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1、腎上腺素能拮抗劑 腎上腺素能拮抗劑是一類能與腎上腺素能受體結(jié)合，從而能拮抗腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素能激動(dòng)劑作用的藥物 腎上腺素能受體分類 受 體 ： 1 、 2 1主 要 分 布 在 皮 膚 粘 膜 血 管 和 內(nèi) 臟 血 管 2主 要 存 在 于 突 觸 前 膜 或 中 樞 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 突 觸 后 膜 受 體 ： 1 、 2、 3 1主 要 分 布 在 心 臟 2主 要 分 布 在 骨 骼 肌 血 管 和 冠 狀 血 管 、 支 氣 管 平 滑 肌 3受 體 ： 主 要 分 布 在 脂 肪 組 織 中 腎上腺素能激動(dòng)劑作用受體興奮時(shí)，主要表現(xiàn)為皮膚粘膜血管和內(nèi)臟血管收縮，使外周阻力增

2、大，血壓上升受體興奮時(shí)，心肌收縮力加強(qiáng)，心率加快，從而增加心排血量；同時(shí)舒張骨骼肌血管和冠狀血管，松弛支氣管平滑肌 腎上腺素能藥物臨床應(yīng)用具有興奮受體及受體的藥物，臨床上用于升高血壓、抗休克、止血和平喘。具有興奮受體（特別是2受體）的藥物，臨床上主要用于平喘和改善微循環(huán)。受體拮抗劑主要用于改善微循環(huán)，治療外周血管痙攣性疾病及血栓閉塞性脈管炎。受體拮抗劑主要用于治療心率失常，緩解心絞痛及降低血壓。 根據(jù)對(duì)受體選擇性，拮抗劑可分為腎上腺素能拮抗劑 （受體拮抗劑, antagonists）腎上腺素能拮抗劑 （受體拮抗劑, antagonists ） 一、 受體拮抗劑（Antagonists）v受體興

3、奮時(shí)，主要表現(xiàn)為皮膚粘膜血管和內(nèi)臟血管收縮，使外周阻力增大，血壓上升v受體拮抗劑選擇性地阻斷了與血管收縮有關(guān)的受體時(shí)，可導(dǎo)致血壓下降，這種現(xiàn)象稱為“腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)”v受體拮抗劑在臨床上主要用于降低血壓、改善微循環(huán)，治療外周血管痙攣性疾病及血栓閉塞性脈管炎 （一）非選擇性 受體拮抗劑短效的競(jìng)爭性受體拮抗劑長效的非競(jìng)爭性受體拮抗劑 受體拮抗劑可分為：（一）非選擇性受體拮抗劑（二）選擇性1受體拮抗劑 短效的競(jìng)爭性 受體拮抗劑 它 們 以 氫 鍵 或 離 子 鍵 與 受 體 結(jié) 合 ， 阻 斷 受 體 ， 這 種 拮 抗作 用 是 競(jìng) 爭 性 的 ， 因 此 作 用 時(shí) 間 較 短 。臨 床 上

4、用 于 治 療 凍 瘡 等 。 由 于 分 子 中 含 組 胺 的 部 分 結(jié) 構(gòu) ， 故有 較 強(qiáng) 的 組 胺 樣 作 用 。 常 見 皮 膚 潮 紅 ， 胃 酸 分 泌 增 加 ， 易 誘發(fā) 潰 瘍 等 不 良 反 應(yīng) 。 N CH2 NN HO CH3 H 酚妥拉明 CH2 NNH 妥拉唑啉 長效的非競(jìng)爭性 受體拮抗劑酚芐明屬于長效的非競(jìng)爭性受體拮抗劑，其分子內(nèi)含有氯乙胺結(jié)構(gòu)，在生理pH條件下，易生成反應(yīng)活性較大的乙撐亞胺離子，進(jìn)而與受體中的親核基團(tuán)反應(yīng)，生成穩(wěn)定的共價(jià)鍵，是非競(jìng)爭性的，因此作用時(shí)間長，選擇性差，毒性和副作用較多。臨床上主要用于緩解嗜鉻細(xì)胞瘤的交感效應(yīng)。 O CH2CH

5、N CH3CH2CH2ClCH2 （二）選擇性 1受體拮抗劑 這是一類降壓藥，選擇性阻斷突觸后膜1受體而不影響2受體，能松弛血管平滑肌，不引起反射性心動(dòng)過速，副作用較輕，且口服有效。該類藥還有有益血脂作用。 哌唑嗪是第一個(gè)1受體拮抗劑，后來發(fā)現(xiàn)特拉唑嗪等。 NNCH3OCH3O NH 2 N N COR OR O 哌唑嗪特拉唑嗪 特拉唑嗪 NNCH3OCH3O NH 2 N N CO O本品為選擇性1受體拮抗劑 ，具有松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱、前列腺和尿道平滑肌的作用，臨床上用于治療高血壓和良性前列腺增生。 二、 受體拮抗劑（ Antagonists） 受體拮抗劑可競(jìng)爭性地與

6、受體結(jié)合而拮抗腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或激動(dòng)劑的效應(yīng)，主要包括心臟的抑制作用和對(duì)血管平滑肌舒張的作用。受體拮抗劑可使心率減慢，心肌收縮力減弱，心輸出量減少，心肌耗氧量下降，還能延緩心房和房室結(jié)的傳導(dǎo)。臨床上廣泛用于治療心律失常、心絞痛和高血壓等，是一類應(yīng)用較廣的心血管疾病治療藥。 受體拮抗劑根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為 苯乙醇胺類 芳氧丙醇胺類 Ar OCH2CHCH2NHROH Ar CHCH2NHROH 受體拮抗劑根據(jù)作用的受體可分為： 非選擇性受體拮抗劑（受體拮抗劑） 1受體拮抗劑 混合型 /受體拮抗劑 芳氧丙醇胺類芳氧丙醇胺類無擬交感活性、 阻斷作用強(qiáng)、對(duì) 1受體具有較高的選擇性。 噻嗎洛爾噻嗎洛爾的

7、非選擇性 作用最強(qiáng)，用于治療高血壓、心絞痛及青光眼。 O NHC(CH3)3OH N NSNO 比索洛爾比索洛爾作用 1受體特異性最強(qiáng)，為強(qiáng)效長效 1受體拮抗劑,且在降壓的同時(shí)還可改善心臟舒張功能，對(duì)血糖、血脂無不良反應(yīng)。因而，對(duì)伴有糖尿病的高血壓患者應(yīng)用更為有利。 O NHCH(CH3)2OHOO CH3OOCCH2CH2 O NHCH(CH3)2OH 艾司洛爾 （軟藥） 受體拮抗劑用于治療心律失常的缺點(diǎn)是抑制心臟功能,且對(duì)支氣管患者可誘發(fā)哮喘,因此發(fā)展了一類超短效的 受體拮抗劑。 半 衰 期 8min 超短效的 受體拮抗劑 長效的 受體拮抗劑高血壓患者需長期服藥，因此開發(fā)了一類長效的 受體

8、拮抗劑。 O NHC(CH3)3OH 納多洛爾 HO HO水 溶 性 藥 ， 血 漿 半 衰 期 較 長 HN O NHC(CH3)3OCOPh 波引洛爾CH3 前 藥 ， 一 周 12次 索他洛爾 HN CH3OH CH3SO2NH CH3索他洛爾為苯乙醇胺類 受體拮抗劑，口服吸收迅速完全，生物利用度較高，毒性小，用于治療心律失常。 NHCHOH H2NCO HO CH3CH2CH2 拉貝洛爾拉貝洛爾為苯乙醇胺類混合型 / 受體拮抗劑，具有阻斷 1 和 受體作用，臨床上治療中度和高度高血壓病，起效快、療效好。 鹽酸普萘洛爾（Propranolol Hydrochloride）化學(xué)名：1異丙胺

9、基3(1萘氧基)2丙醇鹽酸鹽，又名心得安，萘心安。1-(1-methylethyl)amine-3-(1-naphthyloxy)-2- propanol hydrochloride） OCH2CHCH2NHCH(CH3)2OH. HCl123 普萘洛爾的理化性質(zhì)本品在稀酸中易分解，堿性時(shí)較穩(wěn)定，遇光易變質(zhì)。與硅鎢酸試液反應(yīng)生成淡紅色沉淀。 普萘洛爾的體內(nèi)作用本品為外消旋混合物，但左旋體的阻斷作用強(qiáng)，右旋體則很弱，但有奎尼定樣作用或局麻作用。臨床上常用于治療心律失常、心絞痛和高血壓等。缺點(diǎn)是脂溶性很大，易透過血腦屏障，產(chǎn)生中樞效應(yīng)；拮抗2受體引起支氣管痙攣及哮喘。 （二）構(gòu)效關(guān)系1. 受體拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)要求： 苯乙醇胺類拮抗劑結(jié)構(gòu)與受體激動(dòng)劑異丙腎上腺素一致； 芳氧丙醇胺類的側(cè)鏈比苯乙醇胺類多一亞甲氧基。 五、 受體拮抗劑（一）非選擇性受體拮抗劑 短效類：酚妥拉明、妥拉唑啉 長效類：酚芐明（二）選擇性1受體拮抗劑：哌唑嗪、特拉唑嗪等。 六、 受體拮抗劑 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為： 苯乙醇胺類 芳氧丙醇胺類 七、 受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)；芳環(huán)及其取代基對(duì)活性影響；側(cè)鏈部分立體構(gòu)型對(duì)活性的影響；側(cè)鏈氨基上取代基對(duì)活性的影響；