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1、喹諾酮類藥物的合理應(yīng)用,四川大學(xué)華西醫(yī)院 臨床藥師：嚴郁,綱 要,一、背景情況 二、喹諾酮類藥物不合理應(yīng)用主要表現(xiàn)： 1）應(yīng)用于非細菌性感染 2）無指征圍手術(shù)期預(yù)防使用 3）不進行病原菌藥敏測定,廣泛用于泌尿生殖系感染。 4）氟喹諾酮類藥物一日多次給藥 三、喹諾酮類藥物的安全性,BACKGROUND,喹諾酮類(quinolones),尤其氟喹諾酮類(fluo-roquinolones)藥物是近20余年來發(fā)展最為迅速的化學(xué)合成抗菌藥。,喹諾酮類藥物發(fā)展史,萘啶酸,喹諾酮類藥物發(fā)展特點,,,,,1,2,3,4,早期抗菌譜以陰性菌為主,“抗菌譜增加”,感染部位組織體液濃度高,不良反應(yīng) 大多輕微,,

2、化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變增加藥物的抗菌譜,氟喹諾酮通過抑制DNA復(fù)制過程中的DNA螺旋酶或拓撲異構(gòu)酶IV，阻礙DNA合成而導(dǎo)致細菌死亡,氟喹諾酮具有良好的組織穿透率,1. Zhanel GG et al . Drugs. 2002;62(1):13-59; 2. Schwab D et al. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22:417-22. 3. 熱病 2008年第38版 4. Wagenlehner FM et al. J Chemother. 2006 Oct;18(5):485-9. 5. Wagenlehner FM et al. Int J Antimicrob

3、 Agents. 2008 Jan;31(1):21-6. 6. 莫西沙星國外說明書,a 組織/血清的比值 或組織液/血清的比值,氟喹諾酮類具有良好的安全性,汪復(fù)等。實用抗感染治療學(xué)。人民衛(wèi)生出版社。2004年。,A、在治療各類感染獲得良好療效的同時,也出現(xiàn)了病原菌耐藥性的增長,且以大腸埃希菌為主B、不良反應(yīng)報告增加,喹 諾 酮 藥 物 的 現(xiàn) 狀,耐藥菌的變遷,以耐藥性增長最顯著的大腸埃希菌為例,對氟喹諾酮類藥物的耐藥率自1989年的0<5%,至1992年的32%41%,1993年至今已達50%60%甚至更高。,,,肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌對該類藥物的敏感性則有差別： 1、產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰酶

4、(ESBLs)者耐藥率較高,可達50%或更高, 2、非產(chǎn)ESBLs者耐藥率16%40%。 3、陰溝腸桿菌、沙雷菌屬、變形桿菌屬、志賀菌屬等的耐藥率多低于20%30%,傷寒沙門菌等則<10%,摘自華西醫(yī)院2006年耐藥分析（不含ICU）,耐 藥 原 因？？,國內(nèi)大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥物耐藥性迅猛增長的原因尚不完全清楚： 然而自上世紀80年代末和90年代初以來該類藥物的過度臨床應(yīng)用,則是耐藥性迅速升高的重要原因之一。 有報道先前使用氟喹諾酮類藥物是出現(xiàn)氟喹諾酮類耐藥大腸埃希菌感染（FREC）的獨立危險因素。 此外FREC增多也可能與飼養(yǎng)食用動物中應(yīng)用喹諾酮類藥物有關(guān)。 不合理的應(yīng)用喹諾酮類藥物也

5、是造成其耐藥原因之一。,,,,常見氟喹諾酮類藥物 的不合理應(yīng)用類型：,,,在一些非細菌性感染患者中應(yīng)用氟喹諾酮類藥物：,病例1,基本資料：病案號XXXXXX，男，51歲，門診輸液治療。診斷：急性咽喉炎。未作任何檢查。 用藥情況：頭孢曲松 5.0 +NS100ml ivgtt st（第一組） ，鹽酸氨溴索液100ml靜滴（第二組），左氧氟沙星100ml靜滴（第三組）。當?shù)谌M液體左氧氟沙星輸注約50ml時病人煩躁不安，立即停止輸注，經(jīng)搶救無效死亡。,,,,,病例 2,,,上呼吸道感染（URTIs）： 病原體以病毒最為常見，而細菌、真菌、螺旋體亦有所見。 急性支氣管炎 病因中最要的是病毒感染，包括

6、腺病毒、冠狀病毒、流感病毒等。 ----呼吸病學(xué),,無指征的圍手術(shù)期預(yù)防用氟喹諾酮類。,病例 3,基本資料：患者、男、70歲。診斷：1.肝右葉復(fù)發(fā)性肝癌 2.肝硬化 3.膽囊結(jié)石。行：1.膽囊切除術(shù) 2.肝右葉腫瘤切除術(shù)。手術(shù)切口：類。 圍手術(shù)期預(yù)防用藥物選擇： 帕珠沙星 0.3 qd ivgtt（術(shù)中） 帕珠沙星 0.3 bid ivgtt（術(shù)后，共用藥15天）,,除泌尿外科手術(shù)外，其他圍手術(shù)期預(yù)防用藥均不推薦喹諾酮類藥物。----衛(wèi)生部38號文 泌尿外科手術(shù)--- 第一、二代頭孢，環(huán)丙沙星,,不進行病原菌藥敏測定,廣泛用于泌尿生殖系感染。,,1.尿路感染:

7、大腸埃希菌是尿路感染的主要病原菌,在社區(qū)獲得性急性膀胱炎和急性腎盂腎炎中,該菌可占病原菌的80%90%,在復(fù)雜性尿路感染中也約占1/3(32%)。 鑒于目前大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥物的耐藥株已達半數(shù)以上,因此應(yīng)參照細菌藥敏結(jié)果選用氟喹諾酮類藥物,,在選用品種中需注意,由于諾氟沙星口服吸收不完全(吸收給藥量30%40%),難以在感染組織中達有效藥物濃度,因此僅宜選用于急性膀胱炎。 呼吸喹諾酮類藥物中的莫西沙星及吉米沙星并未批準用于尿路感染。,2.淋菌性尿道炎、宮頸炎、直腸炎及非淋菌性尿道炎、宮頸炎:,由于淋病奈瑟菌對氟喹諾酮類藥物耐藥者已達80%以上,現(xiàn)已不再推薦應(yīng)用該類藥物, 但由沙眼衣原體等

8、所致的非淋菌性感染,氧氧沙星和左氧氟沙星仍可作為多西環(huán)素或阿奇霉素等首選藥的替代選用藥物,,,,有可能導(dǎo)致細菌耐藥的一日多次小劑量給藥的治療方案在我國仍普遍采用。,對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強。 這類可以通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。,,,,Antibiotic concentration,,Time,,Area under the curve over MIC,,PEAK,Concentration-dependent killing濃度依賴性抗生素,濃度依賴性抗生素,應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。 評價

9、本類藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)： AUC/MIC（AUIC）、Cmax/MIC,應(yīng)用環(huán)丙沙星治療急性下呼吸道感染時， Thomas等進行了針對G-菌耐藥的回顧性研究。,AUIC與細菌耐藥的關(guān)系,,17.6%,91%,,細菌耐藥的形成分為2步： 一是耐藥菌株的突變 二是耐藥菌在群體中形成優(yōu)勢。 細菌的耐藥突變可自然發(fā)生，也可由藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生。,MPC和MSW,抗菌藥物存在一個可以對耐藥突變菌株選擇性放大的濃度窗，即突變選擇窗(Mutant Selection Window，MSW)，窗的上界為防突變濃度(mutant prevention concentration ，MPC)，下界為細菌的MIC

10、。,,,藥物濃度MPC,MIC<藥物濃度< MPC,藥物濃度

11、應(yīng)：第二天，患者出現(xiàn)胃部不適，惡心無嘔吐。停用左氧氟沙星后好轉(zhuǎn)。,胃腸道不良反應(yīng),胃部ADR發(fā)生率大小： 氟羅沙星、格帕沙星曲伐沙星司帕沙星培氟沙星環(huán)丙沙星、左氧氟沙星諾氟沙星依諾沙星氧氟沙星,病 例 5,基本資料：患者，男，72歲，因支氣管擴張伴感染給予靜脈滴注左氧氟沙星注射液0.4克、0.9生理鹽水注射液100毫升。 不良反應(yīng)：約40分鐘左右病人出現(xiàn)精神異常、興奮多語、坐立不安。 處理：立即停藥，改用頭孢哌酮舒巴坦，1天后恢復(fù)正常。,中樞神經(jīng)系統(tǒng),主要表現(xiàn)： 頭疼、失眠、焦慮等，嚴重的可出現(xiàn)幻覺、痙攣、驚厥和癲癇。 抽搐常發(fā)生在與茶堿或NSAIDs合時；既往有癲癇史更易誘發(fā),CNS不良反應(yīng)

12、發(fā)生率,托氟沙星氟羅沙星莫西沙星（5.4%）曲伐沙星（4.4%）格帕沙星諾氟沙星司帕沙星（4.2%）環(huán)丙沙星（1.6%）依諾沙星（1.2%）培氟沙星（0.8%）氧氟沙星（0.6%）左氧氟沙星（0.2%-1.1%）,病 例 6,基本資料：患者，女，25歲，因肺部感染給予靜脈滴注鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液100ml，25滴/分。 不良反應(yīng)：10分鐘后患者自訴胃部不適，四肢麻木感，惡心無嘔吐，面色蒼白，冷汗。立即停止輸液，給予吸氧平臥位，測量血壓60/30mmHg，脈搏48次/分，呼吸24次/分。給予非那根25mg肌注，地塞米松10mg靜脈注射，5葡萄糖250ml快速滴注等治療，40分鐘后患者好轉(zhuǎn)

13、。,過敏反應(yīng),臨床主要表現(xiàn)為：過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、呼吸困難、多形性紅斑型藥疹、喉頭水腫等。,過敏性休克,anaphylaxis,anaphylactic shock 是外界某些抗原性物質(zhì)進入已致敏的機體后，通過免疫機制在短時間內(nèi)發(fā)生的一種強烈的多臟器累及癥群。過敏性休克的表現(xiàn)與程度，依機體反應(yīng)性、抗原進入量及途徑等而有很大差別。通常都突然發(fā)生且很劇烈，若不及時處理，?？晌＜吧?。,過敏反應(yīng),美國Johannes等一份回顧性文獻表明：住院患者使用氟喹諾酮類過敏的發(fā)生率為： 莫西沙星：2.02.1% 環(huán)丙沙星：2.6% 左氧氟沙星：2.9%3.3% 加替沙星：3.2%3.6%,皮 膚 反 應(yīng),

14、光敏反應(yīng)： 光敏反應(yīng)多見于氟羅沙星、洛美沙星、司帕沙星（7.9%），尤以后2者引起者程度較嚴重。,肌肉骨骼系統(tǒng)不良反應(yīng)：,較多發(fā)生于培氟沙星。患者可有關(guān)節(jié)病變、肌腱炎或肌腱斷裂等。 可能與本類藥物引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死有關(guān)。 FDA要求在喹諾酮類藥物處方信息中將該類藥物應(yīng)用可增長發(fā)生肌腱損傷風(fēng)險的信息加框警示,心臟毒性：,可出現(xiàn)Q-T間期延長綜合征，甚至可發(fā)展為尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。 以司帕沙星的發(fā)生率最高。 危險因素包括：已有Q-T間期延長的患者、充血性心力衰竭或合并使用IA類及類抗心律失常藥、低鉀血癥、低鎂血癥等。與西沙必利、紅霉素、三環(huán)類抗抑郁藥合用時也需加以注意。,病

15、例 7,基本資料：患者，男，58歲，既往無糖尿病病史。因肺部感染給予注射用甲磺酸加替沙星0.4g加入0.9%氯化鈉注射液100ml中靜脈滴注。 不良反應(yīng)：輸液過程中患者出現(xiàn)神志模糊、煩躁不安，查：血壓、心率正常，血糖最低降至0.66mmol/l。 處理：停藥，給予50%葡萄糖靜脈推注、5%葡萄糖靜脈滴注后好轉(zhuǎn)。,加替沙星的發(fā)生率較高，患者服用加替沙星后血糖異常的風(fēng)險增加，甚至有死亡病例，主要發(fā)生于糖尿病患者。 除了糖尿病以外，其他危險因素包括老年患者、腎功能不全、影響葡萄糖代謝的合并用藥（特別是降血糖用藥）。,血 糖 異 常,血糖異常,,因此FDA和SFDA規(guī)定糖尿病患者禁用加替沙星，施貴

16、寶公司已將該產(chǎn)品撤出美國市場。,,FDA對1997年11月至2003年9月自愿報告系統(tǒng)的不良反應(yīng)事件統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)： 與加替沙星相關(guān)的血糖異常事件占總事件的24% 環(huán)丙沙星1.3% 左氧氟沙星1.6% 莫西沙星 1.3%,肝腎毒性：,發(fā)生肝酶升高者約占23%，程度大多輕微，停藥后可緩解。 腎毒性少見 最常見的是轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶升高，偶有血尿、間質(zhì)性腎炎、急性腎功不全，大劑量使用喹諾酮類時，部分患者可出現(xiàn)結(jié)晶尿。,,,,華西醫(yī)院住院部抗菌藥物分線及醫(yī)師處方權(quán)限表（最新）,通報中提及：,“過敏性休克、過敏樣反應(yīng)分別占嚴重病例的27.8%、12.7%” 解讀： 嚴重不良反應(yīng)中過敏性休克占首位，是所用藥物

17、共同特點，非左氧特有 國內(nèi)左氧的監(jiān)測數(shù)據(jù)與可樂必妥全球監(jiān)測數(shù)據(jù)存在差異,ARIS Global 監(jiān)測數(shù)據(jù),ARIS統(tǒng)計，全球可樂必妥處方量6.25億 不良反應(yīng)/事件僅為0.0027% 嚴重不良反應(yīng)/事件僅為0.0015%,聯(lián)合用藥注意事項：,病例1,合理使用建議,1、應(yīng)嚴格按照抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則和藥品說明書規(guī)定用藥。 2、避免配伍禁忌； 3、確需聯(lián)合使用其他抗菌藥物時應(yīng)合理選擇。 4、對喹諾酮類藥物過敏者、癲癇患者；妊娠及哺乳期婦女；18歲以下患者禁用。 5、腎功能不全者、老年患者、神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者應(yīng)慎用或在嚴格監(jiān)護下使用。 6、用藥過程中醫(yī)護人員應(yīng)仔細觀測患者的癥狀和體征，一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，并盡快明確診斷，及時給予對癥治療。,藥 物 的 相 互 作 用,,謝 謝！,