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1、 趙旺勝 江蘇省人民醫(yī)院 2010.7.8 自身免疫性疾病 及自身抗體檢測的應(yīng)用 臨床上有些疾病可明確診斷（如肺炎、肝 炎、結(jié)核病、艾滋病、高血壓），還有許 多疾病難以診斷或治療效果差，常常讓臨 床醫(yī)生感到棘手和困惑，這就是 自身免疫 性疾病 。 因自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致 組織器官損傷 或 功能障礙 所致的疾病。 自身免疫性疾病 自身免疫耐受 （ autoimmune-tolerance） : 正常情況 下，機(jī)體免疫系統(tǒng)能識別“自我”，對自身組織 成分 不發(fā)生 免疫應(yīng)答反應(yīng)。 自身免疫 (autoimmunity): 指機(jī)體免疫系統(tǒng) 針對 自身成分 發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，出現(xiàn) 自身抗體 或 致 敏淋巴細(xì)

2、胞 的現(xiàn)象。 自身抗體 (autoantibody): 針對自身 組織器官、細(xì) 胞及細(xì)胞內(nèi)成分的抗體。 一、自身免疫性疾病分類 按器官特異性分類 系統(tǒng)性自身免疫病 ( systemic autoimmune disease ) 指侵犯 多種 組織器官或系統(tǒng)的一組疾病，可以檢出對 多種 器官或組織成分的自身抗體或致敏 T淋巴細(xì)胞。 難以治愈 器官特異性自身免疫病 ( organ-specific autoimmune disease) 指病變局限于 某一特定 器官或組織，可以檢出對該組織 器官成分 特異的 自身抗體或致敏 T淋巴細(xì)胞。 療效較好 胡某：女， 27歲， 2001年 5月 18日，剛

3、新 婚兩周，突發(fā)燒 390C,乏力，口腔潰瘍，雷 諾現(xiàn)象，情緒反復(fù)無常， WBC3.2 109 /L, 兩個(gè)月未能明確診斷，后查抗核抗體（ ANA）陽性，抗 Sm陽性，為 SLE，至今未 生育，也不工作。 病例 1 病例 2 張某：男， 42歲，私企老總， 2009年 2月感 覺下蹲、上樓困難，手無力，低燒。單項(xiàng) CK2999U/L,先懷疑心肌問題，一個(gè)月后查 抗 Jo-1 抗體陽性，肌活檢示肌纖維變性， 診斷：早期多發(fā)性肌炎，后碾轉(zhuǎn)北京、上 海、廣州半年治療，未有好轉(zhuǎn)。 黃某：女， 39歲， 16歲起經(jīng)常腹瀉，有膿 血，人消瘦，多次大便細(xì)菌培養(yǎng)，均無致 病菌生長，用抗生素治療，癥狀緩解，停

4、藥就發(fā)，數(shù)年不能診斷。后經(jīng)結(jié)腸鏡確認(rèn) 為潰瘍性結(jié)腸炎。至今未治愈。 病例 3 1、 病因不明 ，常呈自發(fā)性。 2、 女性居多 ， 3、 遺傳傾向 。 4、血清中存在多種 自身抗體 或 自身反應(yīng)性 致敏淋巴細(xì)胞 。 二 、自身免疫性疾病的共同特征 5、 重疊現(xiàn)象 。即一個(gè)病人可同時(shí)患一種以上 自身免疫病。 6、 病程較長 ，多遷延為慢性。 7、病損局部可發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性 粒細(xì)胞等 細(xì)胞浸潤 。 8、 免疫抑制劑治療 有一定療效。 二 、自身免疫性疾病的共同特征 三、自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制 1、 遺傳因素 2、環(huán)境因素 雌激素 、感染、藥物 3、組織損傷 抗體（ II型和 III型超敏

5、反應(yīng)） 和致敏淋巴細(xì)胞 4、自身抗原 遺傳因素 自身免疫性疾病常有 家族遺傳傾向 。 大多數(shù) HLA系統(tǒng) 與自身免疫性疾病的相關(guān)性 表現(xiàn)在 HLA-B 或 HLA-DR抗原上。 DR3： 重癥肌無力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、胰島素依賴性糖尿病 DR4： 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、尋常性天庖瘡 DR5： 橋本氏甲狀腺炎 B27 ： 強(qiáng)直性脊柱炎 1、 隱蔽抗原的釋放 2、抗原引發(fā)的交叉反應(yīng) 自身抗原 自身抗原 1、 隱蔽抗原的釋放 隱蔽抗原 是指體內(nèi)某些 組織成分 （精子、眼內(nèi) 容物、腦等），一旦手術(shù)、外傷、感染等原因破 壞隔絕屏障，免疫系統(tǒng)將其誤識為 “ 異物 ” ，引 發(fā)自身免疫應(yīng)答，導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生。

6、2、共同抗原引發(fā)的交叉反應(yīng) 某些細(xì)菌、病毒與正常人體組織細(xì)胞上有 相類似 的抗原決定簇 。如大腸桿菌 O:14與人腸粘膜有嗜 異性抗原。 針對這些細(xì)菌、病毒抗原決定簇產(chǎn)生的自身抗體 和致敏淋巴細(xì)胞可與自身組織細(xì)胞發(fā)生交叉反應(yīng)， 引起自身免疫性疾病。 自身抗原 1948年 Haragraves 等發(fā)現(xiàn) LE 細(xì)胞現(xiàn)象 1957年 Holborow 等應(yīng)用 IIF 檢測 ANA 1961年 Beck 等發(fā)現(xiàn) ANA不同 熒光染色模型 60-70年代 IIF、 ID、 CIE應(yīng)用于新的自身抗體 1979年 Towbin 等用 免疫印跡技術(shù) 檢測自身抗體 80年代 IB、 RIP 用 蛋白多肽水平 認(rèn)

7、識自身抗原 1987年 DNA基因重組技術(shù) 應(yīng)用于自身抗體研究 近十年 應(yīng)用 分子生物學(xué)技術(shù) 四、 自身抗體研究發(fā)展簡史 間接免疫熒光法（ IIF） 酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ ELISA） 免疫印跡法（ Western-blot） 酶免疫斑點(diǎn)法 五、目前檢測自身抗體常用的方法 標(biāo)志抗體 相關(guān)疾病 dsDNA 、 Sm 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 SLE SSB 干燥綜合癥 SS 著絲點(diǎn)抗體 進(jìn)行性系統(tǒng)硬化癥 PSS（ 局限型 ） Scl-70 抗體 進(jìn)行性系統(tǒng)硬化癥 PSS（ 彌漫型 ） AKA、 抗 CCP 抗體 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 RA Jo-1 抗體 多發(fā)性肌炎 、 皮肌炎 PM/DM 高滴度 RNP 抗體

8、混合結(jié)締組織病 MCTD 肝腎微粒體抗體 （ LKM-1） 型 自身免疫性肝炎 平滑肌抗體 （ SMA） 型 自身免疫性肝炎 AMA（ M2） 原發(fā)性膽汁性肝硬化 PBC 六、常見自身免疫性疾病的標(biāo)志抗體 1、自身免疫性疾病的 重要標(biāo)志 2、 高滴度 存在于自身免疫性疾病患者 3、與疾病的 活動性相關(guān) 4、 參與 免疫病理性損傷 七、自身抗體的特性 八、由 型超敏反應(yīng)引起的 自身免疫性疾病 1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（ SLE） SLE中國患病率； 70/10萬人， 男女之比 1 ： 5-10 累及 多器官、多系統(tǒng) 的 小血管 及 結(jié)締組織疾病 。 臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、腎損害、心血管 病變、

9、漿膜炎、貧血、精神癥狀等。 治療 :糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑 1、抗核抗體（ ANA） 2、抗 ds-DNA抗體 3、抗 ENA抗體 4、抗核小體（ AnuA） 5、 抗 C1q抗體 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 SLE的自身抗體檢測 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 SLE的自身抗體檢測 抗核抗體 有五種熒光圖形 1、均質(zhì)型 -抗 DNA抗體（ SLE) 2、核膜型 -抗組蛋白抗體（ SLE) 3、顆粒型 - 抗非組蛋白抗體 4、核仁型 -抗核仁抗體 (PSS) 5、著絲點(diǎn)型（ PSS) 均質(zhì)型 抗 dsDNA 抗體 抗組蛋白抗體 (histone) 抗 ssDNA 抗體 抗核小體抗體 (nucleosome) 系統(tǒng)性紅斑狼

10、瘡 SLE的自身抗體檢測 抗核抗體 一組將自身 真核細(xì)胞 （如 HEp-2細(xì)胞、肝細(xì)胞） 各種 細(xì)胞核成分 作為 靶抗原 總稱。 95% SLE患者 ANA陽性 且 效價(jià)高 1:100以上 即有診斷價(jià)值 ANA陰性對 排除 SLE陰性預(yù)測值較高 抗 dsDNA抗體是 SLE患者的 特征性標(biāo)志抗體 。 特異性可達(dá) 95% 100 % 敏感性僅為 30% 50% 其抗體滴度與疾病的 活動程度 有相性 ， 抗 dsDNA抗體陰性 不能排除 SLE診斷。 抗雙鏈 DNA抗體 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 SLE的自身抗體檢測 抗核小體抗體 (AnuA) 當(dāng) SLE患者的吞噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞的清除能力受損或 降低，導(dǎo)致

11、核小體在患者體內(nèi)大量存積，激活 B細(xì)胞 產(chǎn)生 抗核小體抗體 （ AnuA具有 同抗 ds-DNA抗體相同的 診斷特異性 系統(tǒng)性硬化病 SSc有 20% 50%低濃度陽性率， 其他自身免疫性疾病中該抗體均為陰性。 AnuA的表達(dá)與 SLE病情活動分?jǐn)?shù) 相關(guān)。 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 SLE的自身抗體檢測 抗 ENA抗體譜 : 可提取核抗原抗體 的總稱。 臨床常用抗 ENA抗體譜： 抗 Sm 抗 U1-RNP 抗 SSA 抗 SSB 抗 Jo-1 抗 Scl-70 抗 rib-P蛋白 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 SLE的自身抗體檢測 抗可提取 性 核抗原（ ENA）抗體 抗 Sm 抗體 ： SLE20%40%， 標(biāo)記

12、性抗體 抗 nRNP 抗體 ： MCTD95%100%高滴度， 標(biāo)記性抗體 抗 SSA 抗體 ： PSS 60%75%，其它 CTD 抗 SSB 抗體 ： PSS 10%40%，其它 CTD 抗 Scl-70 抗體 ： SSc 25%75%, 標(biāo)記性抗體 抗 Jo-1 抗體 ： PM/DM 25%，標(biāo)記性抗體 抗 rRNP 抗體 ： SLE10%30%， 標(biāo)記性抗體 SLE患者中的 C1q及抗 C1q 患者抗 C1q水平與 C1q水平呈負(fù)相關(guān)， 隨著病 情加重， C1q水平下降，抗 C1q水平上升 抗 C1q與 SLE患者疾病嚴(yán)重程度相關(guān) 抗 C1q在 SLE繼發(fā)的低補(bǔ)體血癥患者陽性率極 高

13、95% 99% 可排除 SLE （） SLE 治療緩解 病情特重（大量 IC 沉積消耗抗體） （） 低滴度 常見于 RA 等其它自身免疫性疾病 高滴度 可作為診斷 SLE 的依據(jù) ENA抗體譜檢測 （） 不能排除 抗 dsDNA、 Sm、 rib抗體 （） 可幫助診斷 ANA初篩 （分型、滴度） SLE檢測方法的選擇及結(jié)果的確認(rèn) 八、由 型超敏反應(yīng)引起的 自身免疫性疾病 2、 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（ RA） RA中國發(fā)病率 0.33%,歐美 0.5-1% RA有一定的遺傳因素 以 手腳小關(guān)節(jié)向心性對稱發(fā)病 ， 老年病人可能存在 遠(yuǎn)端大關(guān)節(jié)受累 ， 病程長者常可出現(xiàn) 關(guān)節(jié)畸形 。 產(chǎn)生多種抗變性 Ig

14、G的自身抗體，即 類風(fēng)濕因子 。 治療：一線藥物；非甾體抗炎，二線藥物；甲氨迪呤、 硫唑嘌呤、環(huán)孢素 A，不能和糖皮質(zhì)激素合用 二、 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的自身抗體檢測 1、 類風(fēng)濕因子（ RF） 2、抗角蛋白抗體（ AKA） 3、抗核周因子（ APF） 4、抗 Sa抗體 5、抗環(huán)狀瓜氨酸多肽抗體（ CCP） 6、 6-GPT 7、 突變型瓜氨酸化波形蛋白（ MCV） AKA 主要見于 RA， 陽性率 36%59%， 特異性 95%99%， 可 先于 臨床表現(xiàn)出現(xiàn)； 高滴度 可預(yù)示 較嚴(yán)重 的 RA類型。 抗角蛋白抗體 （ AKA） 是 RA 特異性 自身抗體。 敏感性 65%85% 特異性 94%9

15、8% 高濃度 抗 CCP抗體是 RA發(fā)生 關(guān)節(jié)侵蝕 的 危險(xiǎn)因子之一， 定量 檢測有助于判斷 預(yù)后 。 抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗 CCP抗體 ） 抗 MCV抗體在 RA診斷中的應(yīng)用 波形蛋白是存在于體內(nèi)的一種天然蛋白，具有 40多個(gè) 可瓜氨酸化位點(diǎn)，抗原決定簇比 CCP充分，病變過程 中，凋亡巨噬細(xì)胞內(nèi)波形蛋白被瓜氨酸化，形成 MCV ，并促使抗 MCV的形成。 抗 MCV對 RA，特別是早期 RA具有很好的特異性和敏 感性；抗 MCV可與其他 RA自身抗體聯(lián)合檢測，以獲 取最佳診斷效果。 八、由 型超敏反應(yīng)引起的 自身免疫性疾病 3、干燥綜合征（ SS） SS中國的患病率為 0.3%,女；男 =

16、9:1 SS發(fā)病高峰； 20-30歲， 50歲絕經(jīng)后 分泌腺體功能異常導(dǎo)致 皮膚和黏膜的干燥 ， 淚腺與唾液腺最常被侵犯，出現(xiàn) 眼干與口干 。 女性病人出現(xiàn) 陰道黏膜干燥萎縮，有瘙癢感 。 治療：人工淚液、硼酸軟膏 干燥綜合征的自身抗體檢測 1、抗核抗體（ ANA），均質(zhì)型低效價(jià)或 斑點(diǎn)型 2、類風(fēng)濕因子（ RF） 3、抗 SSA和抗 SSB 4、 抗 -包襯蛋白抗體 抗 -包襯蛋白抗體 與干燥綜合癥 在干燥綜合癥（ SS）患者體內(nèi)， -包襯蛋白 參與外周 T細(xì)胞的活化 抗 -包襯蛋白抗體的出現(xiàn)早于 SS-A或 SS-B 抗 -包襯蛋白抗體是干燥綜合癥診斷的特 異性標(biāo)記物，尤其是在發(fā)病早期 二

17、、由 型超敏反應(yīng)引起的 自身免疫性疾病 4、多發(fā)性肌炎（ PM） 和皮肌炎（ DM） 以 肌肉損害 為主要表現(xiàn)，同時(shí)伴有 皮膚損害 。 治療：首選糖皮質(zhì)激素，推薦 FK506、雷泊霉素 抗體檢測： 抗 Jo-1 抗體 二、由 型超敏反應(yīng)引起的 自身免疫性疾病 5、硬皮?。?Scl） 典型表現(xiàn)為 皮膚變緊、變硬 。有雷諾現(xiàn)象。 侵犯少量皮膚時(shí)為 局限性硬皮病 。 侵犯全身皮膚時(shí)為 進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥 （ PSS）。 治療：皮質(zhì)激素、青霉胺、氮芥、硫唑嘌呤、各種 拮抗劑 抗體檢查： ANA、抗 Scl-70抗體、抗著絲點(diǎn)抗體 6、系統(tǒng)性血管炎 累及中血管的有結(jié)節(jié)性動脈炎、川崎病 累及小血管的有肉牙

18、腫 治療：糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺 抗體檢測： 抗蛋白酶 3（ RP3） 抗 髓 過氧化物酶（ MPO） 殺菌 /通透性增高蛋白（ BPI） 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 （ ANCA） cANCA pANCA 熒光染色型 靶抗原 胞漿型 (cANCA) 蛋白酶 3（ PR3） 陽性：韋格納肉牙腫 核周型 (pANCA) 髓過氧化物酶（ MPO 陽性：原發(fā)性血管炎 非典型型 (aANCA) 兼有兩種特性 ANCA熒光染色型與靶抗原 胞漿型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 (cANCA) 主要見于 Wegeners 肉芽腫及微小多動脈炎 與自身免疫密切相關(guān) 的特殊類型的肝病， 其診斷和治療 完全不同于 一般慢性病毒性肝

19、炎。 治療：糖皮質(zhì)激素、或聯(lián)合硫唑嘌呤、潑尼松 自身免疫性肝炎 (AIH) 原發(fā)性膽汁性肝硬化 (PBC) 原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC) 重疊綜合征 7.自身免疫性肝病 檢測抗體： 抗核抗體（ ANA） 抗平滑肌抗體（ SMA） 抗肝腎微粒體抗體（ LKM1） 抗可溶性肝抗原抗體（ SLA） 抗中性粒細(xì)胞漿抗體（ pANCA） 抗肝特異性胞漿抗體（ LC1） 自身免疫性肝病的自身抗體檢測 自身免疫性肝病及其自身抗體譜 疾病類型 相關(guān)自身抗體 自身免疫性肝炎 （ AIH ） 型 AIH ANA/SMA 型 AIH LKM-1 LC-1 型 AIH SLA 原發(fā)性膽汁性肝硬化 （ PBC） AMA ( M2/M4/M8/M9 ) anti-gp210， sp100 ACA 原發(fā)性硬化性膽管炎 （ PSC） pANCA 自身免疫性肝病及其自身抗體譜 抗甲狀腺球蛋白抗體 ( TG Ab ) 抗甲狀腺過氧化物酶抗體 （ TPO Ab ） 抗促甲狀腺素受體抗體 （ TSH-R Ab） 8.橋本甲狀腺炎的自身抗體檢測 重癥肌無力（ MG） 自身抗體譜 ： 抗骨胳肌抗體（ ASA）、抗乙酰膽堿受體 (AchR) 抗體 多發(fā)性硬化（ MS） 自身抗體譜： 抗髓鞘堿性蛋白（ MBP）抗體、抗腦苷脂抗體、抗神經(jīng)結(jié)苷脂抗體 9.神經(jīng)系統(tǒng)的自身抗體的檢測