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1、人工關(guān)節(jié)無菌性松動藥物治療進展 　　 人工關(guān)節(jié)無菌性松動藥物治療 　　盡管人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)治療嚴重關(guān)節(jié)疾病如骨關(guān)節(jié)炎、類風濕關(guān)節(jié)炎、老年人髖部骨折、各種原因引起的股骨頭壞死已經(jīng)取得了巨大的成功〔1～4〕，但是無菌性松動是影響其長期療效最常見的原因。有報道表明，在接受了全關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者中，術(shù)后長達25年的隨訪顯示，無菌性松動的發(fā)生率在股骨側(cè)是13％，髖臼側(cè)的發(fā)生率是34％〔5、6〕?！　∪斯りP(guān)節(jié)磨損產(chǎn)生的顆粒被認為是引起無菌性松動的主要原因。磨損顆粒引起的局部異物反應導致局部破骨細胞生成增加、骨破壞、骨的強度降低，最終發(fā)生松動〔7～9〕。磨損顆?？梢源碳ぞ?/p>

2、噬細胞產(chǎn)生白細胞介素1β（IL1β）、白細胞介素6（IL6）、腫瘤壞死因子alpha（TNFα）等細胞因子，這些因子對于破骨細胞的發(fā)生、分化和成熟有重要的作用〔10〕。磨損顆粒同時可以刺激假體周圍的成骨細胞分泌對于破骨細胞生成至關(guān)重要的核結(jié)合因子受體配體（receptor activator of the NFkappa B ligand,RANKL），減少不利于破骨細胞生成的骨保護素（osteoprotegrin OPG）的表達〔11、12〕。　　阻斷體內(nèi)磨損顆粒刺激反應的環(huán)節(jié)，以及破骨細胞生成、活化的的過程將有助于減輕或者防止磨損顆粒導致的假體周圍骨溶解／骨破壞。　　在臨床工

3、作中，對于無菌性松動的患者決定實施翻修手術(shù)取決于患者的癥狀，放射學上的表現(xiàn)和骨的情況。對于那些已經(jīng)發(fā)生骨溶解／無菌性松動，但是沒有必要進行手術(shù)翻修的患者，或者有關(guān)節(jié)磨損，但尚未發(fā)生骨溶解或者無菌性松動的患者，如何來治療骨溶解、保存人工關(guān)節(jié)假體周圍的骨量均具有重要的意義。近年來隨著對磨損顆粒引發(fā)破骨細胞生成、骨溶解發(fā)生機制認識的加深，在人工關(guān)節(jié)的無菌性松動的藥物治療和預防方面已取得較多成果?！　?二膦酸鹽類（biphosphonates）　　二膦酸鹽可以有效的抑制骨的吸收和破壞，被用來治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，Pagets病、炎性骨破壞等疾病〔13～15〕。二膦酸鹽類藥物可以從多方面來影響破骨細胞的

4、分化、融合、黏附和活化，從而發(fā)揮抑制破骨細胞的功能〔16〕?！　≡隗w外器官培養(yǎng)和和小動物體內(nèi)研究中，二膦酸鹽已經(jīng)證實可以抑制磨損顆粒引起的骨溶解〔17、18〕。體內(nèi)實驗中唑來膦酸（zoledronic acid）甚至可以在有磨損顆粒存在的情況下刺激小鼠顱骨新骨的形成〔19〕。阿侖膦酸鈉（alendronate）在動物體內(nèi)可以直接抑制破骨細胞，調(diào)節(jié)炎性因子TNFα的生成，調(diào)節(jié)RANKL／OPG的比例，從而抑制破骨細胞的分化、成熟及增殖，最終達到預防磨損顆粒誘發(fā)人工關(guān)節(jié)假體周圍骨溶解的作用〔20〕?！　⌒陆难芯拷Y(jié)果表明二膦酸鹽類藥物還可以促進成骨髓基質(zhì)干細胞（BMSC）的成骨功能，促進BMSC

5、的增殖。隨著藥物作用時間的增加，成骨分化的基因的表達也在增加，堿性磷酸酶的活性增強〔21〕。它還能抑制基質(zhì)細胞和成骨細胞分泌促進破骨細胞分化的關(guān)鍵分子RANKL，從而發(fā)揮抑制破骨細胞的功能〔22、23〕?！　∨R床研究表明，在關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，術(shù)后給予伊替膦酸鈉（etidronate）口服，可以明顯增加假體周圍骨密度〔24〕。全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者給予每周口服利塞磷酸（risedronate）35mg，連續(xù)6個月后與對照組相比，對照組尿中的骨代謝轉(zhuǎn)化的指標尿脫氧黃嘌嶺（deoxypiridinoline）明顯升高；治療組的骨密度比對照組高了1.01％。然而另一項長達3年的研究表明，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后

6、頭6個月每天口服阿侖膦酸鈉10 mg僅在早期增加假體周圍的骨密度，而長期結(jié)果則顯示骨密度和對照組沒有明顯的差別〔25〕。這2個研究關(guān)于二膦酸鹽對于人工關(guān)節(jié)假體周圍骨密度影響的結(jié)論不一致，這要進一步的研究來判斷?！　?他汀類藥物（statins）　　他汀類藥物本是用于心臟內(nèi)科的降血脂藥物，對于治療心血管疾病有良好的效果〔26〕。他汀藥物通過抑制甲羥戊二酸單酰CoA還原酶（HMGCoA）的活性，通過阻斷甲羥戊酸（mevalonate）途徑從而干擾肝臟膽固醇的合成，從而降低血脂?！　∽罱l(fā)現(xiàn)他汀類藥物有促進成骨的作用，能促進骨髓基質(zhì)干細胞向成骨細胞的分化且抑制其成脂分化〔27、28〕。阻斷甲羥戊酸

7、途徑后，異戊二烯（isoprenoids）合成受到抑制，從而可以抑制破骨細胞合成及功能，降低骨的吸收〔29、30〕。他汀類藥物干擾破骨細胞可能與其能調(diào)節(jié)OPG／RANKL的水平有關(guān)，通過上調(diào)OPG表達，下調(diào)RANKL的表達，從而達到抑制破骨細胞形成的作用〔31〕?！　≡谛∈箫B骨部位植入聚乙烯磨損顆粒，可以誘發(fā)顱骨的溶解和破壞，給予口服辛伐他?。╯imvastatin）2周，病理切片定量分析結(jié)果表明，他汀類藥物可以抑制聚乙烯磨損顆粒誘發(fā)的體內(nèi)骨溶解，小鼠的顱骨中線骨溶解面積降低，顱骨中線部位的TRAP染色陽性的破骨細胞數(shù)量減少〔32〕。甚至在聚乙烯磨損顆粒存在的情況下，辛伐他汀可以促進顱骨部位的

8、成骨細胞的功能，與對照組相比，給予了藥物后，顱骨的厚度明顯增加〔33〕?！　?紅霉素（erythromycin）　　既往的研究表明紅霉素可以通過調(diào)節(jié)炎性因子釋放和分泌從而改善呼吸道的慢性炎癥〔34〕。在磨損顆粒刺激下，炎性細胞可以釋放炎性因子，從而刺激破骨細胞的生成和功能。因為這2個過程有一定的類似，都有過量的炎性因子的產(chǎn)生，引發(fā)炎癥反應，從理論上分析，紅霉素對于磨損顆粒的反應可能有抑制作用。　　體外的研究表明，紅霉素可以通過下調(diào)核因子Kappa（NFκB）信號通路抑制破骨細胞功能，從而防止磨損顆粒誘導的體外骨溶解的發(fā)生〔35〕。小鼠體內(nèi)的背部皮下氣囊模型研究表明，紅霉素可以干擾磨損顆粒誘導

9、的炎癥和骨溶解，氣囊壁炎性細胞的數(shù)量明顯減少，氣囊壁的厚度也降低，氣囊壁中炎性因子如IL1β、IL6、TNFα表達量受到抑制，植入氣囊中的骨塊的破壞減輕〔36〕?！　?己酮可可堿（pentoxifylline）　　己酮可可堿是一種非特異的磷酸二酯酶（phosphodiesterase）抑制劑，可能通過抑制磷酸二酯酶Ⅳ，發(fā)揮抗炎作用〔37〕。　　體外磨損顆粒刺激巨噬細胞樣細胞，可誘發(fā)大量的TNFα分泌和表達，己酮可可堿可以明顯抑制其產(chǎn)生〔38〕。小鼠的體內(nèi)研究表明，己酮可可堿能抑制鈦顆粒誘發(fā)的小鼠顱骨溶解，減少骨的破壞〔39〕?！　≡隗w外細胞培養(yǎng)中，己酮可可堿可以減少來自志愿者的外周血

10、單個核細胞在鈦顆粒刺激后TNFα的分泌和表達；給予志愿者口服己酮可可堿1周后，外周血單個核細胞在鈦顆粒刺激后TNFα的分泌和表達也是明顯降低的，這提示己酮可可堿對于治療人工關(guān)節(jié)無菌性松動可能有一定的作用〔10〕。　　4強力霉素（doxycycline）　　強力霉素屬于四環(huán)素家族的抗生素，和四環(huán)素一樣，有抗生素以外的作用，臨床研究中低于抗生素劑量的強力霉素可有效地治療牙周炎〔41〕。強力霉素主要是通過抑制金屬基質(zhì)蛋白酶而發(fā)揮作用，小劑量應用時安全有效，無明顯副作用〔42〕?！　⌒陆难芯勘砻鲝娏γ顾匾种乒堑奈者€和其引起破骨細胞的凋亡、抑制破骨細胞的形成有關(guān)〔43〕。對于成骨細胞的影響不大〔

11、44〕。　　將人工關(guān)節(jié)無菌性松動患者的假體周圍界膜細胞與放射性45Ca標記小鼠顱骨共同培養(yǎng)，可以檢測到培養(yǎng)基上清中放射性45Ca明顯高于對照組，而在培養(yǎng)基中加入強力霉素后，培養(yǎng)基上清中的放射性鈣的含量明顯減少〔45〕。提示強力霉素對于人工關(guān)節(jié)骨溶解／無菌性松動有治療作用。　　5TNFα抑制劑etanercept和infliximab　　磨損顆粒能刺激骨髓巨噬細胞表達對于破骨表型定向分化必須的CSRC蛋白。TNFα在磨損顆粒誘發(fā)的骨溶解中有重要作用。將TNFα的P55受體基因敲除后，磨損顆粒PMMA不能在小鼠體內(nèi)誘發(fā)骨溶解〔46〕。針對TNFα及其P55受體干擾治療可能抑制磨損顆粒誘發(fā)

12、的骨溶解?！　tanercept和infliximab 2種藥物可以抗TNFα的作用，其作用在治療類風濕關(guān)節(jié)炎中已經(jīng)被證實〔47、48〕。故其可能對于治療假體周圍骨溶解有一定作用〔49〕。　　動物體內(nèi)研究表明，在小鼠顱骨部位植入鈦顆粒，然后給予etanercept治療，可以明顯地抑制鈦顆粒引起的骨破壞和破骨細胞的生成。先在顱骨植入鈦顆粒誘發(fā)骨溶解，然后再給予etanercept治療，可以抑制進一步的骨破壞〔50〕。臨床研究中，對于無菌性松動的患者給予etanercept治療，對照組的無菌性松動患者沒有接受治療，比較了兩組患者的WOMAC，SF36和Harris髖關(guān)節(jié)功能評分，尿Ⅰ型膠原N

13、端多肽（Ntelopeptides）水平，以及三維CT定量測量假體周圍骨溶解的體積。與對照組相比，治療組沒有明顯的關(guān)節(jié)功能改善和骨溶解體積的減少，兩組之間沒有差別〔51〕。　　6骨保護素（osteoprotegrin OPG）　　OPG表達于各種成骨系的細胞中，在破骨細胞發(fā)育的RANKL/RANK/OPG信號通路中，OPG結(jié)合RANKL時可以阻止RANKL與表達于破骨細胞前體細胞的RANK的結(jié)合，從而抑制破骨細胞的生成〔52〕?！　⑷斯りP(guān)節(jié)無菌性松動翻修手術(shù)時界膜中的巨噬細胞與成骨細胞共培養(yǎng)，可以形成大量的TRAP（+）的破骨細胞和骨吸收陷窩，在培養(yǎng)基中加入OPG后，破骨細胞的形成受顯

14、著抑制，吸收陷窩減少〔53〕。 　　松動的人工關(guān)節(jié)界膜中的RANKL/RANK／OPG系統(tǒng)處于不平衡狀態(tài)，有利于破骨細胞的生成〔54〕。磨損顆粒刺激成骨細胞時，降低了OPG／RANKL的比例，有利于破骨細胞的生成〔55〕。在小鼠顱骨部位植入聚乙烯顆粒，誘發(fā)顱骨溶解，給予外源性的OPG治療時，可以明顯的減少小鼠顱骨中線部位的破骨細胞的生成和骨的破壞〔56〕。目前尚無相關(guān)的臨床研究報道，其臨床療效需要進一步的研究。　　7環(huán)氧化酶抑制劑（cyclooxygenase 2 COX2）　　將小鼠的COX1和COX2的基因分別敲除后，在小鼠顱骨植入鈦顆粒，可以看到在野生型小鼠和COX1基因

15、敲除小鼠有明顯的顱骨溶解，而在COX2基因敲除小鼠沒有顱骨溶解破壞；對于野生型及COX1基因敲除的小鼠如果給予選擇性COX2抑制劑西樂葆（celecoxib），COX2和PGE2的生成明顯減少，顱骨的破壞明顯減少〔57〕。提示COX2抑制對于人工關(guān)節(jié)無菌性松動治療可能有一定作用?！　〉亲罱信R床文章報告，對于人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者給予非甾體抗炎藥物——布洛芬（ibuprofen）預防異位骨化〔58〕，在長達10年的隨訪中，治療組發(fā)生無菌性松動和接受翻修手術(shù)的患者的數(shù)量明顯高于對照組，說明非甾體類藥物對于人工關(guān)節(jié)穩(wěn)定性有不良影響。 　　〔1〕 Palmer DH,Mulhall

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