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1、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓預(yù)防的進(jìn)展 　　骨科行髖、膝人工關(guān)節(jié)置換的患者，因手術(shù)創(chuàng)傷等原因是深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的高危人群。深靜脈栓塞是人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后最常見的并發(fā)癥，因其可引起災(zāi)難性后果，甚至導(dǎo)致患者死亡，對(duì)本病的預(yù)防性治療已得到臨床醫(yī)生的廣泛重視。文章從藥物預(yù)防、非藥物預(yù)防2個(gè)方面詳細(xì)闡述了預(yù)防深靜脈血栓發(fā)生的當(dāng)前進(jìn)展。臨床醫(yī)生在手術(shù)前，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行統(tǒng)性的評(píng)估，制定詳細(xì)的計(jì)劃，從多個(gè)角度采取措施預(yù)防VTE的發(fā)生。 深靜脈栓塞;關(guān)節(jié)置換術(shù);預(yù)防 靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成（deep

2、veinthrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonaryembolism ，PE），是常見的疾病和死亡原因。骨科進(jìn)行髖、膝人工關(guān)節(jié)置換的患者，因手術(shù)創(chuàng)傷等原因是深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的高危人群［1］。早在2001年Geerts等［2］即統(tǒng)計(jì),下肢矯形術(shù)后若不采用任何預(yù)防措施,下肢DVT發(fā)生率為40%～84%,其中近端DVT發(fā)生率為8%～24%,有癥狀的PE發(fā)生率為1.8%～7%,致命PE發(fā)生率為0.2%～2.0%，而75%～90%的肺血栓來源于下肢、盆腔和下腔靜脈。PE是圍手術(shù)期致殘、致死率高的并發(fā)癥之一。呂厚山等［3］報(bào)道國人行人工髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后，下肢深靜脈血

3、栓發(fā)生率為40.0%～58.3%。因此,預(yù)防和治療人工關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期血栓栓塞病至關(guān)重要。血管壁損傷、血流緩慢、高凝狀態(tài)是促進(jìn)DVT形成的三個(gè)因素?，F(xiàn)在認(rèn)為靜脈內(nèi)皮損傷起著重要的初始和持續(xù)作用，這一理論對(duì)指導(dǎo)血栓的預(yù)防亦有重要意義，絕大部分的預(yù)防方法就是避免這三個(gè)因素。 　　1藥物預(yù)防VTE 抗凝藥物療法種類及藥物防栓溶栓治療的方法很多,而用藥的根本在于防栓治療,預(yù)防關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期深靜脈血栓的發(fā)生。主要藥物包括抗凝藥物、抗血小板凝聚藥物、降低血液粘滯度藥物等幾大類。 1.1抗凝藥物療法主要采用低分子肝素、香豆素類以及新型抗凝血藥物等阻止血液凝固和防止血栓形成。 1.1

4、.1肝素（heparin）與低分子肝素（low molecular weight heparin, LMWH）肝素是一種帶負(fù)電荷的粘多糖，平均相對(duì)分子質(zhì)量15000D左右，肝素不但抑制各種凝血因子及凝血酶的活性, 通過增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ的抗凝活性,抑制凝血過程多個(gè)環(huán)節(jié):抑制凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶;對(duì)抗凝血酶;阻止血小板聚集和釋放反應(yīng)。采用注射給藥,作用強(qiáng)大迅速但維持時(shí)間短［4］。血栓栓塞疾病抗凝治療在21世紀(jì)以前主要以普通肝素為主,但普通肝素有很多局限性。低分子肝素（LMWH）因其生物利用度高、無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測、根據(jù)體重調(diào)整劑量、出血和血小板減少副反應(yīng)少而備受青睞。低分子肝素與普通肝素相比,還具有以下

5、優(yōu)點(diǎn)：（1）抗凝作用可預(yù)測,無須嚴(yán)密監(jiān)測凝血參數(shù),可以根據(jù)體重給藥,臨床上能達(dá)到有效的抗凝作用；（2）半衰期較長,每天僅需給藥1～2次；（3）肝素誘導(dǎo)的血小板減少性紫癜少見；（4）抗凝血因子Xa作用強(qiáng),而抗凝血酶作用較弱［4］。盡管LMWH證實(shí)對(duì)下肢術(shù)后VTE的預(yù)防有著不可替代的作用，Kolb等［5］對(duì)360名下肢關(guān)節(jié)置換的患者進(jìn)行隨機(jī)、雙盲對(duì)照的前瞻性研究，把患者分成兩組，一組術(shù)后使用LMWH 14天，另外一組使用42天，結(jié)果顯示延長LMWH使用時(shí)間的患者較短期使用者發(fā)生VTE的幾率降低，而且差異有顯著性。盡管延長LMWH使用時(shí)間可以降低DVT的發(fā)生率，標(biāo)準(zhǔn)的LMWH使用時(shí)間仍是安全有效的。

6、 1.1.2戊聚糖鈉（fondaparinumsodium）戊聚糖鈉商品名為Arixtra，是完全化學(xué)合成的戊糖，由五個(gè)糖鏈單位構(gòu)成。對(duì)于激活抗凝血酶原Ⅲ（ATⅢ）介導(dǎo)的 FXa 失活，戊糖代表了最小的鏈長度。戊聚糖鈉通過與 ATⅢ結(jié)合，強(qiáng)化了 ATⅢ對(duì)抗FXa的天然活性，從而有效阻斷凝血瀑布的核心步驟，防止了血栓的形成和發(fā)展。戊聚糖鈉 2001 年 12 月其完全化學(xué)合成的特性使戊聚糖鈉比傳統(tǒng)的由生物物質(zhì)獲取的抗栓制劑，相比普通肝素和低分子量肝素有許優(yōu)勢［6］。它不會(huì)引起機(jī)體產(chǎn)生抗血小板抗體，從而減少了肝素誘導(dǎo)的Ⅱ型血小板減少癥的發(fā)生。而且它不存在病原組織感染的潛在危險(xiǎn)性，又避免了來源

7、缺乏。目前經(jīng)FDA和歐洲專利治療產(chǎn)品委員會(huì)（CPMP）認(rèn)證上市的新藥為Arixtra,由賽諾菲圣德拉堡集團(tuán)和歐加農(nóng)公司研制開發(fā)。無論患者的情況如何,都可采用標(biāo)準(zhǔn)劑量Arixtra 25mg,皮下注射,每日1次。無需監(jiān)測血小板計(jì)數(shù);對(duì)一般凝血參數(shù)如出血時(shí)間、活化部分凝血激酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率無顯著影響。日本的Fuji等［7］對(duì)戊聚糖鈉預(yù)防人工髖、膝關(guān)節(jié)置換后VTE的預(yù)防作用進(jìn)行了前瞻性研究，證實(shí)了戊聚糖鈉的良好應(yīng)用前景。最近這種FXa抑制劑已經(jīng)有口服類型進(jìn)行臨床試驗(yàn)，相信不久的將來這種新型預(yù)防VTE藥物會(huì)有更加深遠(yuǎn)的用處［8］。 1.1.3香豆素類藥物與維生素K結(jié)構(gòu)相似,有

8、對(duì)抗維生素K作用,從而在肝內(nèi)抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成［4］。口服易吸收,僅體內(nèi)有抗凝作用,作用緩慢而持久,對(duì)已形成的凝血因子無效,需待原有凝血因子耗竭后方顯效。過量易引起自發(fā)性出血,特殊對(duì)抗劑為維生素K。該類藥物主要為雙香豆素（dicumarol）、華法林（warfarin）。Enyart等對(duì)比了小劑量華法林與低分子肝素預(yù)防人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的發(fā)生率，結(jié)果顯示兩種藥物對(duì)VTE的預(yù)防效果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是使用華法林預(yù)防組較LMWH組出血事件少，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是華法林組的缺點(diǎn)是，血液監(jiān)測患者的凝血功能，對(duì)于術(shù)后早期出院的患者非常不便［9］。 1.2抗血小板療法常用的抗血小板

9、藥包括阿司匹林、雙嘧達(dá)莫（潘生丁）、前列環(huán)素等。此類藥物通過抑制花生四烯酸代謝,增加血小板內(nèi)cAMP（環(huán)磷酸腺苷）濃度等機(jī)制而抑制血小板粘附、聚集和分泌功能。阿司匹林（aspirin）仍為主要推薦的一級(jí)預(yù)防抗血小板藥物。Watson等系統(tǒng)性回顧研究了阿司匹林等抗血小板聚集藥物在預(yù)防下肢手術(shù)后VTE的作用，文章指出對(duì)于深靜脈血栓的高危人群，抗血小板凝聚藥物可以將VTE的發(fā)生率降低25%。但是就目前的研究看來還沒有明確的證據(jù)證明阿司匹林等抗血小板凝聚的藥物對(duì)VTE有明確預(yù)防作用［10］。也有學(xué)者通過薈萃分析（meta analysis）,在創(chuàng)傷骨科術(shù)后中,DVT從4.2%減少到3.6%，更為重要的

10、是PE的發(fā)生率6.9%減少到2.8%［11，12］。Leclerc等采用前瞻、雙盲法比較LMWH和華法林預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT,前者發(fā)生率為25%～37%,后者為45%～52%,均證實(shí)LMWH預(yù)防DVT更加安全有效［11］。同樣，Kim教授通過隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的方法對(duì)比了阿司匹林和LMWH預(yù)防DVT的效果，結(jié)果顯示LMWH效果更佳［13］。 1.3降低血粘稠度療法降低血粘稠度的藥物主要有低分子右旋糖酐、去纖維蛋白劑。低分子右旋糖苷（D－40）平均分子量4萬左右，因其覆蓋于紅細(xì)胞表面和血管內(nèi)壁， 增加了紅細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜外的負(fù)電荷致使紅細(xì)胞之間及紅細(xì)胞與血管之間互相排斥而不凝集，

11、降低了血流粘度， 利于血液流通， 從而改善微循環(huán)， 又由于阻止血小板聚集和釋放凝血因子， 有輕度抗凝作用， 能防止微血栓形成， 所以廣泛應(yīng)用于臨床。此類藥物具有擴(kuò)容增加心腎負(fù)擔(dān)和作為抗原導(dǎo)致過敏反應(yīng)（10%～17%）等不良反應(yīng)。低分子右旋糖酐是目前臨床療效肯定、最常使用的降低血液粘稠度的安全藥物［4］。早在***年，F(xiàn)redin等［14］對(duì)150位髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者使用右旋糖酐預(yù)防DVT的發(fā)生，而且證實(shí)是有效的。通過擴(kuò)容、解聚紅細(xì)胞和血小板、改善微循環(huán)、保護(hù)和修復(fù)血管壁等機(jī)制達(dá)到降低血粘稠度的效果。因每克右旋糖酐可保留20～25ml水,其用量以每24h靜脈輸注1000ml為宜,不超過1500m

12、l。而目前由于LMWH的成熟使用以及戊聚糖類新型抗凝藥物的使用，這種降低血液粘滯度的方法已經(jīng)不作為預(yù)防圍手術(shù)期VTE的常規(guī)方法，而是預(yù)防VTE的一種補(bǔ)充方法。 　　2非藥物預(yù)防VTE 2.1改良手術(shù)方法通過臨床經(jīng)驗(yàn)已經(jīng)試驗(yàn)研究的積淀，臨床醫(yī)師們已經(jīng)意識(shí)到了形成DVT的最危險(xiǎn)因素，常始發(fā)于術(shù)中而不是術(shù)后。特別是在THA術(shù)中插入假體柄時(shí)容易造成骨髓和游離脂肪栓塞，此時(shí)下肢屈曲使血管阻塞靜脈壓力增高可進(jìn)一步激活血栓形成。Pilto等［15］將130例骨水泥型THA患者隨機(jī)分為兩組，一組為常規(guī)手術(shù)作對(duì)照，另一組術(shù)中保持髓腔內(nèi)負(fù)壓，術(shù)中經(jīng)食管B超監(jiān)測血栓。所有患者均延長使用LMWH抗凝。結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)中對(duì)照組在插入假體柄時(shí)有91%的患者可監(jiān)測到小栓子，而試驗(yàn)組只有15%，術(shù)后4天對(duì)照組有18%發(fā)生DVT，而試驗(yàn)組只有3%。可見術(shù)中保持髓腔內(nèi)負(fù)壓可有效防止DVT［16］。關(guān)振鵬等通過隨機(jī)、對(duì)照的研究證實(shí)，術(shù)中采取單側(cè)或雙側(cè)手術(shù)，麻醉時(shí)間的長短，彈力繃帶的使用并不是增加DVT形成的危險(xiǎn)因素［17］。