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1、諾 氟 沙 星 的 實(shí) 驗(yàn) 室 合成 物 理 性 質(zhì) 諾 氟 沙 星 為 類 白 色 至淡 黃 色 結(jié) 晶 性 粉 末 ，無(wú) 臭 ， 味 微 苦 ， 可 吸濕 ， 見(jiàn) 光 顏 色 漸 深 。易 溶 于 醋 酸 及 氫 氧 化鈉 溶 液 中 ， 熔 點(diǎn) 218-224 。 藥 理 毒 理 本 品 為 喹 諾 酮 類 抗 菌 藥 ， 具 有 廣 譜 抗 菌 作 用 ， 尤 其 對(duì)需 氧 革 蘭 陰 性 桿 菌 的 抗 菌 活 性 高 ， 對(duì) 下 列 細(xì) 菌 在 體 外 具 良好 抗 菌 作 用 ： 腸 桿 菌 科 的 大 部 分 細(xì) 菌 ， 包 括 枸 櫞 酸 桿 菌 屬 、陰 溝 腸 桿 菌 、

2、 產(chǎn) 氣 腸 桿 菌 等 腸 桿 菌 屬 、 大 腸 埃 希 菌 、 克 雷伯 菌 屬 、 變 形 菌 屬 、 沙 門(mén) 菌 屬 、 志 賀 菌 屬 、 弧 菌 屬 、 耶 爾森 菌 等 。 諾 氟 沙 星 對(duì) 體 外 多 種 耐 藥 菌 亦 具 抗 菌 活 性 。 對(duì) 青霉 素 耐 藥 的 淋 病 奈 瑟 菌 、 流 感 嗜 血 桿 菌 和 卡 他 莫 拉 菌 亦 有良 好 抗 菌 作 用 。 諾 氟 沙 星 為 殺 菌 劑 ， 通 過(guò) 作 用 于 細(xì) 菌 DNA螺 旋 酶 的 A亞 單 位 ， 抑 制 DNA的 合 成 和 復(fù) 制 而 導(dǎo) 致 細(xì) 菌 死 亡 。 發(fā) 展 狀 況 諾 氟 沙

3、星 是 日 本 杏 林 公 司 1978年 合 成 的 廣 譜 、 高 教 、 低 毒的 喹 諾 酮 類 抗 感 染 藥 物 。 1984年 在 日 本 首 次 上 市 ， 我 國(guó) 于1985年 由 太 原 制 藥 廠 投 產(chǎn) 應(yīng) 市 。 爾 后 ， 全 國(guó) 投 產(chǎn) 廠 家 眾 多 ， 但 大 多 因 工 藝 技 術(shù) 水 平 低 ， 存 在 單 耗 高 、 收 率 低 、 質(zhì) 量 差等 問(wèn) 題 。 其 合 成 工 藝 路 線 大 致有 兩 大 類 型 ：一 、 經(jīng) 分 子 內(nèi) 親 桉 取 代或 Deckmann環(huán) 余 方 法先 合 成 喹 諾 酮 環(huán) 后 引入 哌 嗪 基 ；二 、 先 引 入

4、 哌 嗪 基 ， 再逐 步 形 成 喹 諾 酮 環(huán) 。 目 前 ， 國(guó) 內(nèi) 外 較 多 地 采 用 第 一 類 型 合 成 路 線 ： 即 以 3-氯 -4-氟 苯 胺 為 起 始 原 料 ， 經(jīng) 與 EMME (乙 氧 基 亞 甲 基 丙 二酸 二 乙 酯 )縮 合 、 經(jīng) 烷 基 化 劑 乙 基 化 得 中 間 體 1-乙 基 -6-氟 -7-氯 -1， 4-二 氫 -4-氧 -喹 啉 -3-羧 酸 乙 酯 ， 水 解 后 哌 嗪 化 得 諾 氟 沙 星 。 現(xiàn) 行 工 藝 經(jīng) 過(guò) 大 量 的 研 究 工 作 ， 己 日 趨 成 熟 。 但 在 哌 嗪 化過(guò) 程 中 ， 難 以 避 免 地

5、 產(chǎn) 生 6-氟 與 7-氯 的 競(jìng) 爭(zhēng) 取 代 。 氟 被 取 代 的副 產(chǎn) 物 可 達(dá) 25%， 給 產(chǎn) 物 的 分 離 純 化 帶 來(lái) 很 大 困 難 。 運(yùn) 用 1-乙 基-6-氟 -7-氯 -1， 4-二 氫 -4-氧 -喹 啉 -3-羧 酸 乙 酯 與 硼 化 物 形 成 螫臺(tái) 物 的 方 法 ， （ 即 利 用 4位 羰 基 氧 原 子 的 P電 子 向 硼 原 子 的 空 軌道 轉(zhuǎn) 移 的 特 性 ， 提 高 誘 導(dǎo) 效 應(yīng) ， 激 活 7-氯 ， 純 化 6-氟 ） ， 可 選擇 性 地 提 高 哌 嗪 化 收 率 。 三 種 合 成 路 線 方 法 一 ： 以 3-氯 4-

6、氟 苯 胺 為 原 料 ， 與 乙 氧 亞 甲 基 丙 二 酸二 乙 酯 反 應(yīng) ， 經(jīng) 環(huán) 合 、 N-乙 基 化 、 水 解 ， 再 與 哌 嗪 縮 合 而得 。 優(yōu) 缺 點(diǎn) ： 方 法 (1)原 料 價(jià) 廉 易 得 ， 操 作 簡(jiǎn) 單 ， 是 各 廠 家 經(jīng)常 使 用 的 方 法 ， 但 缺 點(diǎn) 是 收 率 偏 低 ， 僅 為 52% 左 右 。 方 法 二 ： 以 2-氟 -5-硝 基 苯 胺 為 原 料 ， 經(jīng) 重 氮 化 、 氯 化 ，與 哌 嚷 反 應(yīng) 得 3-哌 嗪 基 -4-氟 硝 基 苯 ， 經(jīng) 還 原 、 環(huán) 合 、 N-乙 基 化 、 水 解 而 得 。 優(yōu) 缺 點(diǎn) ：

7、 原 料 來(lái) 源 困 難 ， 操 作 較 煩 瑣 ， 收 率 也 較 低 。 方 法 三 ： 將 水 解 產(chǎn) 物 (1-乙 基 -6-氟 -7-氯 -1， 4二 氫 -4-氧 代 喹 啉 -3-羧 酸 )與 醋 酸 、 硼 酸 制 成 硼 螯 合 物 ， 再 與 哌嗪 縮 合 ， 最 后 經(jīng) 水 解 而 得 。 優(yōu) 缺 點(diǎn) ： 原 料 仍 可 使 用 3-氯 -4-氟 苯 胺 ， 且 前 三 步 與 最后 一 步 完 全 用 方 法 一 的 成 熟 工 藝 ， 只 在 第 三 步 水 解 反 應(yīng)產(chǎn) 物 (1-乙 基 -6-氟 -7-氯 -1， 4二 氫 -4-氧 代 喹 啉 -3-羧 酸 )生

8、 成 后 再 與 乙 酐 、 醋 酸 形 成 一 個(gè) 硼 螯 合 物 。 實(shí) 踐 證 明 ，這 一 步 的 反 應(yīng) 很 充 分 ， 平 均 收 率 達(dá) 98.38 %， 并 且 與 哌嗪 的 縮 合 更 容 易 進(jìn) 行 ， 從 而 使 總 收 率 可 達(dá) 到 62 %以 上 。 3-氯 -4-氟 苯 胺 基 亞 甲 基 丙 二 酸 二 乙 酯 的 合 成(第 一 步 ） 工 藝 原 理 1,4-加 成 ， 再 消 除 (或 雙 鍵 上 的 親 核 取 代 加 成 -消 除 機(jī) 理 )。 工 藝 流 程 在 裝 有 攪 拌 、 回 流 冷 凝 器 、 溫 度 計(jì) 裝 置 的 三 頸 瓶 中 (附

9、注 1)分 別 投 入 4-氟 -3-氯 -苯 胺 、 EMME， 快 速 攪 拌 下 加 熱 到120 ， ， 于 120 130 ， 下 反 應(yīng) 2h， 放 冷 至 室 溫 ， 將 回流 裝 置 改 成 蒸 餾 裝 置 ， 加 入 石 蠟 油 80ml， 加 熱 到 260-270 ， 有 大 量 乙 醇 生 成 ， 回 收 乙 醇 反 應(yīng) 0 5h后 ， 冷 卻 到60C下 過(guò) 濾 ， 濾 餅 分 別 用 甲 苯 、 丙 酮 洗 至 濾 餅 呈 灰 白 色 ，烘 干 ， 測(cè) 熔 點(diǎn) ， mp 297 298 ， ， 計(jì) 算 收 率 。 反 應(yīng) 條 件 及 影 響 因 素 (1) 本 反

10、應(yīng) 為 無(wú) 水 反 應(yīng) ， 所 有 儀 器 應(yīng) 干 燥 ， 嚴(yán) 格按 無(wú) 水 反 應(yīng) 操 作 進(jìn) 行 ， 否 則 少 量 水 分 會(huì) 導(dǎo) 致 EMME的 分解 。 (2) 環(huán) 合 溫 度 應(yīng) 控 制 在 260 270 ， 為 避 免 溫 度超 過(guò) 270 ， 可 在 將 要 到 達(dá) 270 時(shí) 緩 緩 加 熱 ， 反 應(yīng)開(kāi) 始 后 ,反 應(yīng) 液 變 得 粘 稠 ， 為 避 免 局 部 過(guò) 熱 ， 應(yīng) 快 速 攪 拌 。 (3) 該 環(huán) 合 反 應(yīng) 是 典 型 的 Gould Jacobs反 應(yīng) ， 考慮 苯 環(huán) 上 的 取 代 基 的 定 位 效 應(yīng) 及 空 間 效 應(yīng) ， 3-位 氯 的對(duì)

11、 位 遠(yuǎn) 比 鄰 位 活 潑 ， 但 亦 不 能 忽 略 鄰 位 的 取 代 ， 條 件 控制 不 當(dāng) 便 會(huì) 按 下 式 反 應(yīng) 形 成 反 環(huán) 物 。 為 減 少 反 環(huán) 物 的 生 成 ， 應(yīng) 注 意 以 下 幾 點(diǎn) ： 反 應(yīng) 溫 度 低 ,有 利 于 反 環(huán) 物 的 生 成 ,文 獻(xiàn) 報(bào) 道 在 低 溫 下 反 應(yīng)可 得 到 產(chǎn) 物 與 反 環(huán) 物 的 相 對(duì) 含 量 為 1： 1的 混 合 物 。 因 此 反應(yīng) 溫 度 應(yīng) 快 速 達(dá) 到 260 ， 且 保 持 反 應(yīng) 在 260 270 。 加 大 溶 劑 用 量 可 以 降 低 反 環(huán) 物 的 生 成 ， 下 面 是 一 組

12、溶 劑 用量 與 產(chǎn) 物 比 例 的 實(shí) 驗(yàn) 數(shù) 據(jù) ， 從 經(jīng) 濟(jì) 的 角 度 來(lái) 說(shuō) ， 采 用 溶 劑與 反 應(yīng) 物 用 量 比 3： 1時(shí) 比 較 合 適 。 用 二 苯 醚 或 二 苯 砜 為 溶 劑 時(shí) ， 會(huì) 減 少 反 環(huán) 物 的 生 成 ， 但 價(jià)格 昂 貴 。 亦 可 用 價(jià) 廉 的 工 業(yè) 柴 油 代 替 石 蠟 油 。 7-氯 -6-氟 -4-氧 喹 啉 -3-甲 酸 乙 酯 的 合 成(第 二 步 ) 工 藝 原 理 工 藝 過(guò) 程 將 石 蠟 油 預(yù) 熱 到 250 ， 加 入 3-氯 -4-氟 -苯 胺 基 亞 甲 基丙 二 酸 酯 ， 保 溫 在 250 260

13、 。 反 應(yīng) 1h后 ， 蒸 出 乙 醇 ， 冷卻 到 10 ， 離 心 ， 固 體 依 次 用 石 油 醚 和 丙 酮 洗 滌 ， 干 燥 得產(chǎn) 品 。 mp310 ， 收 率 79%。 反 應(yīng) 條 件 與 影 響 因 素 反 應(yīng) 溫 度 以 250 260 為 宜 ， 升 溫 要 快 。 常 用 的 熱載 體 還 有 二 苯 乙 烷 和 聯(lián) 苯 醚 等 ， 但 不 同 的 熱 載 體 會(huì) 影 響 副產(chǎn) 物 的 生 成 。 1-乙 基 -7-氯 -6-氟 -4-氧 喹 啉 -3-甲 酸 的 合 成(第 三 步 ) 工 藝 原 理 工 藝 過(guò) 程 在 裝 有 攪 拌 器 、 回 流 冷 凝 器

14、 、 溫 度 計(jì) 、 滴 液 漏 斗 的 250 ml四頸 瓶 中 ， 投 入 環(huán) 合 物 、 無(wú) 水 碳 酸 鉀 、 DMF， 攪 拌 加 熱 到 70 ， 于70 80 下 ， 在 40 60min內(nèi) 滴 加 溴 乙 烷 ， 升 溫 至 100 110 ，保 溫 6 8h， 反 應(yīng) 完 后 ， 減 壓 回 收 70 80 的 DMF， 降 溫 至 50左 右 ， 加 入 200 m1水 ， 析 出 固 體 ， 過(guò) 濾 ， 水 洗 ， 干 燥 ， 得 粗 品 ，用 乙 醇 重 結(jié) 晶 。 反 應(yīng) 條 件 及 影 響 因 素 (1) 反 應(yīng) 中 所 用 DMF要 預(yù) 先 進(jìn) 行 干 燥 ， 少

15、 量 水 分 對(duì) 收 率 有 很大 影 響 ， 所 用 無(wú) 水 碳 酸 鉀 須 炒 過(guò) 。 (2) 溴 乙 烷 沸 點(diǎn) 低 ， 易 揮 發(fā) ， 為 避 免 損 失 ， 可 將 滴 液 漏 斗 的滴 管 加 長(zhǎng) ， 插 到 液 面 以 下 ， 同 時(shí) 注 意 反 應(yīng) 裝 置 的 密 閉 性 。 (3) 反 應(yīng) 液 加 水 時(shí) 要 降 至 50 左 右 ， 溫 度 太 高 導(dǎo) 致 酯 鍵 水 解 ，過(guò) 低 會(huì) 使 產(chǎn) 物 結(jié) 塊 ， 不 易 處 理 。 (4) 環(huán) 合 物 在 溶 液 中 酮 式 與 烯 醇 式 有 一 平 衡 ， 反 應(yīng) 后 可 得 到少 量 乙 基 化 合 物 ， 該 化 合

16、物 隨 主 產(chǎn) 物 一 起 進(jìn) 入 后 續(xù) 反 應(yīng) ， 使 生 成6-氟 -1， 4-二 氫 -4-氧 代 -7-(1-哌 嗪 基 )喹 啉 (簡(jiǎn) 稱 脫 羧 物 )成 為 氟哌 酸 中 的 主 要 雜 質(zhì) 。 不 同 的 乙 基 化 試 劑 ， O-乙 基 產(chǎn) 物 生 成 量 不 一樣 ， 采 用 BrEt時(shí) 較 低 。 (5) 濾 餅 洗 滌 時(shí) 要 將 顆 粒 碾 細(xì) ， 同 時(shí) 用 大 量 水 沖 洗 ， 否則 會(huì) 有 少 量 K2CO3留 。 (6) 乙 醇 重 結(jié) 晶 操 作 過(guò) 程 取 粗 品 ， 加 入 4倍 量 的 乙 醇 ，加 熱 至 沸 ， 溶 解 ， 稍 冷 ， 加 入

17、 活 性 炭 ， 回 流 10min， 趁 熱 過(guò)濾 ， 濾 液 冷 卻 至 10 結(jié) 晶 析 出 ， 過(guò) 濾 ， 洗 滌 ， 干 燥 ， 得 精 品 ，測(cè) 熔 點(diǎn) (mp。 144-145 )。 母 液 中 尚 有 部 分 產(chǎn) 品 ， 可 以 濃 縮一 半 體 積 后 ， 冷 卻 ， 析 晶 ， 所 得 產(chǎn) 品 亦 可 用 于 下 步 投 料 。 (補(bǔ) 充 )諾 氟 沙 星 生 產(chǎn) 中 溴 的 循 環(huán) 使 用 研 究 通 過(guò) 氣 相 色 譜 儀 和 氣 相 色 譜 -質(zhì) 譜 聯(lián) 用 儀 確 定 了 某 制 藥 廠 用 回 收的 溴 化 鈉 生 產(chǎn) 的 溴 乙 烷 中 所 含 雜 質(zhì) 的 具

18、體 成 分 及 其 含 量 。 并 分 析討 論 了 溴 乙 烷 中 各 雜 質(zhì) 來(lái) 源 。 通 過(guò) 測(cè) 定 溴 化 鈉 、 碳 酸 鈉 在 不 同 溫度 、 不 同 濃 度 的 乙 醇 溶 液 中 的 溶 解 度 ， 確 定 了 回 收 溴 化 鈉 的 最 佳工 藝 條 件 。 實(shí) 驗(yàn) 結(jié) 果 證 明 ： 用 60 的 乙 醇 溶 液 分 兩 次 在 50 時(shí) 溶 解 溴 渣 ，NaBr的 回 收 率 達(dá) 到 98.0 ， 二 次 溶 解 則 能 達(dá) 到 99.0 。 用 該 法 回收 的 溴 化 鈉 用 于 制 備 溴 乙 烷 ， 當(dāng) NaBr:H 2O :C2H5OH：H2SO4=1:5

19、.00:1.30:2.13時(shí) ， 純 度 高 達(dá) 98.0 ， 回 收 率 為 79.6%，滿 足 工 業(yè) 化 生 產(chǎn) 的 要 求 。 硼 螯 合 物 的 制 備(第 四 步 ) 工 藝 原 理 工 藝 過(guò) 程 將 乙 酐 加 入 反 應(yīng) 瓶 中 ， 升 溫 至 6O ， 緩 緩 滴 加 硼 酸 ， 然 后升 溫 至 100 反 應(yīng) 1 h， 降 溫 至 6O 左 右 ， 加 入 1-乙 基 -6-氟 -7-氯-1， 4二 氫 -4氧 代 喹 啉 -3-羧 酸 mo1)， 升 溫 至 100 反 應(yīng) 3h， 冷 卻至 室 溫 ， 加 水 攪 拌 30min， 水 洗 、 過(guò) 濾 、 干 燥 、

20、 粉 碎 得 產(chǎn) 品 。 反 應(yīng) 條 件 及 影 響 因 素 ： （ 1） 本 工 藝 沿 用 老 的 工 藝 ， 只 在 中 間 體 1一 乙 基 一 6一 氟一 7一 氯 一 1， 4二 氫 4一 氧 代 喹 啉 一 3一 羧 酸 生 成 后 制 成 硼 螯合 物 ， 設(shè) 備 均 不 需 作 任 何 改 造 ， 即 可 用 于 生 產(chǎn) ， 而 收 率 卻得 到 很 大 的 提 高 (10 %左 右 )。 （ 2） 硼 螯 合 物 雖 然 增 加 了 硼 酸 和 乙 酐 的 消 耗 ， 但 成 本很 小 ， 而 同 時(shí) 卻 使 生 成 的 中 間 體 更 易 于 粉 碎 ， 節(jié) 省 了 一

21、定的 人 力 、 物 力 ， 更 適 合 于 大 生 產(chǎn) 。 （ 3） 硼 螯 合 物 的 制 備 過(guò) 程 中 ， 之 所 以 要 緩 緩 滴 加 硼 酸 ，是 因 為 滴 加 過(guò) 程 中 有 溫 度 突 然 升 高 的 過(guò) 程 ， 所 以 應(yīng) 注 意 滴加 速 度 的 控 制 。 但 溫 度 短 時(shí) 間 內(nèi) 即 下 降 ， 并 不 會(huì) 給 生 產(chǎn) 造成 困 難 。 1-乙 基 -6-氟 -1， 4二 氫 -4-氧 代 -7-(1-哌 嗪 基 )-3-喹 啉 羧 酸 的 制 備（ 第 五 步 ） 工 藝 原 理 工 藝 過(guò) 程 將 產(chǎn) 品 螯 合 物 、 哌 嗪 、 異 戊 醇 加 人 反 應(yīng)

22、 瓶 中 ， 升 溫回 流 3h， 減 壓 除 去 異 戊 醇 ， 殘 余 物 加 10 %氫 氧 化 鈉 溶 液 水解 1 5 h， 升 溫 至 80 加 活 性 炭 脫 色 ， 過(guò) 濾 ， 濾 液 加 異 丙醇 ， 用 酸 中 和 ， 冷 卻 至 15 過(guò) 濾 。 濾 液 冷 卻 至 10 以 下回 收 哌 嗪 ， 回 收 所 得 六 水 哌 嗪 ， 加 異 戊 醇 蒸 餾 除 水 得 無(wú) 水哌 嗪 ， 可 用 于 下 批 反 應(yīng) 。 濾 餅 用 水 洗 凈 、 抽 干 、 加 酸 溶 解 ，用 氫 氧 化 鈉 溶 液 中 和 ， 冷 卻 、 過(guò) 濾 、 洗 滌 ， 濾 餅 加 乙 醇 重

23、結(jié) 晶 ， 經(jīng) 過(guò) 濾 、 洗 滌 、 干 燥 ， 得 淡 黃 色 結(jié) 晶 即 諾 氟 沙 星 。 反 應(yīng) 條 件 及 影 響 因 素 硼 螯 合 物 與 哌 嗪 縮 合 并 水 解 后 ， 用 異 丙 醇 與水 的 混 合 物 代 替 水 進(jìn) 行 后 處 理 的 好 處 在 于 用 異 丙醇 代 替 了 部 分 水 ， 減 少 了 水 的 用 量 ， 只 需 濃 縮 去除 少 量 的 水 ， 經(jīng) 冷 卻 至 10 以 下 即 可 回 收 哌 嗪 ，節(jié) 省 了 能 源 ， 同 時(shí) 減 少 了 濃 縮 水 過(guò) 程 中 哌 嗪 的 損失 及 管 路 的 堵 塞 。 利 用 異 丙 醇 與 水 不

24、相 混 溶 ， 經(jīng)分 層 后 可 直 接 用 于 下 一 批 的 后 處 理 。 回 收 所 得 六水 哌 嗪 ， 利 用 其 與 異 戊 醇 有 共 沸 點(diǎn) 的 特 點(diǎn) ， 經(jīng) 蒸餾 除 水 后 可 用 于 下 一 批 的 反 應(yīng) ， 從 而 使 成 本 降 低 。 進(jìn) 一 步 改 進(jìn) ： 就 合 成 工 藝 而 言 ， 上 述 這 條 路 線 要 消耗 大 量 價(jià) 格 昂 貴 的 醋 酐 ， 導(dǎo) 致 生 產(chǎn) 成 本 過(guò)高 。 隨 著 原 料 藥 市 場(chǎng) 競(jìng) 爭(zhēng) 的 加 劇 ， 開(kāi) 展 諾氟 沙 星 合 成 新 工 藝 的 研 究 ， 對(duì) 降 低 生 產(chǎn) 成本 ， 參 與 市 場(chǎng) 競(jìng) 爭(zhēng) 具

25、 有 重 要 的 實(shí) 際 意 義 。把 化 合 物 2通 過(guò) 水 解 得 到 相 應(yīng) 的 化 合 物 5，然 后 在 催 化 劑 聚 乙 二 醇 的 作 用 下 直 接 與 哌嗪 反 應(yīng) ， 可 以 高 收 率 地 得 到 目 標(biāo) 化 合 物 1。 反 應(yīng) 過(guò) 程 如 下 所 示 ： 改 進(jìn) 方 法 ： 1-乙 基 -6-氟 -7-氯 -1， 4-二 氫 -4-氧 代 喹 啉 -3-羧 酸 (5)的合 成工 藝 過(guò) 程 將 化 合 物 2懸 浮 于 6 的 氫 氧 化 鈉 溶 液 中 ， 加 熱至 固 體 料 消 失 。 熱 過(guò) 濾 ， 濾 液 用 濃 鹽 酸 酸 化 ， 過(guò)濾 ， 水 洗 至

26、 中 性 ， 干 燥 ， 得 白 色 結(jié) 晶 性 粉 末 化 合物 5， 收 率 94 。 諾 氟 沙 星 的 合 成工 藝 過(guò) 程 將 化 合 物 5懸 浮 于 甲 苯 和 DMSO的 混 合 溶 劑 中 ，升 溫 至 60 加 入 無(wú) 水 哌 嗪 和 聚 乙 二 醇 -1000。 回 流反 應(yīng) 8 h， 減 壓 蒸 除 溶 劑 ， 加 入 5 的 氫 氧 化 鈉 溶液 。 過(guò) 濾 ， 濾 液 用 濃 鹽 酸 調(diào) pH 到 7.3， 放 置 過(guò) 夜 。過(guò) 濾 ， 水 洗 。 粗 品 用 稀 鹽 酸 溶 解 ， 加 入 活 性 碳 ，回 流 1 h， 熱 過(guò) 濾 ， 濾 液 用 濃 氨 水 調(diào)

27、 pH到 7.3， 過(guò)濾 析 出 的 固 體 ， 水 洗 。 粗 品 用 85 的 乙 醇 重 結(jié) 晶 ，得 淡 黃 色 結(jié) 晶 性 粉 末 化 合 物 ， 及 諾 氟 沙 星 收 率 86 。 反 應(yīng) 條 件 及 影 響 因 素 用 化 合 物 5與 哌 嗪 直 接 縮 合 的 關(guān) 鍵 在 于 催 化 劑 的 選 擇 ， 如 不加 催 化 劑 ， 最 終 得 不 到 預(yù) 期 產(chǎn) 物 ； 仿 照 環(huán) 丙 沙 星 的 酸 法 縮 哌 嗪 方法 ， 也 未 能 得 到 理 想 的 結(jié) 果 。 用 不 同 聚 合 度 的 聚 乙 二 醇 作 催 化 劑 ，都 能 起 催 化 作 用 ， 但 聚 乙

28、二 醇 一 1000能 使 產(chǎn) 品 的 外 觀 得 到 改 善 。粗 產(chǎn) 品 如 不 用 乙 醇 進(jìn) 行 重 結(jié) 晶 處 理 ， 質(zhì) 量 雖 然 符 合 藥 典 標(biāo) 準(zhǔn) ， 但結(jié) 晶 細(xì) 小 ， 光 澤 度 和 流 動(dòng) 性 較 差 。 比 較 該 方 法 與 文 獻(xiàn) 報(bào) 道 的 方 法 相 比 ， 具 有 生 產(chǎn) 簡(jiǎn) 單 、 成 本 低 、 成品 質(zhì) 量 優(yōu) 等 特 點(diǎn) ， 具 有 較 強(qiáng) 的 市 場(chǎng) 競(jìng) 爭(zhēng) 力 。 諾 氟 沙 星 純 度 檢 驗(yàn) 含 量 按 中 華 人 民 共 和 國(guó) 藥 典 二 部 測(cè) 定 ： 用 十 八 烷基 硅 烷 鍵 合 硅 膠 為 填 充 劑 ， 以 0.025

29、mol L磷 酸 溶 液 (用三 乙 胺 調(diào) 節(jié) pH 值 至 3.0)-乙 腈 (87:13)為 流 動(dòng) 相 ， 流 速 為0.8 mL min， 檢 測(cè) 波 長(zhǎng) 為 278 nm， 理 論 板 數(shù) 按 諾 氟 沙 星峰 計(jì) 算 不 低 于 2 000， 諾 氟 沙 星 峰 與 相 鄰 雜 質(zhì) 峰 的 分 離 度大 于 1 5， 測(cè) 定 含 量 為 99.0%以 上 。儀 器 ： 高 效 液 相 色 譜 儀 ， HP1050， 美 國(guó) 。試 劑 ： 除 諾 氟 沙 星 對(duì) 照 品 和 色 譜 純 乙 腈 外 ， 所 用 合 成 試 劑 全 部 為 化 學(xué) 純 ， 分 析 用 試 劑 為 分

30、析 純 。 其 他 合 成 路 線由 3， 4-二 氟 苯 胺 制 備 諾 氟 沙 星 由 于 親 核 取 代 時(shí) 氯 和 6-氟 相 競(jìng) 爭(zhēng) ， 在 一 般 條 件 下可 生 成 25%知 左 右 的 6-氟 被 哌 嗪 取 代 的 副 產(chǎn) 物 。 基 于芳 環(huán) 上 基 團(tuán) 對(duì) 親 核 試 劑 的 敏 感 性 是 NO2 Cl ， 我 們 曾試 圖 把 7-位 氯 改 為 硝 基 ， 即 用 1-乙 基 -6-氟 -1、 4二 氫-7-硝 基 -4-氧 代 喹 啉 -3-羧 酸 乙 酯 與 無(wú) 水 哌 嗪 反 應(yīng) ，結(jié) 果 卻 得 到 了 高 收 率 的 6-氟 被 哌 嗪 取 代 的 產(chǎn)

31、物 ， 這顯 然 是 由 于 硝 基 的 強(qiáng) 吸 電 子 作 用 ， 使 鄰 位 氟 進(jìn) 一 步活 化 ， 而 未 能 達(dá) 到 預(yù) 期 目 的 。 作 為 上 述 思 路 的 展 開(kāi) ，本 文 報(bào) 道 把 7位 氯 改 為 氟 ， 即 用 1-乙 基 -6， 7-二 氟 -1、 4-二 氫 -4-氧 代 喹 啉 -3-羧 酸 (6)與 無(wú) 水 哌 嗪 反 應(yīng) ，結(jié) 果 令 人 滿 意 ， 得 到 預(yù) 期 的 高 收 率 的 諾 氟 沙 星 。 未曾 分 得 6-氟 被 哌 嗪 取 代 的 副 產(chǎn) 物 。 合 成 路 線 如 下 ： 一 、 3、 4- 二 氟 苯 胺 亞 甲 基 丙 二 酸 二

32、 乙 酯 (3)工 藝 過(guò) 程 3， 4 二 氟 苯 胺 20 g(154.9mmo1)， 乙 氧 亞 甲 基 丙 二 酸 二 乙 酯33.5g(154.9mmo1)， 于 130 反 應(yīng) 2.5b， 冷 后 固 化 ， 過(guò) 濾 ， 干 燥得 46.4g(100 )， 不 經(jīng) 精 制 直 接 用 于 下 步 反 應(yīng) 。 分 析 樣 品 用 石 油醚 重 結(jié) 晶 ， mp 75 76 。二 、 6， 7-二 氟 -4-羥 基 喹 啉 -3-羧 酸 乙 酯 (4)工 藝 過(guò) 程 粗 品 345g(O.15 mo1)與 二 苯 醚 380ml， 回 流 lh， 冷 至 室 溫 加入 苯 200ml，

33、 濾 出 固 體 ， 以 苯 洗 滌 ， 干 燥 ， 得 34g(89.3 )， mp 26O 270 。 三 、 6 .7-二 氟 -1-乙 基 -1.4二 氫 -4氧 代 喹 啉 -3-羧 酸 乙 酯 (5)工 藝 過(guò) 程 432 g(0.13mo1)， 無(wú) 水 K2CO3 35g(0.25mo1)， 碘 乙 烷59g(o.38too1)， DMF160ml， 于 9O 攪 拌 反 應(yīng) 5h減 壓 蒸 去 溶 劑 ，加 入 水 分 散 后 濾 出 固 體 水 洗 ,干 燥 用 氯 仿 -石 油 醚 重 結(jié) 晶 得 31.6 g(89 )， mp 151-153 。四 、 6， 7-二 氟

34、-1-乙 基 -1.4 二 氫 -4-氧 代 喹 啉 -3-羧 酸 (6)工 藝 過(guò) 程 53O.4 g(o.108 mo1)、 濃 鹽 酸 76mL和 冰 醋 酸 304ml攪 拌 加熱 回 流 5h， 冷 后 濾 出 固 體 ， 依 次 用 水 ， 95%乙 醇 洗 滌 ， 干 燥 ，得 25.5g(93.2 )， mp283285。 C(文 獻(xiàn) “ ： 約 300 ) 五 、 1-乙 基 -6-氟 -1,4- 二 氫 -4-氧 代 -(7-哌 嗪 基 )喹 啉 -3-羧 酸 (1)工 藝 過(guò) 程 62.6g、 無(wú) 水 哌 嗪 3.5g， 毗 啶 20.8ml于 100 攪 拌 反 應(yīng) 2h,減 壓 蒸 去 吡 啶 ， 殘 留 物 按 文 獻(xiàn) 用 酸 堿 沉 淀 法 精 制 ， 得 白 色 粉 末狀 產(chǎn) 物 ， 重 2.7 g(82 3 )， mp 220-222 (文 獻(xiàn) 221-222 )。 總 結(jié) ： 此 方 法 合 成 選 用 了 不 同 的 原 料 來(lái) 合 成 也 能 夠 較 高收 率 的 得 到 諾 氟 沙 星 ,收 率 在 61%左 右 ,比 較 起 來(lái) 也 具 有較 強(qiáng) 的 競(jìng) 爭(zhēng) 力 ,且 步 驟 也 較 少 ,在 實(shí) 驗(yàn) 室 也 能 較 好 合 成 。