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1、目 錄 第一章 總 述 1 1.1設(shè)計(jì)題目 1 1.1.1 原料藥多功能車間 1 1.2設(shè)計(jì)依據(jù) 1 1.3產(chǎn)品介紹 2 1.3.1硫辛酸 2 1.3.2依非韋倫 2 1.3.3纈沙坦 2 1.4產(chǎn)品的組合方案 3 第二章 工藝說明 3 .1生產(chǎn)方法 3 2.1.1工藝路線 3 2.1.2 工藝方框流程圖 4 第三章 主要工藝設(shè)備選擇 8 3.1概述 8 3.2設(shè)備選擇 8 第四章 車間布置 14 4.1車間布置 14 4.1.1車間布置原則 14 4.1.2車間布置說明 15 第五章 GMP專篇 16 5.1潔凈區(qū)劃分和

2、空氣結(jié)晶等級(jí)說明 16 5.1.1規(guī)定 16 5.1.2車間潔凈分區(qū)圖 16 5.1.3 空氣潔凈等級(jí) 17 第一章 總 述 1.1設(shè)計(jì)題目 化學(xué)原料藥多功能車間設(shè)計(jì) 1.1.1 原料藥多功能車間 該原料藥多功能車間不同于傳統(tǒng)的原料藥車間，它可以同時(shí)或分期生產(chǎn)三種原料藥。此三種原料藥的工藝流程所用的設(shè)備多數(shù)可以通用。 1.2設(shè)計(jì)依據(jù) （1）中國2010版《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》GMP相關(guān)規(guī)定； （2）《潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》及《醫(yī)用工程設(shè)計(jì)深度規(guī)定》； （3）根據(jù)國家相關(guān)環(huán)境保護(hù)、勞動(dòng)保護(hù)等法規(guī)； （4）化工建設(shè)項(xiàng)目可行性研究報(bào)告內(nèi)容和深度的規(guī)定。 1.3產(chǎn)品

3、介紹 1.3.1硫辛酸 1.3.1.1產(chǎn)品名稱及生產(chǎn)規(guī)模 產(chǎn)品名稱：硫辛酸 英文名稱：Thioctic Acid 生產(chǎn)規(guī)模：25t/a 1.3.1.2產(chǎn)品規(guī)格 淡黃色針狀結(jié)晶體，含量99.5%。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C8H13O2S2 分子量：206.3182 1.3.2依非韋倫 1.3.2.1產(chǎn)品名稱及生產(chǎn)規(guī)模 產(chǎn)品名稱：依非韋倫 英文名稱：Efavirenz 生產(chǎn)規(guī)模：25t/a 1.3.2.2產(chǎn)品規(guī)格 白色晶體，含量99.5%。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C14H9ClF

4、3NO2 分子量：315.68 1.3.3纈沙坦 1.3.3.1產(chǎn)品名稱及生產(chǎn)規(guī)模 產(chǎn)品名稱：纈沙坦 英文名稱：Valsartan 生產(chǎn)規(guī)模：25t/a 1.3.3.2產(chǎn)品規(guī)格 白色結(jié)晶體，含量99.5%。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C24H29N5O3 分子量：435.52 1.4.4產(chǎn)品的組合方案 多功能車間先生產(chǎn)硫辛酸，投一批硫辛酸原輔料，固定時(shí)間27.25小時(shí)，可調(diào)整時(shí)間14.440小時(shí)，共需41.690小時(shí)，圓整到45小時(shí)生產(chǎn)出精品，一共投料55次，共需2475小時(shí)，折合成104天。其次，生產(chǎn)依

5、非韋倫，投一批依非韋倫原輔料，固定時(shí)間35.43小時(shí)，可調(diào)整時(shí)間11.020小時(shí)，共需46.450小時(shí)，圓整到50小時(shí)生產(chǎn)出精品，一共投料55次，共需2750小時(shí)，折合成115天。最后生產(chǎn)纈沙坦，投一批纈沙坦原輔料，固定時(shí)間23.44小時(shí)，可調(diào)整時(shí)間8.254小時(shí)，共需31.694小時(shí)，圓整到35小時(shí)生產(chǎn)出精品，一共投料55次，共需1925小時(shí)，折合成81天。 年工作日是300天，實(shí)際時(shí)間和理論時(shí)間的圓整差值時(shí)間即為設(shè)備清洗和維護(hù)以及處理意外狀況的時(shí)間。 第二章 工藝說明 .1生產(chǎn)方法 2.1.1工藝路線 硫辛酸：本產(chǎn)品是以硫化鈉、硫磺、6,8-二氯辛酸乙酯等為原料，生產(chǎn)過程包

6、括環(huán)合工序、水解工序、精制工序、環(huán)合反應(yīng)、水解酸化反應(yīng)。環(huán)合工序和水解工序是原料、輔料和溶劑在反應(yīng)罐內(nèi)經(jīng)一定反應(yīng)條件后結(jié)晶、離心、干燥得到粗品。粗品進(jìn)入精制工序經(jīng)脫色、結(jié)晶、干燥得到精品。之后按要求粉碎，檢查合格后，進(jìn)行內(nèi)包、外包、入庫。 依非韋倫：本產(chǎn)品是以環(huán)丙基乙炔鋰、4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺為原料，生產(chǎn)過程包括加成工序、環(huán)合工序、精制工序、加成反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)。加成工序是原料、輔料和溶劑在反應(yīng)罐內(nèi)經(jīng)一定反應(yīng)條件后結(jié)晶、離心、干燥得到加成品。加成品進(jìn)入環(huán)合工序經(jīng)溶解、環(huán)合、結(jié)晶、離心、干燥得到粗品。粗品進(jìn)入精制工序經(jīng)脫色、結(jié)晶、干燥得到精品。之后按要求粉碎，檢查合格后，進(jìn)行內(nèi)包、外包

7、、入庫。 纈沙坦：本產(chǎn)品是以N-正戊?；i氨酸甲酯為起始原料，生產(chǎn)過程包括加氫還原工序、精制工序、氫化還原反應(yīng)。氫化還原工序是原料、輔料和溶劑在反應(yīng)罐內(nèi)經(jīng)一定反應(yīng)條件后結(jié)晶、離心、過濾、干燥得到粗品。粗品進(jìn)入精制工序經(jīng)脫色、結(jié)晶、干燥得到精品。之后按要求粉碎，檢查合格后，進(jìn)行內(nèi)包、外包、入庫。 2.1.2 工藝方框流程圖 2.1.2.1硫辛酸工藝方框流程圖 硫辛酸工藝流程如圖2-1所示。 硫磺粉 水合硫化鈉 6,8-二氯辛酸乙酯 乙醇、四丁基溴化銨 環(huán)合反應(yīng) 氫氧化鈉 減壓濃縮除去乙醇 水解反應(yīng) 鹽酸

8、 酸化 萃取 干燥 水相預(yù)處理 過濾 有機(jī)相減壓濃縮 結(jié)晶 離心 淋洗 干燥 回收乙酸乙酯套用 粗品 乙酸乙酯 脫色 活性炭 脫碳過濾 結(jié)晶 干燥 回收乙酸乙酯套用 精品 包裝 成品 圖2-1 硫辛酸工藝方框圖 2.1.2.2 依非韋倫工藝方框流程圖 依非韋倫工藝流程如圖2-2所示。 醇類物質(zhì) 生物堿 丙酮 丙酮 溶液Ⅱ 環(huán)丙基乙炔鋰

9、 溶液I 丙酮 加成反應(yīng) 丙酮 乙基鋅 減壓濃縮 溶液Ⅲ 4-氯-2-（三氟乙酰基）苯胺 乙酸乙酯 淬滅反應(yīng) 水相預(yù)處理 有機(jī)相過濾 減壓濃縮 結(jié)晶 離心 淋洗 干燥 碳酸鈉 氯甲酸甲酯 乙酸乙酯 環(huán)合反應(yīng) 純化水 萃取 有機(jī)相干燥 過濾 濾液減壓濃縮 結(jié)晶 離心 淋洗 干燥 乙酸乙酯 脫色 活性炭 結(jié)晶 脫碳過濾

10、 干燥 回收乙酸乙酯套用 精品 包裝 成品 圖2-2 依非韋倫工藝方框圖 2.1.2.3纈沙坦工藝方框流程圖 纈沙坦工藝流程如圖2-3所示。 鈀-碳 N-正戊?；i氨酸甲酯 醋酸異丁酯 氫化反應(yīng) 壓濾 回收鈀-碳 減壓濃縮 回收醋酸異丁酯 水相三次提取，合并有機(jī)相 水相預(yù)處理 有機(jī)相減壓濃縮 結(jié)晶 離心 干燥 丙酮 脫色 活性炭 脫碳過濾 結(jié)晶 干燥

11、 回收丙酮套用 精品 包裝 成品 圖2-3 纈沙坦工藝方框圖 第3章 主要工藝設(shè)備選擇 3.1概述 GMP 第七十四條：生產(chǎn)設(shè)備不得對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。 設(shè)備的選型應(yīng)根據(jù)工藝要求，從設(shè)備的技術(shù)先進(jìn)性、生產(chǎn)適用性、經(jīng)濟(jì)合理性方面進(jìn)行論證，并對(duì)設(shè)備的可行性、節(jié)能性、配套性、環(huán)保性、維修性、操作性及壽命同期進(jìn)行綜合分析和比較，確保選型正確，設(shè)備滿足GMP要求。 本次設(shè)計(jì)中，設(shè)備選型主要根據(jù)物料衡算所得結(jié)果和設(shè)備的生產(chǎn)能力

12、的對(duì)比而選定的。一般情況下，所選設(shè)備的生產(chǎn)能力應(yīng)大于生產(chǎn)任務(wù)，但是不要相差過大，以免造成不必要的浪費(fèi)。 根據(jù)此原則，對(duì)比物料衡算結(jié)果，對(duì)設(shè)備做出以下選型。 3.2設(shè)備選擇 3.2.1離心泵 對(duì)于本項(xiàng)目，基本上采用離心泵，如圖所示，顯示了帶有備用泵離心泵基本單元模式，圖中表示了泵進(jìn)出管上異徑管、切斷閥、排氣閥、排凈閥、管道過濾器和壓力表的相對(duì)位置以及出口側(cè)流量調(diào)節(jié)控制方案。 離心泵的基本單元控制如圖2-4所示。 圖2-4離心泵 3.2.2換熱器的控制方案 在物料的進(jìn)口位置設(shè)置流量自動(dòng)調(diào)節(jié)，確保物料的供應(yīng)。出口物料的溫度自動(dòng)調(diào)

13、節(jié)信息來控制加熱介質(zhì)的流量，通過改變加熱物質(zhì)的流量來到達(dá)對(duì)物料加熱的目的。在冷卻介質(zhì)的出口設(shè)置溫度的傳遞和顯示信息來了解冷卻介質(zhì)的溫度， 以防冷卻介質(zhì)溫度過高損害冷卻機(jī)組。 換熱器的控制方案如圖2-5所示。 圖2-5 換熱器 3.2.3氫化加成釜 在液體加料口前設(shè)置流量自動(dòng)調(diào)節(jié)，來控制進(jìn)入反應(yīng)釜的液料量。在氣體進(jìn)料口位置設(shè)置壓力自動(dòng)調(diào)節(jié)，確保在釜體內(nèi)壓力達(dá)到一定值時(shí)來調(diào)節(jié)壓力。在釜體內(nèi)物料口設(shè)置溫度自動(dòng)調(diào)節(jié)信息來控制夾套內(nèi)介質(zhì)的流量，通過改變冷卻物質(zhì)的流量來達(dá)到對(duì)物質(zhì)冷卻的目的。在冷卻介質(zhì)的出口設(shè)置溫度

14、的傳遞和顯示信息來了解冷卻介質(zhì)的溫度，以防冷卻介質(zhì)溫度過高損害冷卻機(jī)組。在釜底下面設(shè)置溫度信息傳遞來了解上下的溫度差，同時(shí)萬一上面的溫度計(jì)壞掉時(shí)備用。 氫化加成釜的控制按如圖2-6所示。 圖2-6氫化加成釜 3.2.4離心萃取機(jī) 在離心萃取機(jī)的液體進(jìn)料口設(shè)置流量自動(dòng)調(diào)節(jié)，來控制計(jì)量進(jìn)入離心萃取機(jī)的液料量。在離心萃取機(jī)上設(shè)置液位的自動(dòng)調(diào)節(jié)信息來調(diào)節(jié)進(jìn)入離心萃取機(jī)的液體進(jìn)量，通過調(diào)節(jié)液體的進(jìn)量來控制萃取機(jī)的液位。 離心萃取機(jī)的控制方案如圖2-7所示。 圖2-7離心萃取機(jī) 3.2.5減壓濃縮釜 在

15、減壓濃縮釜的液體進(jìn)料口設(shè)置流量自動(dòng)調(diào)節(jié)，來控制計(jì)量進(jìn)入減壓濃縮釜的液料量。在釜體內(nèi)物料口設(shè)置溫度自動(dòng)調(diào)節(jié)信息來控制夾套內(nèi)介質(zhì)的流量，通過改變冷卻物質(zhì)的流量來達(dá)到對(duì)物質(zhì)冷卻的目的。在減壓濃縮釜上設(shè)置液位的自動(dòng)調(diào)節(jié)信息來調(diào)節(jié)進(jìn)入減壓濃縮釜的液體進(jìn)料量，通過調(diào)節(jié)液體的進(jìn)料量來控制減壓濃縮釜內(nèi)的液位。在減壓濃縮釜上設(shè)置壓力自動(dòng)調(diào)節(jié)信息來調(diào)節(jié)鼓風(fēng)機(jī)的吸出量，通過調(diào)節(jié)鼓風(fēng)機(jī)吸出氣體的量來調(diào)節(jié)釜內(nèi)的真空度。 減壓濃縮釜的控制方案如圖2-8所示。 圖2-8 減壓濃縮釜 3.2.6脫色釜的控制方案 在脫色釜的釜體內(nèi)設(shè)置溫度的自動(dòng)調(diào)節(jié)信息來調(diào)節(jié)進(jìn)入脫色釜夾套的介

16、質(zhì)的流量，通過控制進(jìn)入脫色釜夾套的介質(zhì)的流量來調(diào)節(jié)脫色釜內(nèi)的物料溫度。釜上安裝視鏡以便觀察釜內(nèi)液面高度。 脫色釜的控制方案如圖2-9所示。 圖2-9 脫色釜 3.2.7結(jié)晶釜的控制方案 在結(jié)晶釜的釜體內(nèi)設(shè)置溫度的自動(dòng)調(diào)節(jié)信息來調(diào)節(jié)進(jìn)入結(jié)晶釜夾套的介質(zhì)的流量，通過控制進(jìn)入結(jié)晶釜夾套的介質(zhì)的流量來調(diào)節(jié)結(jié)晶釜內(nèi)的物料溫度。釜上安裝視鏡以便觀察釜內(nèi)液面高度。 結(jié)晶釜的控制方案如圖2-10所示。 圖2-10 結(jié)晶釜 3.2.8環(huán)合水解釜控制方案 在環(huán)合水解釜的液體進(jìn)料口設(shè)置流量自動(dòng)調(diào)節(jié)

17、，來控制計(jì)量進(jìn)入環(huán)合水解釜的液料量。通過控制進(jìn)入環(huán)合水解釜夾套的介質(zhì)的流量來調(diào)節(jié)環(huán)合水解釜內(nèi)的物料溫度。釜上安裝視鏡以便觀察釜內(nèi)液面高度。在釜內(nèi)安裝在線PH計(jì)，便于工人掌控釜內(nèi)液體的PH信息來調(diào)節(jié)進(jìn)入釜內(nèi)液體的流量，達(dá)到控制釜內(nèi)PH的目的。 環(huán)合水解釜的控制方案如圖2-11所示。 圖2-11 環(huán)合水解釜 3.2.9配料罐的控制方案 通過在固體儲(chǔ)罐下面配備的稱重傳感器傳遞來的信息來自動(dòng)調(diào)節(jié)固體的流出量，通過稱重傳感器傳遞的信息來計(jì)量進(jìn)入配料罐的固料量。在配料罐的液體進(jìn)料口設(shè)置流量自動(dòng)調(diào)節(jié)，來控制計(jì)量進(jìn)入配料罐的

18、液料量。通過控制進(jìn)入配料罐的夾套的介質(zhì)的流量來調(diào)節(jié)配料罐內(nèi)的所配溶液的溫度。 配料罐的控制方案如圖2-12所示。 圖2-12 配料罐 第4章 車間布置 4.1車間布置 4.1.1車間布置原則 原料藥多功能車間內(nèi)的設(shè)備布置與普通原料藥車間的設(shè)備布置有許多相同之處，如：設(shè)備布置要滿足水平和垂直方向的連續(xù)性；要充分利用位差使物料自動(dòng)流送，避免物料過多的往返于樓層之間；設(shè)備排列盡量整齊，要留有足夠的操作及檢修空間；需要滿足GMP要求等。

19、車間布置如表4-1所示。 表4-1 車間布置 功能 危險(xiǎn)性 潔凈度 生產(chǎn)流程 一層 廢液預(yù)處理 行政區(qū) 凈化區(qū) 公用工程 空調(diào)機(jī)組 泵房 反應(yīng)區(qū) 倉庫區(qū) 原料區(qū) 防爆區(qū) 氣體污染區(qū) 常規(guī)區(qū) 噪音區(qū) 高溫區(qū) 配電區(qū) C級(jí) D級(jí) 常規(guī)區(qū) 配料 檢驗(yàn) 內(nèi)包 外包 入庫 環(huán)合 氫化 水解 減壓濃縮 萃取 干燥 結(jié)晶 離心 二層 行政區(qū) 輔助區(qū) 反應(yīng)區(qū) 緩沖區(qū) 存儲(chǔ)區(qū) 4.1.2車間布置說明 本車間為原料藥車間，占地面積為1512m2，建筑長為

20、42m，寬為36m。車間由反應(yīng)區(qū)、潔凈區(qū)、檢驗(yàn)區(qū)、包裝區(qū)、原料區(qū)、配料區(qū)、公用工程區(qū)、行政區(qū)、倉儲(chǔ)區(qū)、輔助區(qū)和緩沖區(qū)等11個(gè)區(qū)域組成。車間分為兩層，一層高度為7m，二層高度為7m，總高為14m，其中氫化反應(yīng)釜上方屋頂應(yīng)有一定斜度。二層主要為反應(yīng)區(qū)，按生產(chǎn)流程布置反應(yīng)設(shè)備如圖4-2所示。 氫化 環(huán)合 減壓濃縮 萃取 結(jié)晶 三合一 離心 脫碳過濾 脫色 圖（4-2） 第五章 GMP專篇 5.1潔凈區(qū)劃分和空氣結(jié)晶等級(jí)說明 5.1.1規(guī)定 根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》附

21、錄一中規(guī)定：潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括得到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)非無菌藥品的環(huán)境監(jiān)控來說，無官方正式規(guī)定。只需對(duì)生產(chǎn)區(qū)的環(huán)境做到某種程度的監(jiān)控即可。本廠區(qū)做了C級(jí)和D級(jí)的規(guī)范。 制造工藝與設(shè)備環(huán)境的潔凈分區(qū)如表5-1所示。 表5-1 制造工藝與設(shè)備環(huán)境的潔凈分區(qū) 潔凈等級(jí) 制造工藝與設(shè)備環(huán)境 C 藥品中期生產(chǎn)工段：減壓濃縮、結(jié)晶、離心、萃取、洗滌、過濾等 D 藥品的初始及后續(xù)工段產(chǎn)品的檢查、包裝、 臨時(shí)保管、倉儲(chǔ)、人員的凈化及車間輔助等 *本車間分兩層建設(shè)，一層潔凈等級(jí)分為D級(jí)區(qū)，二層在D級(jí)區(qū)中嵌入C級(jí)區(qū)。 C、D級(jí)潔凈區(qū)具體劃分如圖5-1所示。

22、 D級(jí) 環(huán)合 氫化 脫色 脫碳 檢驗(yàn) 包裝 凈化 輔助 C級(jí) 三合一 走廊 結(jié)晶 緩沖間 減壓濃縮 圖5-1 C、D級(jí)潔凈區(qū)具體劃分 5.1.2車間潔凈分區(qū)圖 5.1.3 空氣潔凈等級(jí) 5.1.3.1廠房空氣的潔凈度 由于生產(chǎn)工藝等原因，需要采用空氣凈化系統(tǒng)以控制室內(nèi)空氣的含量或含菌濃度的廠房，稱為潔凈廠房。GMP將潔凈廠房內(nèi)的空氣劃分為4個(gè)潔凈等級(jí)如表5-2所示。 表5-2 GMP潔凈廠房空氣潔凈等級(jí) 潔凈等級(jí)/級(jí) ≥0.5μm塵埃數(shù)/ ≥5μm塵埃數(shù)/ 活微生物個(gè)數(shù)/ 100

23、 ≤3500 0 ≤5 1000 ≤350000 ≤2000 ≤100 10000 ≤3500000 ≤20000 ≤500 100000 ≤10500000 ≤60000 / 原料藥的精制、烘干及分裝一般選擇100000級(jí)潔凈廠房，100000級(jí)潔凈廠房如圖5-3所示。 十萬級(jí)區(qū) 圖5-3 十萬級(jí)潔凈廠房 課程：制藥工廠設(shè)計(jì) 題目：原料藥多功能車間 學(xué)院：化學(xué)工程學(xué)院 班級(jí)：120607班 姓名：朱靈偉 學(xué)號(hào)：120607 教師：宋曉峰