起的與防治目的無關(guān)的引起不適的作用 副作用與治療作用在一定條件下可以轉(zhuǎn)化 如阿托品，解痙與抑制腺體分泌 乙醚麻醉時抑制腺體分泌,（二）毒性反應(yīng)（Toxic effect）： 是指在治療量下藥物引起機體生理、生化和病理的變化，是藥物的固有作用，與劑量明顯相關(guān)。 與下列因素有關(guān)：個體差異 病理狀態(tài) 遺傳多態(tài)性 合用藥物 急性毒性（acute toxicity） 硝苯地平引起頭脹、頭痛及心悸等癥狀 慢性毒性：藥物在

3、長期使用蓄積后逐漸發(fā)生 藥物引起的肝、腎功能損害,（三）繼發(fā)反應(yīng)（secondary effect）： 繼發(fā)于藥物治療作用之后的、對機體有損害的作用 例如：應(yīng)用廣譜抗生素后，引起正常菌群失調(diào)而致的真菌感染 （四）后效應(yīng)（After effect）： 指停藥后，血藥濃度已降至最低有效濃度以下，但生物效應(yīng)仍存在 如鎮(zhèn)靜催眠藥、抗焦慮藥引起的“宿醉” 。,（五）變態(tài)反應(yīng)（Allergic reaction） 機體受藥物刺激后發(fā)生的異常免疫反應(yīng)，亦稱為過敏反應(yīng)。 藥物變態(tài)反應(yīng)的共同特點： 有的病人血內(nèi)可發(fā)現(xiàn)抗體，并可在皮試時引起陽性反應(yīng)； 藥物不同，但癥狀相同，最常見者為發(fā)熱、皮疹，一般不嚴重，但

4、也可引起過敏性休克或其他嚴重反應(yīng)； 反應(yīng)的發(fā)生與劑量無明顯相關(guān)，常用量或極少量（如皮試）都可發(fā)生； 病人出現(xiàn)該藥的變態(tài)反應(yīng)前常有與該藥的接觸史； 過敏體質(zhì)者較易發(fā)生。,（六）特異質(zhì)反應(yīng)（idosyncratic reaction） 由于個體生化機制異常所致，與遺傳因素有關(guān)，故又稱為特異性遺傳性素質(zhì)反應(yīng) 例如：葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏，服用呋喃坦丁、8-氨基喹啉類或磺胺藥時，引起溶血反應(yīng)。,(七)藥物依賴性(dependence): 連續(xù)使用一些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物后,用藥者可因獲得欣快感而要求連續(xù)地使用該藥,稱為藥物依賴性. 依賴性僅因用藥者為獲得欣快感而使用稱為精神依賴性

5、(如吸煙),但一旦停藥會產(chǎn)生嚴重戒斷癥狀者稱身體依賴性(如阿片、海洛因),（八）致癌作用（carcinogenesis）： 指有些化學(xué)藥品長期使用誘發(fā)惡性腫瘤的作用， （九）致畸作用（teratogenesis）： 指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎 畸胎的特征與藥物的理化性質(zhì)、孕婦用藥時間和藥物的藥理作用密切相關(guān) (十) 其他:首劑效應(yīng)、停藥反跳等,三、ADR分型： 目的：揭示引起反應(yīng)藥物間的相互關(guān)系，認識同類反應(yīng)的共同因素，采取相似措施進行預(yù)防和治療，并可促進藥物流行病學(xué)研究。 A型(量變型異常)： 由正常藥理作用增強所致。 特點：可預(yù)測，常與劑量有關(guān)，發(fā)生率高，死亡率低，停藥或減量后癥狀很快減

6、輕或消失，如副作用、毒性作用、后效應(yīng)等 B型(質(zhì)變型異常)：與正常藥理作用完全無關(guān)的異常反應(yīng) 特點：難預(yù)測，發(fā)生率低，死亡率高，如過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)等 C型： 長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長，無明確時間關(guān)系，難預(yù)測。影響因素復(fù)雜，如致癌作用、致畸作用等。,四、藥品不良反應(yīng)的影響因素 (一) 藥物方面： 1.藥物質(zhì)量： 2.藥物制劑： 3.藥物長期應(yīng)用引起的藥理作用： 如阿霉素引起心臟毒性， 皮質(zhì)激素使毛細管變性出血(皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點、瘀斑)。,（二）機體因素： 1種族： 遺傳多態(tài)現(xiàn)象（genetic polymorphism）氧化多態(tài)性、S-甲基化多態(tài)性和乙?；鄳B(tài)性 2性別： 部分藥物不良

7、反應(yīng)的發(fā)生率存在性別差異，如藥物性皮炎男:女（3:2）； 保泰松、氯霉素引起粒細胞缺乏男:女（1:3）,3.年齡： 小兒： 老年人： 4個體差異： 藥效學(xué)： 藥動學(xué)：例如乙醇代謝，乙醇脫氫酶、乙醛脫氫酶的活性明顯存在個體差異，也存在種族差異，因此，就出現(xiàn)“酒量”的不同。,5病理狀態(tài)： 藥效學(xué)：機體功能狀態(tài)的改變會明顯影響藥物的敏感性， 如巴比妥類藥物中毒時，能耐受較高劑量的中樞興奮藥，暴發(fā)性痢疾時能耐受較高劑量的阿托品 藥動學(xué): （1）胃腸道疾病:影響藥物的吸收； （2）心血管疾?。嚎捎绊懰幬镂?、分布、代謝和排泄； （3）肝臟損害:可影響藥物的活化或代謝消除； （4）腎功能損害:腎功能不全時

8、，有些藥物排泄明顯減慢、半衰期延長,(三)用藥方面: 1.藥物相互作用(Drug interaction)是指并用或先后應(yīng)用兩種以上藥物,在體內(nèi)發(fā)生藥效或毒性的變化. 用藥種類越多,不良反應(yīng)發(fā)生率越高. 因為(1)各藥均有本身的不良反應(yīng)存在，可相加； (2)藥物間存在相互作用 藥效學(xué)：例如使用排鉀利尿藥、糖皮質(zhì)激素的患者血鉀水平偏低，心臟對洋地黃類藥物更敏感，易引起心率失常；又如癲癇病人用抗癲癇藥物預(yù)防發(fā)作期間，因利血平可降低驚厥閥，若同用，易使癲癇發(fā)作。 藥動學(xué)：是體內(nèi)藥物相互作用引起不良反應(yīng)的主要類型,抑制肝藥酶的藥物與其他需要肝藥酶代謝的藥物伍用時，就會出現(xiàn)毒性反應(yīng)；例如大環(huán)內(nèi)酯類抗生

9、素可抑制cyp1A2活性，當與茶堿類平喘藥聯(lián)用時，在常用量下出現(xiàn)茶堿中毒；有些大環(huán)內(nèi)酯類藥、抗真菌藥及葡萄柚汁可抑制cyp3A4，當與阿司咪唑、特非那定、西沙必利等合用時，可引起心電圖QT間期延長，嚴重者可引起尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速而死亡。 2誤用、濫用。(不屬不良反應(yīng)范圍) 3給藥途徑、劑量及療程不夠恰當（部分不屬不良反應(yīng)范圍）。,第二節(jié) 藥品不良反應(yīng)的推斷方法 藥品不良反應(yīng)個案的確定主要從臨床觀察獲得的資料進行分析 罕見藥品不良反應(yīng)的整體評價采用流行病學(xué)分析方法研究。,一、臨床觀察、判斷 (一)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心推薦方法： 肯定 很可能 可能 可疑 不可能 與用藥有合理的時

10、間順序 + + + + - 已知的藥物反應(yīng)類型 + + + - - 停藥后反應(yīng)減輕或消失 + + - 再次給藥后反應(yīng)反復(fù)出現(xiàn) + ？ ？ ？ - 無法用疾病、合用藥等解釋+ + - - 說明：+表示肯定；-表示否定；表示難以肯定或否定； ？表示情況不明； 肯定+很可能+可能=不良反應(yīng),,,(二)Naranjo推薦的方法 項目 是 否 1此反應(yīng)在過去有無結(jié)論性的報告 +1 0 2此反應(yīng)是否在用該藥后發(fā)生 +2 -1 3停藥后或給拮抗藥后反應(yīng)是否減輕 +1 0 4再給藥后反應(yīng)是否又

11、出現(xiàn) +2 -1 5其它的原因也可引起該反應(yīng) -1 +2 6給安慰劑后該反應(yīng)是否出現(xiàn) -1 +1 7在體液內(nèi)是否有引起毒性的藥濃度 +1 0 8藥物劑量的增減是否反應(yīng)也增減 +1 0 9病人過去暴露此類藥是否有類似反應(yīng) +1 0 10不良反應(yīng)是否由客觀的證據(jù)確定 +1 0 得分9為肯定；58為很可能；14為可能；為可疑或無關(guān)。,,,二、相關(guān)分析 反應(yīng)停銷量與海豚畸形的關(guān)系 國家 銷量（Kg） 畸形例數(shù) 西德 30099 5000 英國 5769 349 比利時 258 26 奧地利 207

12、 8 荷蘭 140 25 挪威 60 11 葡萄牙 37 2 相關(guān)分析結(jié)果顯示兩者之間存在相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)達0.99。,,,三、Poisson分布 當不良反應(yīng)發(fā)生率很低 ，接近于0時，比如<0.01的情況，可用Poisson分布來解決 。 例1：有一新疫苗用于某年齡組的學(xué)生，80人注射后有兩個學(xué)生出現(xiàn)某種反應(yīng)，據(jù)以往調(diào)查顯示，這種反應(yīng)平時在該年齡組1000人中只有1人發(fā)生。問該疫苗是否提高了這種反應(yīng)的發(fā)生率？,,1. H0 :注射該疫苗后反應(yīng)的發(fā)生率1/1000； H1 : 1/1000； 按以上檢驗假設(shè)，80人注射疫苗

13、后發(fā)生該反應(yīng)的均數(shù)： =n=801/1000=0.08 2. 按Poisson分析公式 3. 計算P值：發(fā)生2例或更多例數(shù)的概率之和為 P=(2)=1-P(0)-P(1) =1-0.9231-0.0738=0.0031 4. 判斷結(jié)果：80例中發(fā)生2例的概率P(2)<0.01,拒絕H0,接受H1,認為注射該疫苗后某反應(yīng)率高于一般情況。,,,四、病例-對照研究（case-control study） 病例對照研究是從不良事件的發(fā)生去推斷病因，即由果至因的一種回顧研究。它從發(fā)生不良事件的患者中選擇一組人作為病例組，從未出現(xiàn)不良事件的用藥者中選擇一組人作為對照組，然后比較兩組用藥情況，以分析藥品與

14、不良事件間是否存在聯(lián)系以及聯(lián)系的性質(zhì)和強度。,病例對照研究具有如下優(yōu)點： 所需病例較前瞻性研究少； 短時間內(nèi)可得出結(jié)果； 少涉及倫理方面的問題： 節(jié)省人力、物力等。 其設(shè)計模式為： 不良事件服用某藥 a，無b 無不良事件服用某藥 c，無d OR簡化式：ad/bc OR1，危險因素；OR<1，保護因素,,例2，1970年Herbert醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，1966-1969年的4年間該地就有8例15-22歲的女青年患陰道腺癌是一種罕見的癌瘤，當?shù)刭Y料顯示：陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2%，而腺癌又僅占其中5%-10%，發(fā)生年齡多在50歲以上，常見為鱗狀上皮細胞癌。Herbert醫(yī)生從這些陰道腺癌突然呈現(xiàn)時間和地

15、區(qū)的高度聚集性及發(fā)病年齡早的現(xiàn)象中，考慮有可能有另一種致癌物質(zhì)存在，于是對病因提出下列4種假說: 是否由局部刺激引起癌變？ 是否與服用避孕藥有關(guān)？ 是否與病人胎兒發(fā)育期或生長過程的某些因素有關(guān)？ 是否與母親的情況（如疾病史、生活習(xí)性、孕期情況、分娩情況等因素）有關(guān)？,其母懷孕初期服藥史 病例組 對照組 服用己烯雌酚 7(a) 0(b) 未服用己烯雌酚 1(C) 32(d) 代入上公式:ORad/bc（因b0，各加1） OR(8*33)（2*1）132 認為使用雌激素與疾病間的關(guān)系是因果關(guān)系。,,,五、隊列研究（cohort study） 按用藥與否將某觀察對象分為用藥

16、組和對照組，觀察一段時間，比較兩組間的不良事件發(fā)生率。是“由因至果”的前瞻性研究，論證強度較高。 用藥組有不良事件a，無b 對照組有不良事件c，無d 可以計算相對危險性：,,反應(yīng)停與海豚式畸胎的隊列研究結(jié)果 胎兒數(shù) 畸胎數(shù) 畸胎率 反應(yīng)停組 24 10 42.00% 對照組 21485 51 0.24% RR=40.00/0.24=175 說明服藥組畸胎率是對照組的175倍 AR(attributable risk)=42.00%-0.24%=41.76% 說明反應(yīng)停所致的畸胎率為41.76% AR%=(42.00-0.24)/42.00100%=99.43% 說明服用反應(yīng)停后出現(xiàn)的畸胎中，有99.43%是由于反應(yīng)停所致,,,