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1、黑龍江迪龍制藥有限公司,配液系統(tǒng)的清潔驗證,1、引言,1、引言,1.1 概述 PYG300-550型配液系統(tǒng)是凍干粉針劑車間2生產(chǎn)線的 配液設(shè)備，位于C級潔凈區(qū)內(nèi)的濃配和稀配間內(nèi)。該系統(tǒng)主 要由進濃配罐、稀配罐、衛(wèi)生離心泵、砂棒過濾器、微孔 膜過濾器、分裝罐、管道和控制器組成，物料與濃配罐、 稀配罐、衛(wèi)生離心泵、砂棒過濾器、微孔膜過濾器、分裝 罐、管道內(nèi)表面直接接觸。,1、引言,1.2 驗證目的 通過試驗結(jié)果證明所制定的PYG300-550型配液系統(tǒng)的 清潔規(guī)程能夠清除濃配罐、稀配罐、衛(wèi)生離心泵、砂棒過 濾器、微孔膜過濾器、管道內(nèi)表面上的活性藥物殘留，使 設(shè)備的清洗效果達到潔凈要求，避免產(chǎn)

2、品被殘留物料和微 生物污染。,1、引言,1.3 驗證人員及其職責(zé)：,,1、引言,1.4 驗證周期： 每年進行一次再驗證。 出現(xiàn)下列情況之一時，必須進行清潔規(guī)程的再驗證： 增加新產(chǎn)品； 設(shè)備、生產(chǎn)工藝或清潔規(guī)程發(fā)生變更； 清潔/污染設(shè)備保留時間發(fā)生改變； 清潔劑發(fā)生變更； 處方發(fā)生變更。 1.5 驗證進度安排：2013年XX月XX日2013年XX月XX日,2、清潔驗證前的準(zhǔn)備工作,2.1 驗證所需文件,2、清潔驗證前的準(zhǔn)備工作,2.2 人員培訓(xùn)文件的檢查 參與PYG300-550型配液系統(tǒng)清潔驗證的人員均接受了 驗證前的培訓(xùn)； 驗證人員已熟練掌握了驗證原理和操作方法。,3、執(zhí)行的清潔滅

3、菌規(guī)程,3.1 清潔規(guī)程及其編號 PYG300-550型配液系統(tǒng)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（草案） 文件編號SOP-FZ-2310-00 3.2 清潔匯總 清潔劑：注射用水、 0.5%氫氧化鈉溶液。 清潔工具：絲光毛巾。 清潔方式： 手工清潔； 在線清潔（CIP）； 離線清潔（COP）。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程,3.3 清潔步驟 更換狀態(tài)標(biāo)識 摘下PYG300-550型配液系統(tǒng)狀態(tài)標(biāo)識卡框中的綠色“ 正在生產(chǎn)中”卡，填寫并插入黃色“待清潔”狀態(tài)標(biāo)識 拆卸 打開濃配罐、稀配罐的排污閥，排空配液罐； 擰開快裝卡箍、拆下砂棒過濾器、筒式過濾器和平 板式過濾器（另行清潔）； 用專用短管替代上述濾器

4、，擰緊快裝卡箍。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程, 預(yù)洗 完全開啟濃配罐頂部的注射用水閥門，用熱水（70 80）噴淋沖洗罐體內(nèi)表面3分鐘以上； 關(guān)閉排污閥，繼續(xù)沖洗濃配罐體內(nèi)表面2分鐘以上； 啟動濃配罐磁力攪拌器、攪拌清洗3分鐘以上。在攪 拌清洗過程中，不斷開啟取樣閥，至少10次； 啟動1衛(wèi)生泵，將濃配罐內(nèi)的熱水送至稀配罐內(nèi)； 啟動2衛(wèi)生泵，用稀配罐內(nèi)的熱水循環(huán)沖洗稀配罐 與分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以上；,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程, 預(yù)洗（續(xù)） 打開稀配罐的排污閥，排盡稀配罐內(nèi)的清洗水； 關(guān)閉排污閥，完全開啟稀配罐頂部的注射用水閥門 ，用熱水（7080）噴淋沖洗罐體內(nèi)表面3分鐘以上；

5、啟動稀配罐磁力攪拌器（45轉(zhuǎn)/分），用稀配罐內(nèi)的 熱水循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以 上；在攪拌清洗過程中，不斷開啟取樣閥，至少10次； 打開稀配罐的排污閥，排盡稀配罐內(nèi)的清洗水。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程, 清洗 開啟濃配罐頂部的注射用水閥門，送熱水（70 80）約250Kg至濃配罐內(nèi)； 啟動濃配罐磁力攪拌器（45轉(zhuǎn)/分），加入1.5kg氫 氧化鈉，攪拌5分鐘以上，補加注射用水至300kg； 攪拌清洗濃配罐15分鐘后，啟動1衛(wèi)生泵，將濃配 罐內(nèi)的0.5%氫氧化鈉溶液送至稀配罐內(nèi)； 啟動2衛(wèi)生泵，用稀配罐內(nèi)的堿液循環(huán)沖洗稀配罐 與分裝罐之間的循環(huán)管道15分鐘以上。 打開

6、稀配罐的排污閥，排盡稀配罐內(nèi)的堿液。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程, 沖洗 完全開啟濃配罐頂部的注射用水閥門，連續(xù)噴淋沖 洗罐體內(nèi)表面，直至排出液的pH值與沖洗水的pH值一致 （0.2）； 關(guān)閉排污閥，繼續(xù)沖洗濃配罐體內(nèi)表面2分鐘以上； 啟動1衛(wèi)生泵，將水送至稀配罐內(nèi)； 啟動2衛(wèi)生泵，用稀配罐內(nèi)的水循環(huán)沖洗稀配罐與 分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以上； 打開稀配罐的排污閥，排盡稀配罐內(nèi)的清洗水。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程, 沖洗（續(xù)） 關(guān)閉稀配罐排污閥門，啟動磁力攪拌器，完全開啟 稀配罐頂部的注射用水閥門，連續(xù)噴淋沖洗3分鐘以上、循 環(huán)沖洗3分鐘以上； 重復(fù)上述沖洗、循環(huán)，直至排出液的pH值

7、與沖洗水 水的pH值一致（0.2）； 打開稀配罐排污閥門，排盡稀配罐內(nèi)的清洗水。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程, 最終沖洗 關(guān)閉濃配罐、稀配罐閥門，完全開啟濃配罐頂部的 的注射用水閥門，噴淋沖洗罐體內(nèi)表面1分鐘。 啟動濃配罐磁力攪拌器，攪拌1分鐘以上； 將濃配罐內(nèi)的最終沖洗水送至濃配罐內(nèi)，啟動2 衛(wèi)生泵，循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以 上； 打開濃配罐、稀配罐的排污閥，排盡罐內(nèi)存水。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程, 滅菌 關(guān)閉濃配罐、稀配罐排污閥，打開純蒸汽疏水閥； 打開濃配罐體頂部的純蒸汽閥門，向罐體通入純蒸 汽。待純蒸汽疏水閥噴出汽水混合物時，分別打開濃配罐 、稀配罐排污閥

8、，排水（冷凝水）1分鐘以上； 關(guān)閉濃配罐、稀配罐排污閥，待管道終端溫度達到121后，計時滅菌30分鐘。,4、最難清潔部位的確定,由于藥液在PYG300-550型配液系統(tǒng)中的濃配罐、稀配 罐、分裝罐內(nèi)停留時間最長，加之噴淋球距罐底距離最遠(yuǎn) ，清洗劑的流速相對較低，我們據(jù)此確定濃配罐、稀配罐 內(nèi)表面底部為最難清潔部位。,5、清洗驗證標(biāo)記產(chǎn)品的選擇, 從活性成分的毒性來講，注射用穿琥寧和注射用炎琥寧的毒性最大。 從溶解性方面來講，注射用穿琥寧屬于溶解。 基于上述理由，注射用穿琥寧被確定為清洗驗證的標(biāo)記產(chǎn)品。,6、可接受的殘留限度,6.1 目檢可接受限度： 最終沖洗水與空白溶劑無顏色差異； 可見異物

9、符合規(guī)定。,6、可接受的殘留限度,6.2 化學(xué)殘留可接受限度 最低日治療劑量的1/1000 計算公式： L1/1000=(MTDa/1000)(Nb/MDDb)FV 式中：MTDa為清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量； Nb清洗后產(chǎn)品的批量（285Kg）； MDDb為清洗后產(chǎn)品的最大日給藥劑量的活性成分含量； F為安全因子（F=50%）； V為最終淋洗循環(huán)水體積(100000ml)。,6、可接受的殘留限度,6.2 化學(xué)殘留可接受限度（續(xù)1） 化學(xué)殘留可接受限度列表,6、可接受的殘留限度,6.2 化學(xué)殘留可接受限度（續(xù)2） 濃度限度10ppm（10mg/kg） 計算公式： L

10、=10BF/V 式中：L為化學(xué)殘留物可接受限度（mg/ml）； 10為化學(xué)殘留可接受限度（10ppm）； B為下批產(chǎn)品的最小生產(chǎn)批量（285Kg）； F為安全因子（F=50%）； V為最終淋洗循環(huán)水體積(100000ml)。,6、可接受的殘留限度,6.2 化學(xué)殘留可接受限度（續(xù)3） 化學(xué)殘留可接受限度列表, 從最低日治療劑量的1/1000和濃度限度10ppm計算可知，穿琥寧在 最終沖洗循環(huán)水中的殘留限度不得超過1.43mg/ml。,6、可接受的殘留限度,6.3 最終沖洗水微生物可接受限度： 最終沖洗水微生物8CFU/100ml,7、取樣,7.1 取樣點的確認(rèn) 對于配液系統(tǒng)而言，設(shè)備不便拆卸，

11、也就不可能對“最 難清潔部位”進行直接擦拭取樣。 選擇清洗線路相對最下游的排污口（濃配罐、稀配罐） 作為取樣點，也能夠體現(xiàn)系統(tǒng)的整體清潔效果。,7、取樣,7.2 取樣方法(淋洗法) 化學(xué)殘留取樣 反復(fù)開關(guān)取樣閥5次以上（含5次），沖洗取樣閥； 用試劑瓶接取水樣，沖洗瓶內(nèi)壁兩次，裝樣200250ml ，加塞密封； 在瓶簽上注明取樣日期、取樣位置、樣品名稱及取樣 目的。,7、取樣, 微生物限度取樣 執(zhí)行先取化學(xué)殘留樣，后取微生物限度樣的原則； 用75%酒精棉球擦拭取樣閥外表面、滅菌試劑瓶口外表面 各二遍； 用滅菌試劑瓶接取水樣，沖洗瓶內(nèi)壁兩次，裝樣200 250ml，密封； 在瓶簽上注明取樣日期、

12、取樣位置、樣品名稱及取樣目 的。 在樣品傳遞和儲存期間，應(yīng)避免樣品受熱（25） 或過冷（8），并在取樣的當(dāng)日處理完畢。,7、取樣,7.3 取樣方法(淋洗法)的驗證 淋洗法限度檢查不需做回收率驗證，只需對最終沖洗水 直接檢測或稀釋后檢測即可。 如：注射用穿琥寧在最終沖洗水中的殘留限度為1.43 mg/ml，則沖洗水樣的峰面積低于該限度值對應(yīng)的峰面積即 可。 淋洗法定量檢查需作回收率驗證，可以將已知量的活性 成分（在限度附近）溶液均勻涂抹在配液罐內(nèi)表面，用淋 洗溶劑沖洗，回收率應(yīng)不低于95%。,8. 檢驗方法驗證,8.1 專屬性試驗 試驗方法：精密稱取葡萄糖約7.5mg（與10mg穿琥寧相 對應(yīng)）

13、，置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖 勻。按穿琥寧含量測定方法，精密量取10l，注入液相色 譜儀，記錄色譜圖。 接受標(biāo)準(zhǔn)：輔料（葡萄糖）不干擾穿琥寧的限度檢測。,8. 檢驗方法驗證,8.2 檢測限試驗 試驗方法：精密稱取約穿琥寧10mg，置100ml容量瓶中 ，加流動相溶解稀釋至刻度，搖勻，作為母液。分別取母 液稀釋成10g/ml、5g/ml、1g/ml、0.2g/ml、 0.04g/ml的溶液，精密量取10l，注入液相色譜儀，記 錄色譜圖。 接受標(biāo)準(zhǔn)：以信噪比為3：1計算檢測限。,8. 檢驗方法驗證,8.3 化學(xué)殘留限度測定 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填

14、充劑 劑；以0.05%磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)PH值至2.50.05）- 甲醇（3：7）為流動相；檢測波長為251nm。理論板數(shù)按脫水穿 心蓮內(nèi)酯琥珀酸半脂峰計算不低于3000。 測定法：精密量取最終沖洗水7.5ml（約相當(dāng)于殘留穿琥寧 10mg），置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻， 精密量取10l，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取脫水穿心蓮 內(nèi)酯琥珀酸半酯對照品，同法測定。 接受標(biāo)準(zhǔn)：最終沖洗水中殘留穿琥寧的峰面積不得超過對照品 的峰面積。,8. 檢驗方法驗證,8.4 樣品溶液穩(wěn)定性試驗 試驗方法：將最終沖洗水樣室溫放置24小時，每隔2小 時測定一次含量，共6次。 接受標(biāo)

15、準(zhǔn)：測定結(jié)果不低于初始值的90%。,9、噴淋球覆蓋驗證, 操作方法： 取維生素B2(核黃素)50mg，加水5000ml使溶解。 用潔凈布蘸取維生素B2溶液，均勻涂抹在濃配罐和稀配 罐內(nèi)表面，尤其是罐頂封頭部位。 放置4小時，用熒光燈照射罐體內(nèi)表面，可見明顯黃綠 色熒光。 完全開啟濃配罐、稀配罐頂部的注射用水閥門，用熱水 （7080）噴淋沖洗罐體內(nèi)表面3分鐘。 接受標(biāo)準(zhǔn)：在熒光燈照射下，罐體內(nèi)表面無熒光顯現(xiàn)。,10、清潔驗證實施, 操作方法： 按注射用穿琥寧生產(chǎn)工藝規(guī)程（STP-FZ-1007-00 ）規(guī)定的處方量（0.2g每9.2萬支處方）連續(xù)進行3個 批次的配液操作，每天1批。 灌裝結(jié)束后，放置4小時，再按PYG300-550型配 液系統(tǒng)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（草案）清潔配液系統(tǒng)。 按本方案規(guī)定的取樣位置、取樣方法、取樣量，由 經(jīng)培訓(xùn)合格的取樣人取樣。 接受標(biāo)準(zhǔn)：記錄準(zhǔn)確、完整。,11、清潔有效期的確認(rèn), 操作方法：清潔保留24小時后，最終沖洗方法再次沖洗 配液系統(tǒng)，取樣，檢查微生物限度； 接受標(biāo)準(zhǔn)：8CFU/100ml。,12、偏差的處理, 根據(jù)驗證結(jié)果超標(biāo)情況，對清潔驗證過程，包括清潔規(guī) 程、取樣方法、清潔實施情況等方面進行調(diào)查； 風(fēng)險分析； 制定新方案； 重新驗證。,