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1、1,設(shè)備清潔與清潔驗證,,2,內(nèi) 容 摘 要,GMP對設(shè)備清潔及驗證的要求 設(shè)備清潔的目的 設(shè)備清潔工作現(xiàn)狀 污染物的來源 清潔作用機理 清洗介質(zhì)的選擇 清潔劑的選擇 設(shè)備清潔方法 清潔工作的發(fā)展趨勢,3,內(nèi) 容 摘 要,設(shè)備清潔驗證的時機 清潔驗證的檢測對象 清潔驗證產(chǎn)品與設(shè)備分組 殘余物限度的確定 分析方法的選擇 取樣方法的選擇,4,GMP對設(shè)備清潔及驗證的要求,第四十九條 藥品生產(chǎn)車間、工序、崗位均應按生產(chǎn)和空氣潔凈度級別的要求制定廠房、設(shè)備、容器等清潔規(guī)程，內(nèi)容應包括：清潔方法、程序、間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。,5,GMP對設(shè)備清潔及驗證的要求,附錄

2、一. 總則 4. 藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容必須包括： (1)空氣凈化系統(tǒng) (2) 工藝用水系統(tǒng) (3) 生產(chǎn)工藝及其變更 (4) 設(shè)備清洗 (5) 主要原輔材料變更 無菌藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容還應增加： (1) 滅菌設(shè)備 (2) 藥液濾過及灌封(分裝)系統(tǒng),6,設(shè)備清潔的目的,設(shè)備清潔的目的是防止發(fā)生可能改變藥品質(zhì)量、使其安全性、均一性、濃度、純度達不到規(guī)定的要求的事故或污染。,7,符合GMP要求 降低藥物交叉污染及微生物污染的風險 保證用藥安全 延長系統(tǒng)或設(shè)備的使用壽命 提高企業(yè)經(jīng)濟效益,清潔驗證的必要性,8,設(shè)備清潔工作現(xiàn)狀,近年來，由于重大污染事故的發(fā)生，人們越來越重視廠房

3、及設(shè)備的清潔工作。 隨著分析技術(shù)的日益發(fā)展，清潔驗證工作也已逐步展開，并日益深入。 FDA對制藥廠商的檢查也包括了清潔驗證的內(nèi)容，1993年還專門制訂了清潔驗證檢查指南。,9,污染物的來源,原料（活性成分）： 這是在設(shè)備清潔及清潔驗證中需優(yōu)先考慮的殘余物，因為這些原料有藥理活性，若污染下一品種將會帶來嚴重的后果。 活性成分的降解產(chǎn)物： 可能在加工過程中產(chǎn)生，也可能在與清潔劑接觸的過程中產(chǎn)生?；钚猿煞纸到夂螅赡苋杂兴幚碜饔?，或毒副反應增加。 輔料： 輔料中應重點考慮的是色素及矯味劑，但有其它輔料殘存也可能造成污染事故，如淀粉對碘制劑。輔料的降解產(chǎn)物也不容忽視。,10,污染物的來源,清潔劑： 清

4、潔劑殘存,并在設(shè)備清潔及清潔驗證時也應重點考慮是否有確定殘存限量。若使用復方清潔劑，還應考慮驗證時選哪一成分作參照。 微生物污染： 應重點考慮的是大腸桿菌、綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌等致病菌。其它細菌若大量存在也應重視?？诜苿┑奈⑸镂廴疽苍絹碓绞艿街匾?。 熱原污染： 目前僅無菌產(chǎn)品考慮熱原的污染問題。,11,污染物的來源,微粒污染： 微粒污染可能使成品中存在斑、點、塊、纖維等外觀問題，在設(shè)備清潔時應考慮去除，但清潔驗證時常忽略這一問題。 消毒劑： 在設(shè)備或設(shè)備附近使用消毒劑時，應考慮可能對設(shè)備造成的污染。 潤滑劑： 許多制藥設(shè)備（如壓片機、攪拌機等）都使用潤滑油，最好使用食用級的潤滑油，因為

5、它們有泄漏甚至與藥品接觸的可能。,12,污染物的來源,環(huán)境中存在的塵埃： 在空氣中懸浮的塵埃中，有可能含有各種污染物，有時甚至是活性成分。 與設(shè)備有關(guān)的污染： 密封墊、包材、鍍層脫落物、金屬屑都可能產(chǎn)生污染。維修保養(yǎng)中產(chǎn)生的污染物也應考慮。 殘留的沖洗水,13,清潔作用的機理,去除設(shè)備表面殘余物的方法有多種，其作用機理可概括為： 機械作用 溶解 去污 化學反應。 清潔程序的每一步驟都有可能包括這四種機理中的一種或多種。,14,清潔作用的機理,機械作用： 即用機械力去除設(shè)備表面的殘余物，包括刷、吸及水流沖洗。 用高壓水流噴射設(shè)備表面，清洗效果很好，它可以清洗到其它方法難以到達的部位。 用超聲波清

6、洗小件器具也是很有效的方法。,15,清潔作用的機理,溶解： 可用水或有機溶媒將殘余物溶解。 可用熱水（或溶媒）也可添加某些助溶劑，如酸性殘渣可用堿性清潔劑、堿性殘渣可用酸性清潔劑。,16,清潔作用的機理,去污： 使用表面活性劑，通過增溶、潤濕、乳化、分散等作用將殘余物從設(shè)備表面去除。,17,清潔作用的機理,化學反應： 通過氧化、水解或酶催化等反應將大分子分解成小分子，使其更易去除。 常用的氧化劑有次氯酸鈉、過氧化氫、過碳酸鈉、臭氧等。 用酸或堿溶液可將酯、酰胺、醚等水解成有機酸鹽和醇，使其更易溶解。 酶可催化某些化學反應，促進大分子的降解，如蛋白酶可使蛋白質(zhì)降解成小分子成分，使其更易溶解。,1

7、8,清洗介質(zhì)的選擇,設(shè)備清潔常用的清洗介質(zhì)有水和（非水）有機溶媒。 設(shè)備表面的殘余物可溶于水時應選擇水作沖洗介質(zhì)，最終的沖洗應用純化水或注射用水。 用水做清洗介質(zhì)的優(yōu)點是無毒、無殘留物，但對不銹鋼表面可能有不良的影響，如生銹或腐蝕。,19,清洗介質(zhì)的選擇,當設(shè)備表面的殘余物可溶于有機溶媒時，可選擇丙酮、二氯甲烷、庚烷等有機溶媒進行清洗。 對于極性較大的殘余物可選用能與水混溶的有機溶媒（如低級脂肪醇、乙醚）或與水的混合物。 環(huán)境保護、操作者的安全及費用問題是選用有機溶媒的限制因素。,20,清潔劑的選擇,常用的清潔劑可分為： 單組分清潔劑 復方清潔劑,21,清潔劑的選擇,單組分清潔劑： 單組分清潔

8、劑是指僅用一種溶媒或一種助潔劑的水溶液。 當使用單組分清潔劑可以達到設(shè)備的清潔要求時，應盡量選用，這樣可以簡化驗證過程。 酸、堿：調(diào)節(jié)清洗液的pH值，如NaOH、KOH、磷酸、檸檬酸、乙醇酸。 螯合劑：與金屬離子形成絡(luò)合物，增加金屬離子的溶解度。,22,清潔劑的選擇,單組分清潔劑： 助懸劑：使殘余物懸浮在沖洗液中沖洗掉而不會沉積在設(shè)備的其它部位，如低分子聚丙烯酸酯。 表面活性劑：有多種類型，其選擇應用必須平衡多種因素。應避免使用高泡表面活性劑，以免增加漂洗的難度。 氧化劑：有機化合物經(jīng)氧化后形成小分子，更易溶解，常用的氧化劑有次氯酸鈉等。 酶：是由微生物產(chǎn)生的化學催化劑，對底物有選擇性催化作用

9、。清潔劑處方中常用的酶有蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶。,23,清潔劑的選擇,多組分清潔劑： 多組分清潔劑是指用一種以上的助潔劑組成的復方清潔劑。多數(shù)情況下，選用多組分清潔劑更符合清潔要求。 絕大多數(shù)產(chǎn)品是由多種成分組成的，這些成分具有不同的化學性質(zhì)，只有多種清潔機理的聯(lián)合作用，才能徹底清除。 多組分清潔劑有很大的靈活性，可對大部分殘余物有清潔作用。 省時, 如表面活性劑的存在可以使NaOH更有效地浸濕殘余物并將其去除，縮短清洗時間； 減少用水量，當使用循環(huán)清洗系統(tǒng)時更是如此。,24,清潔劑的選擇,清潔劑的選擇應由各制藥企業(yè)根據(jù)自己的清潔目標，清潔限度、人力物力等條件決定。應選擇處方已知且固定的清潔劑

10、，并建立質(zhì)量標準及檢驗規(guī)程，供應商還應提供清潔劑的安全性數(shù)據(jù)，以供確定清潔劑殘余限量時參考。,25,清潔劑的選擇,堿性清潔劑最常用，對酸式鹽、片劑賦形劑、蛋白質(zhì)及發(fā)酵產(chǎn)品清潔效果最好，還可乳化某些脂肪、油脂等。 酸性清潔劑對堿式鹽、微粒、生物堿及某些糖的清潔效果較好。 中性清潔劑多用于人工清潔以保證工人的安全，或在其它清潔劑對設(shè)備有腐蝕作用、對排水有pH值限度時選用。,26,清潔劑的選擇,有機溶媒對碳氫化合物，如蠟、凡士林、油脂等的清潔效果較好。 含酶清潔劑可根據(jù)底物不同選擇不同的含酶清潔劑。 含次氯酸鹽的清潔劑可用于清除蛋白質(zhì)沉積物。,27,清潔劑的選擇,以上內(nèi)容僅供在選擇清潔劑類型時參考，

11、制藥企業(yè)在選用具體品種時應由實驗室在摸擬實際生產(chǎn)條件下進行篩選，然后經(jīng)在生產(chǎn)過程中試用才能確定。 清潔劑選定后，還應選擇清潔劑的濃度、溫度、作用時間、物理或機械力及沖洗程序等，這些因素都會影響清洗效果，不能孤立起來單獨考慮。,28,設(shè)備清潔方法,手工清潔 自動清潔,29,設(shè)備清潔方法,手工清潔： 手工清潔是指由操作工在生產(chǎn)結(jié)束后，按一定程序?qū)ιa(chǎn)設(shè)備進行清洗。目前國內(nèi)大部分生產(chǎn)設(shè)備都采用這種方法進行清潔。 手工清潔因受多種因素（如操作者的差異、操作條件的差異等）的影響，不能保證所有設(shè)備表面都能達到要求的清潔水平，清潔驗證有一定的難度。,30,設(shè)備清潔方法,手工清潔： 根據(jù)具體設(shè)備及設(shè)備表面殘余

12、物的要求建立科學的標準操作程序，并經(jīng)嚴格的驗證。 由經(jīng)過嚴格培訓的操作人員進行清潔。 將設(shè)備清潔納入生產(chǎn)操作規(guī)程，作為生產(chǎn)工藝的一部分，而不僅僅作為生產(chǎn)結(jié)束后對生產(chǎn)現(xiàn)場清潔衛(wèi)生的整理。 加強對清潔效果的驗證工作。,31,設(shè)備清潔方法,自動清潔： 自動清潔也可稱為原地清潔（CIP, Cleaning In Place)，它是將生產(chǎn)設(shè)備與各種清潔液、沖洗介質(zhì)的輸送管道連接，生產(chǎn)結(jié)束后可在原地按固定程序自動進行清洗，主要用于清洗封閉的設(shè)備或生產(chǎn)系統(tǒng)。與手工清潔相比，CIP系統(tǒng)可達到均勻一致的清潔效果，并可再現(xiàn)。 CIP系統(tǒng)在食品加工及奶制品業(yè)已使用多年。許多制藥企業(yè)也已開始使用，最初用于配液罐和輸送

13、管道的清洗。,32,清潔工作的發(fā)展趨向,用堿性清潔劑取代有機溶媒以減少或消除在空氣中的擴散，降低處置費用。但在某些特殊情況下，可能仍需使用有機溶媒進行沖洗，以保證藥物殘余物的去除。,33,清潔工作的發(fā)展趨向,對設(shè)備清潔有了更嚴格的驗證要求。 過去，人們通過檢測沖洗液中藥物的殘余量來判斷清洗的終點。從交叉污染的角度來看，這種方法顯然有其局限性。 對下一品種有影響的是仍附著在設(shè)備表面的殘余物而不是沖洗液中已沖洗掉的殘余物。有時，沖洗液中可能不含殘余物，但某些不溶性成分可能仍附著在設(shè)備表面。 另外，沖洗液分析不能給出沖洗液中殘余物與系統(tǒng)中殘余物總量的關(guān)系。因此，測量沖洗液中的殘余物不是進行清潔驗證的

14、最好的方法，但作為藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量控制的一部分仍有一定價值。,34,清潔工作的發(fā)展趨向,近年來，隨著對藥品質(zhì)量要求的提高，人們對清潔驗證工作越來越重視。 監(jiān)測范圍從沖洗液中的殘余物擴展到設(shè)備表面的殘余物。 監(jiān)測對象既包括了前批藥品的殘余物,又包括了清潔劑的殘余物。 檢測方法從外觀檢查發(fā)展到定性及定量分析。,35,清潔驗證的四個階段,選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段） 制定驗證方案（參照物、取樣點、合格標準、取樣方法和檢驗方法） 實施驗證，獲取數(shù)據(jù)，評價并得出結(jié)論 監(jiān)控及再驗證,36,開發(fā)階段,方案準備階段,方案實施階段,監(jiān)控及再驗證階段,清潔 SOP 制訂 培訓,設(shè)備 取樣點選擇 表面積計

15、算,確定待檢測物 與合格標準 選定參照物 清潔劑的殘留,驗證方案 制訂 培訓,化驗方法 方法開發(fā) 驗證,方案執(zhí)行 清潔 取樣 化驗,合格 ？,驗證報告,原因分析,日常監(jiān)控,再驗證,變更管理,,,,,,,,,,,,,,,,否,是,,,,,,,,,,流程圖,37,設(shè)備清潔驗證的時機,最初驗證： 對于自動清潔系統(tǒng)（如CIP），應對新訂的清潔程序、新產(chǎn)品或設(shè)備更換或添置關(guān)鍵部件時的前三次運行進行驗證。 日常監(jiān)測： 每次手工清潔后，對設(shè)備表面取樣，采用快速的分析方法，對清潔效果進行定量評價，作為防止因操作者個人差異、操作條件差異影響清潔效果、造成交叉污染的一種措施。 換品種生產(chǎn)： 在同一操作間使用同一設(shè)

16、備調(diào)換另一品種生產(chǎn)時應取樣檢測。,38,設(shè)備清潔驗證的時機,改變清潔程序： 當清潔程序中部分內(nèi)容有變化，如清潔劑改變、清潔設(shè)備改變、清潔步驟改變時應重新驗證。 操作者資格認證： 新到崗的對操作者進行上崗資格認證，對在崗操作者定期進行考核以確認能否準確無誤地執(zhí)行清潔程序。 產(chǎn)品、工藝、生產(chǎn)設(shè)備改變： 當產(chǎn)品處方、工藝或生產(chǎn)設(shè)備改變后應對原有清潔程序進行驗證。,39,設(shè)備清潔驗證的時機,設(shè)備維修保養(yǎng)后： 停產(chǎn)后重新開工前： 設(shè)備進行定期或不定期的維修保養(yǎng)后，應對清潔結(jié)果進行驗證評價。維修保養(yǎng)可能會給設(shè)備內(nèi)帶來各種污染物，使清潔過程復雜化。 重新開工前應對設(shè)備表面取樣對清潔結(jié)果進行評價。停產(chǎn)期間，空

17、氣凈化等環(huán)境控制設(shè)施可能也不正常運行，清潔工作也會變得比較復雜。,40,設(shè)備清潔驗證的時機,生產(chǎn)區(qū)被污染： 在某種污染問題，如交叉污染、雜菌持續(xù)超標到解決后應進行清潔驗證，以保證清潔效果。 定期驗證： 應定期進行再驗證。時間間隔由各企業(yè)根據(jù)具體情況確定。,41,清潔驗證時機的選擇,42,清潔驗證檢測的對象,在清潔驗證中，應根據(jù)可能存在的污染物確定檢測對象，通常應包括： 前批藥物殘余物 清潔劑殘余物 微生物 熱原,43,清潔驗證產(chǎn)品與設(shè)備分組,清潔驗證最可靠的驗證方案是對每一品種、每一設(shè)備的清潔程序分別進行驗證。 這對于產(chǎn)品與設(shè)備較多的制藥企業(yè)來說，難度太大。 在這種情況下，可以根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)、

18、類別或設(shè)備類型進行分組驗證。,44,產(chǎn)品分組,將配方相似的產(chǎn)品歸為一組，在同組產(chǎn)品中，根據(jù)以下情況選擇重點品種作為驗證的集中目標： 溶解度最低的產(chǎn)品； 藥效最強的產(chǎn)品； 溶解度低、藥效又強的產(chǎn)品； 最難清洗的產(chǎn)品; 新產(chǎn)品。,45,產(chǎn)品分組,對于清潔劑殘余物，可根據(jù)以下情況選擇驗證檢測目標： 最易檢測的成分； 含量最高的成分; 毒性最強的成分。 選擇驗證的檢測目標時，應考慮到含量最高的成分可能已被清除，而含量極少粘附力最大的成分可能仍留在設(shè)備表面。 產(chǎn)品分組后，不必對每種殘余物進行檢測，只需檢查是屬于哪一組的，再根據(jù)以上原則選擇集中檢測的目標進行驗證。,46,設(shè)備分組,按設(shè)備進行分組時，可以把

19、功能及加工的劑型相近的設(shè)備歸為一組。,47,殘余物限度的確定,在設(shè)備清潔中，要達到絕對潔凈既無可能，也無必要，因為不存在絕對純凈的物質(zhì)，對于設(shè)備清潔驗證來說，重要的是確定一個可接受的殘余物的限度。 殘余物在下批產(chǎn)品中的分散有兩種極端的情況： 最好的情況是殘余物均勻地分散于每單位劑量中； 最壞的情況是所有殘余物集中于一個單位劑量中。 實際清潔驗證中所面臨的是介于二者之間的情況。在確定殘余物限量時應考慮到這一點。,48,殘余物限度的確定,殘余物限度的確定方法： 根據(jù)最低無顯著性影響水平值確定 根據(jù)中毒劑量的百分數(shù)確定 以“不得檢出”的作為殘余物限量 以沖洗液中殘余物濃度、每擦拭棉簽上所含殘余物的量

20、、設(shè)備單位表面積上殘余物的量等表示殘余物限量。 根據(jù)實際清潔能力確定殘余物限量 以“肉眼不可見”作為殘余物限量,49,殘余物限度的確定,根據(jù)最低治療量的百分數(shù)確定： 以調(diào)換品種每日最大劑量中所含的前品種活性殘余物不得超過其每日最低治療量的百分數(shù)作為限量。 通常的范圍是0.010.1%，同品種批間清潔時，該限度可放寬至10。 應有最高絕對量的規(guī)定。,50,殘余物限度的確定,根據(jù)最低治療量的百分數(shù)確定： 計算公式： 最小NOEL:無顯著性影響水平值 共用設(shè)備表面積,,51,殘余物限度的確定,根據(jù)中毒劑量的百分數(shù)確定： 即以調(diào)換品種每日最大劑量中所含殘余物的量不得超過其中毒劑量的百分數(shù)作為限量。 可

21、以用于非活性成分如賦形劑、清潔劑、消毒劑、降解產(chǎn)物等的限量確定，因這些成分有時中毒劑量極高，所以應有最高絕對量的規(guī)定。 對于仍處于研究開發(fā)階段的活性成分，可能僅知其中毒劑量，亦可用此法確定其殘余物限量。,52,殘余物限度的確定,根據(jù)中毒劑量的百分數(shù)確定： 計算公式：,53,殘余物限度的確定,以“不得檢出”的作為殘余物限量： 即以分析方法的檢測限作為殘余物限量。 這種限量確定方法在很大程序上依賴于分析方法的靈敏度，當新的檢測方法出現(xiàn)，能在更低水平上檢測出殘余物時，需指定一個限度值。 因未與殘余物的治療活性或毒性相結(jié)合，這種確定方法是否可行值得考慮。,54,殘余物限度的確定,以沖洗液中殘余物濃度、

22、每擦拭棉簽上所含殘余物的量、設(shè)備單位表面積上殘余物的量等表示殘余物限量。 需以治療劑量或中毒劑量、批量、共用設(shè)備的表面積為依據(jù)折算。,55,殘余物限度的確定,根據(jù)實際清潔能力確定殘余物限量： 經(jīng)最大努力徹底清潔后，對設(shè)備表面殘余物進行檢測，以此時殘余物的量作為殘余物限量。可以作為適合所有產(chǎn)品的通用的限度。 在缺乏最低有效量等藥理數(shù)據(jù)時可用此法確定殘余物限量。 優(yōu)點:劑量、批量、設(shè)備規(guī)模改變可不必改變用此法確定的殘余物限量。,56,殘余物限度的確定,以“肉眼不可見”作為殘余物限量: 肉眼檢測的“檢出限”為1.04.0g/cm2。 這是調(diào)換品種生產(chǎn)時設(shè)備清潔的最低標準。,57,殘余物限度的確定,在

23、實際確定殘余物限度時，通常在上述限度中選最低值作為最終殘余物的限度。 一個科學、合理的殘余物限度確定后，經(jīng)過嚴格驗證，對清潔程序進行評價修正，可以有效地防止清潔不足造成的污染及清潔過度造成的浪費。,58,分析方法的選擇,用于清潔驗證的分析方法有定性與定量、專屬性與非專屬性，操作簡便與復雜、手工分析與自動分析之分。 進行清潔驗證時，企業(yè)可以根據(jù)殘余物類型及企業(yè)自身的具體條件選擇不同的分析方法。,59,分析方法的選擇,60,分析方法,,優(yōu)點,,缺點,,高效液相色譜法,,高度特異性；中等至高度靈敏度；可定量,,分析時間長；成本高,,薄層層析法,,高度特異性；中等至高度靈敏度；成本低,,肉眼終點，非定

24、量化；樣品準備時間長,,分光光度法,,中等至高度特異性；高靈敏度； 可用作篩選方法,,不能定量化,,總有機碳分析法,,范圍廣、低量檢測；有聯(lián)機能力，快速樣品周期樣品準備時間最短,,非特異性；只適用于水溶性樣品,,聯(lián)酶免疫吸附測定法,,對生物制品有特異性；非常靈敏,,樣品周期長；非常昂貴，勞動強度大有變性蛋白問題,,電泳,,對生物制品有特異性；中等靈敏度,,非常昂貴，勞動強度大，有變性蛋白問題換樣品所需時間長,,pH,,快速，成本低；有聯(lián)機能力,,非特異性，限于水溶性樣品只對清潔劑有用，靈敏度有限,,電導率,,快速，成本低；有聯(lián)機能力,,非特異性；有限靈敏度,,肉眼檢測,,直接得出結(jié)果；通常用于

25、一般篩選,,不能定量化；主觀性,,,分析方法的選擇,61,分析方法的選擇,在這些分析方法中，最常用的是HPLC、TLC、UV等。 總有機碳分析（TOC）是一種比較新的分析方法，過去常用于水質(zhì)監(jiān)測，靈敏度高，但無選擇性，理論上可對任何含有機碳的化合物進行定量。目前除用于活性藥物殘余物的測定外，還可用于生物制品及清潔劑殘余物的測定，可與聯(lián)酶免疫吸附測定法（ELLSA）互補。本法回收率在5070以上（殘余物含量在0.5100ppm時），操作者間的誤差可在5以下。,62,分析方法的選擇,肉眼檢測，主要用于嚴重污染清潔后的檢測。據(jù)報道，肉眼可以觀察到每22in2(25cm2) 的表面上含100g以上的殘

26、余物時的微粒。對于無毒、無活性的化合物的殘余物，肉眼檢測可以作為一種檢測手段。根據(jù)對GMP的理解，生產(chǎn)設(shè)備經(jīng)清潔后，不存在肉眼可見的殘余物，已成為設(shè)備清潔的最低標準。,63,取樣方法的選擇,殘余物在設(shè)備表面的分布有兩種極端的情況： 殘余物均勻地分布于設(shè)備表面，在任何部位取樣都能對整個設(shè)備表面的污染情況做出準確評價； 殘余物在設(shè)備表面的分布不均勻，必須認真選擇取樣點，以對設(shè)備表面的污染情況做出準確評價。 設(shè)備清潔驗證中最常遇到的是后者，所以需要驗證的設(shè)計者精心選擇取樣點和取樣方法。,64,取樣方法的選擇,取樣點的選擇： 選擇取樣點時，應注意難以清洗的部位的取樣。選擇取樣方法時，應注意不能給設(shè)備表

27、面帶來新的殘余物、異物、或微生物污染。,65,取樣方法的選擇,設(shè)備清潔驗證中常用的取樣方法有以下幾種: 擦拭法 對最終沖洗液取樣 空白品生產(chǎn) 直接進行下一品種的生產(chǎn)，在下一品種中檢查殘余物。 外觀檢查 有機溶媒提取 廠房設(shè)施表面及環(huán)境空氣的取樣,66,取樣方法的選擇,擦拭法： 將擦拭材料用溶媒浸潤后擦拭設(shè)備的表面（可以是一定量的面積）。 擦拭材料可以是天然棉或合成棉或布，可以做成棉球，也可以做成一定面積的布塊（定量取樣用）。 最常用的溶媒是水，也可以用有機溶媒如甲醇、已烷等。 擦拭法取樣點的選擇也很重要。選擇易取樣的開放區(qū)域，因這些部位最易清潔，所以不能代表設(shè)備的整體清潔水平；選擇較難

28、取樣的部位（角落、縫隙等），因這些部位也較難清洗，所以能夠?qū)υO(shè)備的整體清潔水平進行準確評價，但定量困難。,67,取樣方法的選擇,對最終沖洗液取樣： 這也是一種常用的取樣方法。優(yōu)點是能夠覆蓋大片表面積，并可達到擦拭法不易接近的地方，如果操作得當，可以得到整個設(shè)備表面的清潔結(jié)果。但若驗證所針對的殘余物不溶于水，則可能給出錯誤的結(jié)論。清潔驗證真正關(guān)心的是仍留在設(shè)備表面的殘余物，而不是已沖洗掉的殘余物。 這種取樣法的另一個缺點是大量沖洗液對殘余物的稀釋，可能會使殘余物難以檢測。,68,取樣方法的選擇,空白品生產(chǎn)： 設(shè)備清潔后，加工一批空白品，然后檢測空白品中污染物的含量。這是檢查設(shè)備清潔情況及殘余物對

29、下一品種污染情況的最直接明了的方法。但這種方法是假定污染物在設(shè)備表面分散均勻，并能均勻地分散于空白品中，所以也有一定的局限性。 另外，這種取樣法需要耗費大量的人力、物力和財力。殘余物被稀釋后可能難以檢測也是其缺點。,69,取樣方法的選擇,直接進行下一品種的生產(chǎn)，在下一品種中檢查殘余物： 這是在通常情況下不應采用的一種方法。 若殘余物超過限量將會使整批產(chǎn)品報廢。 FDA對這種做法不予認可。,70,取樣方法的選擇,外觀檢查： 可對設(shè)備清潔水平進行主觀評價。然后再用其它方法對清潔不徹底的部位取樣檢測。,71,取樣方法的選擇,有機溶媒提取： 這是測定難溶于水的殘余物的最有效的方法。可在最終沖洗后進行。

30、,72,取樣方法的選擇,廠房設(shè)施表面及環(huán)境空氣的取樣： 表面取樣可用如前所述的擦拭與沖洗法。 空氣取樣可用EPA塵埃取樣法將樣品收集到膜濾器上進行測定。,73,常用取樣方法的優(yōu)缺點,74,取 樣 用 溶 媒,對殘余物有一定的溶解度 對殘余物檢測無干擾 易揮發(fā),無殘留 無毒,75,擦拭材料,理想的擦拭材料應:不干擾檢測對象的檢測;使用方便,在被擦拭表面無殘留. 我們目前使用的是:脫脂棉.據(jù)文獻報道:合成棉更符合上述要求. 擦拭材料可做成棉球,也可做成一定面積(25cm2)的塊狀供定量取樣用.,76,片劑清潔驗證的取樣點,77,確定殘余物限量的常用方法,78,確定殘余物限量的常用方法,在我們進行清

31、潔驗證的初期，基本上是以現(xiàn)有分析方法“不得 檢出”作為殘余物限量，雖能在一定程度上減少污染與交叉污染的發(fā) 生，但這種限量在很大程度上依賴于分析方法的靈敏度，未與殘余 物的藥理活性或毒性相結(jié)合，因此，具有一定的局限性。 根據(jù)GMP對設(shè)備清潔的要求，結(jié)合殘余物的藥理活性等數(shù)據(jù)， 提出了確定殘余物限量的四個原則。由于以擦拭法作為主要的取樣 方法，限量的單位都需換算成以擦拭法表示的單位，即g/25cm2 ， 因此，根據(jù)產(chǎn)品及生產(chǎn)過程的特點設(shè)計了殘余物限量的計算與換算 公司（式1，2，3，4）。通過計算，以四個限量中的最低值作為殘 余物限量。,79,限量1計算公式,限量1：殘余物在調(diào)換品種每日最大劑量

32、中殘留的量不超過其每日最低有效量的1/k(k為安全因子)。,80,限量2計算公式,限量2：殘留于調(diào)換品種中的前品種 的濃度應不超過10ppm。,81,限量3計算公式,限量3：設(shè)備表面無可見殘余物 據(jù)報道,肉眼可以觀察到每25cm2的表面上含100ug以上的殘余物顆粒.,82,結(jié)束語,設(shè)備清潔及清潔驗證可以有效地防止交叉污染，保證藥品質(zhì)量。 制藥企業(yè)應根據(jù)本企業(yè)的品種、劑型及設(shè)備情況制訂清潔程序及驗證方案，開展清潔驗證。 設(shè)備表面生物殘余物（如微生物、熱原等）的清除與驗證可參考上述內(nèi)容進行。,83,結(jié)束語,先從一,二個品種(重要的,必要的)入手. 先從簡單方法(現(xiàn)有檢測方法)入手. 先由定性改進為定量(確定殘余物限度).,