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1、生物芯片（biochip） 基因是什么DNA或蛋白質(zhì)？幾多試驗？幾多論爭？是誰將謎底揭破？ 人們可能很容易把生物芯片與電子芯片聯(lián)系起來。事實上，兩者確有一個最基本的共同點：在微小尺寸上具有海量的數(shù)據(jù)信息。但它們是完全不同的兩種東西，電子芯片上布列的是一個個半導(dǎo)體電子單元，而生物芯片上布列的是一個個生物探針分子。 什么是生物芯片呢？簡單說，生物芯片就是在一塊玻璃片、硅片、尼龍膜等材料上放上生物樣品,然后由一種儀器收集信號,用計算機(jī)分析數(shù)據(jù)結(jié)果。 生物芯片名詞解釋:生物芯片這一名詞最早是在二十世紀(jì)八十年代初提出的，當(dāng)時主要指分子電子器件。它是生命科學(xué)領(lǐng)域中迅速發(fā)展起來的一項高新技術(shù)。它主要是指通過

2、微加工技術(shù)和微電子技術(shù)在固格體芯片表面構(gòu)建的微型生物化學(xué)分析系統(tǒng)，以實現(xiàn)對細(xì)胞、蛋白質(zhì)、DNA以及其他生物組分的準(zhǔn)確、快速、大信息量的檢測。主要特點：高通量：提高實驗進(jìn)程，利于顯示圖譜的快速對照和閱讀。微型化： 減少試劑用量和反應(yīng)液體積，提高樣品濃度和反應(yīng)速度。自動化：減低成本和保證質(zhì)量。載體材料：主要有半導(dǎo)體硅片、玻璃片、聚丙烯膜、硝酸纖維素膜、尼龍膜等，其中玻璃片最為常用。 分類：根據(jù)固定在載體上的物質(zhì)成分分類包括基因芯片、蛋白質(zhì)芯片、細(xì)胞芯片、組織芯片，芯片實驗室。根據(jù)用途分類1.生物電子芯片：用于生物計算機(jī)等生物電子產(chǎn)品的制造。2.生物分析芯片：用于各種生物大分子、細(xì)胞、組織的操作以及

3、生物化學(xué)反應(yīng)的檢測。前一類目前在技術(shù)和應(yīng)用上很不成熟，一般情況下所指的生物芯片主要為生物分析芯片。根據(jù)作用方式分類 1.主動式芯片2.被動式芯片 affymetrix 基因芯片（GeneChip）是生物芯片技術(shù)發(fā)展最成熟和最先實現(xiàn)商業(yè)化的產(chǎn)品。 世界十大基因芯片研制單位簡要情況一覽 生物芯片技術(shù)芯片方陣的構(gòu)建樣品的制備生物分子反應(yīng)信號的檢測。 芯片制備一類是原位合成（即在支持物表面原位合成寡核苷酸探針），適用于寡核苷酸，通過光引導(dǎo)蝕刻技術(shù)。已有P53、P450，BRCAI/BRCA2 等基因突變的基因芯片。原位光刻合成壓電打印法(Piezoelectric printing)一類是預(yù)合成后直接

4、點樣，多用于大片段DNA，有時也用于寡核苷酸，甚至mRNA。是將提取或合成好的多肽、蛋白、寡核苷酸、cDNA、基因組DNA等通過特定的高速點樣機(jī)器人直接點在芯片上。該技術(shù)優(yōu)點在于相對簡易低廉，被國內(nèi)外廣泛使用。接觸式點樣 非接觸式點樣 樣品制備生物樣品往往是復(fù)雜的生物分子混合體，除少數(shù)特殊樣品外，一般不能直接與芯片反應(yīng)，有時樣品的量很小。所以，必須將樣品進(jìn)行提取、擴(kuò)增。先對檢測樣品DNA/ mRNA 樣本須先PCR擴(kuò)增，獲取其中的蛋白質(zhì)或DNA、RNA，然后再被熒光素或同位素標(biāo)記，以提高檢測的靈敏度和使用者的安全性。最后與DNA探針雜交。發(fā)生雜交的探針上的熒光被激發(fā)后被探測器檢測到，檢測到的熒

5、光信號通過計算機(jī)軟件處理后就可直接讀出雜交圖譜。檢測儀器a.磷感屏成像系統(tǒng) b.熒光芯片掃描儀 數(shù)據(jù)分析圖像分析：激光掃描儀Scanner得到的Cy3/Cy5圖像文件劃格，確定雜交范圍，過濾背景噪音，提取得到基因表達(dá)的熒光信號強(qiáng)度值，最后以列表形式輸出。標(biāo)準(zhǔn)化處理：由于樣本差異、熒光標(biāo)記效率和檢出率的不平衡，需對cy3和cy5的原始提取信號進(jìn)行均衡和修正才能進(jìn)一步分析實驗數(shù)據(jù)，標(biāo)準(zhǔn)化正是基于此種目的。 Ratio分析： Cy3/Cy5的比值，又稱R/G值。一般0.5-2.0范圍內(nèi)的基因不存在顯著表達(dá)差異，該范圍之外則認(rèn)為基因的表達(dá)出現(xiàn)顯著改變。聚類分析：實際是一種數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。通過建立各種不同

6、的數(shù)學(xué)模型，可以得到各種統(tǒng)計分析結(jié)果，確定不同基因在表達(dá)上的相關(guān)性，從而找到未知基因的功能信息 或已知基因的未知功能。 應(yīng)用領(lǐng)域1.基因表達(dá)水平的檢測2.基因診斷3.藥物篩選4.個體化醫(yī)療5.測序6.生物信息學(xué)研究 臨床應(yīng)用疾病診斷藥物篩選指導(dǎo)用藥及治療方案預(yù)防醫(yī)學(xué) 腫瘤治療 基因芯片技術(shù)通過對腫瘤基因表達(dá)譜分析,組成腫瘤基因診斷芯片,研究腫瘤基因的功能,既可用于腫瘤普查,又能達(dá)到早期診斷和早期治療的目的。根據(jù)SARS冠狀病毒的TOR2株為參考序列，通過設(shè)計出30條特異的60 mer寡核苷酸（olige），制備olige基因芯片，可用于的檢測。 環(huán)境保護(hù)在環(huán)境保護(hù)上，基因芯片也廣泛的用途，一方

7、面可以快速檢測污染微生物或有機(jī)化合物對環(huán)境、人體、動植物的污染和危害，同時也能夠通過大規(guī)模的篩選尋找保護(hù)基因，制備防治危害的基因工程藥品、或能夠治理污染源的基因產(chǎn)品。 司法基因芯片還可用于司法，現(xiàn)階段可以通過DNA指紋對比來鑒定罪犯，未來可以建立全國甚至全世界的DNA指紋庫，到那時以直接在犯罪現(xiàn)場對可能是疑犯留下來的頭發(fā)、唾液、血液、精液等進(jìn)行分析，并立刻與DNA罪犯指紋庫系統(tǒng)存儲的DNA“指紋”進(jìn)行比較，以盡快、準(zhǔn)確的破案。目前，科學(xué)家正著手于將生物芯片技術(shù)應(yīng)用于親子鑒定中，應(yīng)用生物芯片后，鑒定精度將大幅提高。 現(xiàn)代農(nóng)業(yè)基因芯片技術(shù)可以用來篩選農(nóng)作物的基因突變，并尋找高產(chǎn)量、抗病蟲、抗干旱、

8、抗冷凍的相關(guān)基因，也可以用于基因掃描及基因文庫作圖、商品檢驗檢疫等領(lǐng)域。目前該類市場尚待開發(fā)。 1）政策問題：2011年5月以前，生物芯片一直歸屬于第三類醫(yī)療器械，過高的政策門檻，嚴(yán)重制約了眾多中小企業(yè)對這個行業(yè)介入。后在高層領(lǐng)導(dǎo)的關(guān)注下，衛(wèi)生部才將其調(diào)整為二類醫(yī)療器械。 2）技術(shù)問題：單就狹義的生物芯片技術(shù)，應(yīng)該說是穩(wěn)定和成熟的。但就完整的生物芯片技術(shù)，特別是應(yīng)用到民用市場的生物芯片，應(yīng)該包括生物芯片的各種試劑、各種耗材、配套儀器和分析軟件，在這里面，配套儀器特別是自動化的反應(yīng)儀器嚴(yán)重滯后。雖然目前市場已有幾款生物芯片雜交儀，但均存在通量低或價格過高的問題。高通量、自動化的雜交儀不解決，大規(guī)

9、模的民用市場應(yīng)用難！ 3）價格問題：目前的國內(nèi)市場基本被國外大廠占領(lǐng)，單這一點，就決定了無論是生物芯片產(chǎn)品還是生物芯片技術(shù)服務(wù)的價格都不會便宜。 4）市場次序: 客觀的說目前的國內(nèi)生物芯片市場并不處于一個有序、開放、公平的狀態(tài)，這具體體現(xiàn)在：行業(yè)內(nèi)的幾個國家隊即扮演規(guī)則制定者，又扮演游戲參與者；易感基因的基因檢測所采用的短視的、傳銷式的營銷模式以及理論依據(jù)的不嚴(yán)謹(jǐn)性嚴(yán)重地傷害了生物芯片在大眾的心中形象。 基因芯片的研究發(fā)展方向1.進(jìn)一步提高探針陣列的集成度，如有多家公司的芯片陣列的集成度已達(dá)1.0105左右，這樣基因數(shù)量在1.0105以下的生物體（大多數(shù)生物體）的基因表達(dá)情況只用一塊芯片即可包

10、括。2. 提高檢測的靈敏度和特異性。如檢測系統(tǒng)的優(yōu)化組合和采用高靈敏度的熒光標(biāo)志。多重檢測以提高特異性，減少假陽性。 3.高自動化、方法趨于標(biāo)準(zhǔn)化、簡單化，成本降低。價格高昂是目前推廣應(yīng)用的主要障礙之一，但隨著技術(shù)的革新，基因芯片的價格將會大大降低。4.高穩(wěn)定性。寡核苷酸探針、RNA均不穩(wěn)定，易受破壞。而肽核酸（PNA）有望取代普通RNA/DNA探針，可以確保探針的高穩(wěn)定性。5.研制新的應(yīng)用芯片，如1999年美國環(huán)保局(EPA)組織專家研討會，討論了毒理學(xué)芯片的發(fā)展策略。近來多種新的生物芯片不斷問世，這是物理學(xué)、生物學(xué)與計算機(jī)科學(xué)共同的結(jié)晶。6.研制芯片新檢測系統(tǒng)和分析軟件，以充分利用生物信息

11、。 7.芯片技術(shù)將與其它技術(shù)結(jié)合使用，如基因芯片PCR、納米芯片等。8.不同生物芯片間綜合應(yīng)用，如蛋白質(zhì)芯片與基因芯片間相互作用等，可用于了解蛋白質(zhì)與基因間相互作用的關(guān)系。 大事記 1991年Affymatrix公司福德（Fodor）組織半導(dǎo)體專家和分子生物學(xué)專家共同研制出利用光蝕刻光導(dǎo)合成多肽； 1992年運用半導(dǎo)體照相平板技術(shù)，對原位合成制備的DNA芯片作了首次報道，這是世界上第一塊基因芯片； 1993年設(shè)計了一種寡核苷酸生物芯片； 1994年又提出用光導(dǎo)合成的寡核苷酸芯片進(jìn)行DNA序列快速分析； 1996年靈活運用了照相平板印刷、計算機(jī)、半導(dǎo)體、激光共聚焦掃描、寡核苷酸合成及熒光標(biāo)記探針

12、雜交等多學(xué)科技術(shù)創(chuàng)造了世界上第一塊商業(yè)化的生物芯片； 1995年，斯坦福大學(xué)布朗（PBrown）實驗室發(fā)明了第一塊以玻璃為載體的基因微矩陣芯片。 2001年，全世界生物芯片市場已達(dá)170億美元，用生物芯片進(jìn)行藥理遺傳學(xué)和藥理基因組學(xué)研究所涉 及的世界藥物市場每年約1800億美元； 2004年3月，英國著名咨詢公司弗若斯特沙利文(Frost Sulivan)公司出版了關(guān)于全球芯片市場的分析報告世界DNA芯片市場的戰(zhàn)略分析。報告認(rèn)為，全球DNA生物芯片市場每年平均增長6.7%，2003年的市場總值是5.96億美元，2010年將達(dá)到937億美元。納儂市場（NanoMarkets）調(diào)研公司預(yù)測，以納米器械作為解決方案的醫(yī)療技術(shù)將在2009年達(dá)到13億美元，并在2012年增加到250億美元，而其中以芯片實驗室最具發(fā)展?jié)摿?，市場增長率最快。