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1、諾 氟 沙 星,第三代喹諾酮類抗菌藥物,,PPT制作：Dylanchn,,,諾氟沙星(Norfloxacin)是第3代喹諾酮類抗菌藥物，具有抗菌作用強、抗菌譜廣、生物利用度高、組織滲透性好、與其他抗菌素無交叉耐藥性、副作用小及口服吸收快等特點，對大腸桿菌、肺炎桿菌、產(chǎn)氣桿菌等遙植樹菌科細菌具有強大的抗菌作用。 中文名:1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸； 英文名稱:1-ethy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazine)-3-quinoline carboxylic acid； 通用名:諾氟沙星(Norflox

2、acin),氟哌酸(Floxacin)； 基本化學性質(zhì):分子量為319.34,類白色至淡黃色 結晶性粉末。熔點227-228。易溶于酸、堿溶液, 極微溶于水和醇。無臭,味微苦。,藥 物 介 紹,藥 物 結 構,1、平面結構式,2、空間結構模型,藥 物 合 成 路 線,1、目前，國內(nèi)外通常以3-氯-4-氟苯胺為起始原料,與原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯環(huán)合后經(jīng)乙基化、水解、哌嗪縮合、精制等步驟最終制得諾氟沙星。,原始合成路線如圖：,反應過程中HC(OC2H5)3+H2C(COOC2H5)2 H5C2O-CH=C(COOC2H5)2，因此，也有以3-氯-4-氟苯胺和乙氧甲叉丙二酸二乙酯(EMME)直接

3、作為起始原料制得中間體3。由于在各步反應中均有副反應產(chǎn)生，因而各反應步驟的工藝控制是產(chǎn)品質(zhì)量保證的關鍵。,,2、合成路線改進,以7-氯-3-乙氧羰基-6-氟-4-氫喹啉(簡稱環(huán)化脂)為起始原料，經(jīng)乙基化、水解、縮哌嗪反應得到諾氟沙星。,乙基化反應 由于溴乙烷沸點低(38. 51)，易揮發(fā)。將其慢慢滴入反應液中，反應不至太激烈，且溫度易控制，使反應順利進行。慢慢滴加溴乙烷，反應液中溴乙烷濃度低，反應選擇性增加，更有利于生成N-乙基酸酯，減少副產(chǎn)物O-乙基酸酯的適，使反應更完全，提高了收率，縮短了反應時間。,縮哌嗪反應 此反應屬SN1反應，提高溶劑的極性有利于取代反應的發(fā)生。但由于親核取代時7

4、-氯和6-氟相競爭,在一般條件下可生成25%左右的6-氟被哌嗪取代的副產(chǎn)物?；诜辑h(huán)上基團對親核試劑的敏感性是FCl。因此以無水乙醇代替無水正丁醇，增加了溶劑的極性。有利于中間過渡態(tài)的形成，使反應更充分，收率得以提高。該歩收率為82.3%,該合成路線的優(yōu)點,(1)實驗結果表明，工藝改進后，降低了氟哌酸的成本，改善了生產(chǎn)環(huán)境，氟哌酸的收率提高。 (2)乙基化反應，反應物采用一次加入，溫和溫度反應，用Na2CO3代替K2CO3，收率提高，成本降低些?？s哌嗪反應，有的單位采用非質(zhì)子極性溶劑代替無水正丁醇，反應更完全，收率也有提高。,總 結,目前國內(nèi)的諾氟沙星生產(chǎn)工藝路線為:以3-氯-4-氟苯胺為

5、原料，與乙氧甲叉丙二酸二乙醋(EMME)縮合，經(jīng)環(huán)化形成喹啉環(huán)，然后進行乙基化、水解，最后與無水哌嗪縮合制得氟哌酸酸(I)、總收率為40%50%。該工藝主要存在以下缺點:(1)環(huán)化反應需在300以上高溫下進行，且采用粘度較大的二苯醚作溶劑，后處理工藝繁瑣。(2)水解產(chǎn)物直接與無水哌嗪縮合反應時，大約有25%的6位上的氟被哌嗪取代生成無抗菌活性副產(chǎn)物，而影響氟哌酸的總收率和產(chǎn)品質(zhì)量。 在此工藝路線基礎上進行改進，高溫環(huán)化時選用價廉、粘度小的高沸點柴油作為溶劑，而且還可以反復套用，使得前兩步反應收率高達95%以上，乙基化反應中，原工藝采用K2 CO3作為縛酸劑，改用Na2CO3來代替，消除了乙基物副產(chǎn)物的生成。另外，無水哌嗪縮合反應中，直接采用乙基化產(chǎn)物與醋醉、硼酸反應生成硼絡合物，再與無水哌嗪縮合、水解得到目標產(chǎn)物I這樣既避免了6-位上的氟被哌嗪取代的副產(chǎn)物，提高了縮合反應收率，又改善了產(chǎn)品的質(zhì)量。與原工藝相比總收率可達65%以上，提高15%左右。,QA,Thank you ! !,