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1、肺癌靶向藥物 肺癌的分子分型與靶向治療的地位 ALK（ ） : Crizotinib（ 克 唑 替 尼 ） , Ceritinib（ 色 瑞 替 尼 ） , Alectinib （ 艾 樂 替尼 ） , AP26113, PF-06463922 EGFR: Gefitinib （ 吉 非 替 尼 ） , Erlotinib （ 厄 羅 替 尼 ） , Icotinib （ 埃 克 替 尼 ） , Afatinib （ 阿 法 替 尼 ） , Dacomitinib, AZD9291 ROS1: Crizotinib （ 克 唑 替 尼 ） RET: Cabozantinib （ 卡 博 替 尼

2、 ） MET: Crizotinib （ 克 唑 替 尼 ） , Cabozantinib （ 卡 博 替 尼 ） BRAF: Dabrafenib （ 達 拉 菲 替 尼 ） HER2: Afatinib, Dacomitinib KRAS: Selumetinib （ 司 美 替 尼 ）Adenocarcinoma ASCO 2014, Education BookMinuti G, et al. Expert Opin Biol Ther. 2013;13:1401-12 Squamous cell carcinoma 針對表皮生長因子受體（Epidermal growthfactor

3、receptor，EGFR）的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）： 吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺峒鞍⒎ㄌ婺?、奧西替尼； 針對間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）抑制劑： 克唑替尼、色瑞替尼及艾樂替尼 針對人血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的靶向藥物： 貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮生長抑制素 針對人血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）的靶向藥物： 雷莫蘆單抗 免疫治療藥物： 納武單抗（Nivolumab）和 派姆單抗（pembrolizumab）。 靶向藥物作用靶位 非小細胞肺癌形成與多種致癌突變密切相關(guān)，如表皮生長因子受體（EGFR）突變、間變性淋巴瘤激酶（AL

4、K）重排、肝細胞生長因子受體（c-MET）擴增、PD-1/PD-L1 通路持續(xù)激活等 EGFR、ALK 的靶向藥物、抗血管生成藥物及PD-1/PD-L1 抑制劑具有高效、低毒、特異性強的特點 1 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI） EGFR 是一種跨膜受體， 屬于酪氨酸激酶ERBB 家族EGFR 受體位于細胞膜上，能夠與表皮生長因子及其他生長因子結(jié)合，之后形成同源二聚體或異源二聚體， 然后利用ATP 將底物磷酸化，從而激活兩條信號傳導通路：RAS/MAPK 信號通路和AKT/PI3K 信號通路。這些信號通路與細胞增殖、細胞生長、細胞凋亡密切相關(guān)。 目 前 研 究 情 況 下 ， T

5、KIs可 能 的 最 大 預 期 獲 益 人 群晚 期 NSCLC=10000 ALK陽 性 率 810000 x 8860 x 80N=688(6.9%)腺 癌N=6000(60%)EGFR突 變 率 50N=3000(80%) 有 效 例 數(shù)N=2400(40%) 非 腺 癌N=4000(40%)EGFR突 變 率 10N=400(40%)有 效 例 數(shù)N=160(4%) 3248/10000(32.48%) 1 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI） 非小細胞肺癌患者，EGFR 突變常發(fā)生在外顯子1821， 其中第19 外顯子缺失以及第21外顯子點突變是最常見的EGFR 敏感突變

6、 我國NSCLC 患者，EGFR 總突變率約為30%，其中腺癌患者突變率約為50%，女性非腺癌患者可高達60%70% 1.1 第一代EGFR-TKI 吉非替尼（Gefitinib，商品名Iressa、易瑞沙）， 化學名稱N-（3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-（3-嗎啉-4-丙氧基）喹唑啉-4-胺，分子式C22H24CIFN4O3，分子質(zhì)量446.90 厄洛替尼（Erlotinib，商品名Tarceva、特羅凱）， 化學名稱N-（3-乙炔苯基）-6，7-雙（2-甲氧乙氧基）-4-喹啉胺鹽酸鹽，分子式C22H23N3O4HCl，分子質(zhì)量429.90 1.1 第一代EGFR-TKI 與傳統(tǒng)的細

7、胞毒類化療相比，對于EGFR 陽性的晚期NSCLC 患者，使用吉非替尼、厄洛替尼，具有更長的無疾病進展生存期（PFS）和總生存期（OS），且不良反應輕，患者耐受性更好，生活質(zhì)量明顯提高 美國FDA 批準吉非替尼及厄洛替尼可用于EGFR 突變陽性的NSCLC 一線治療 1.1 第一代EGFR-TKI Kim ST 等進行的兩項吉非替尼與厄洛替尼的頭對頭研究結(jié)果表明， 晚期非小細胞肺癌二線治療，吉非替尼與厄洛替尼的療效相當，但是厄洛替尼組的皮疹和腹瀉副作用發(fā)生率更高，而其肝臟毒性發(fā)生率顯著低于吉非替尼組 1.1 第一代EGFR-TKI 埃克替尼（Icotinib，商品名Conmana、凱美納），化

8、學名稱4-（3-乙炔基苯基）氨基-喹唑啉并6，7-b-12- 冠-4， 分子式C22H21N3O4HCl， 分子質(zhì)量427.88，化學結(jié)構(gòu)式見圖1。其是我國自主研發(fā)的第一個EGFR-TKI， 也是全球第三個上市的EGFRTKI 2011 年6 月7 日經(jīng)我國CFDA 批準用于既往一線治療失敗后的EGFR 突變陽性NSCLC 患者的治療。2014 年11 月13 日?？颂婺岖@得CFDA 批準用于一線治療EGFR 基因敏感突變陽性晚期NSCLC 適應癥。 1.1 第一代EGFR-TKI 一項期臨床研究， 總共納入了6087 例接受?？颂婺嶂委煹耐砥贜SCLC 患者，其989 例患者接受了EGFR

9、基因突變檢測，738 例 EGFR 基因敏感突變患者的疾病控制率（DCR）和客觀緩解率（ORR）分別是92.3%和49.2%。其中將埃克替尼作為一線治療方案的患者144 例，DCR 和ORR 分別是95.1%和56.3% 目前埃克替尼正在開展多項針對EGFR 突變陽性NSCLC 患者的期臨床研究， 包括作為一線治療方案對比化療的（NCT 01719536）研究、作為一線治療方案治療腦轉(zhuǎn)移患者的（NCT01724801）研究等，期待這些臨床研究能帶來新的、有效的數(shù)據(jù)。一項期平行對照研究，評價了吉非替尼與埃克替尼分別用于治療既往接受過一個或兩個化療方案 的晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的臨床療效 1.

10、1 第一代EGFR-TKI 但是大多數(shù)患者在服用EGFR-TKIs 幾個月后出現(xiàn)疾病繼續(xù)惡化的情況，EGFR-TKIs 的療效下降，這種現(xiàn)象稱為獲得性耐藥。 獲得性耐藥的主要機制是EGFR 受體酪氨酸激酶區(qū)域的外顯子20 再次點突變（EGFRL858L/T790M：EGFR 受體酪氨酸激酶區(qū)域亮氨酸858 突變?yōu)榫彼?，并且蘇氨酸790 突變?yōu)榧琢虬彼幔?，該突變能增強EGFR 對ATP的親和力，降低EGFR-TKIs 的競爭力，大約有50%患者的耐藥由此突變引起10。其他可能機制為c-MET 基因擴增，或者偶發(fā)性的非小細胞肺癌轉(zhuǎn)化為小細胞肺癌。 1.2 第二代EGFR-TKI 針對第一代EGF

11、R-TKIs 耐藥問題， 研究人員研發(fā)了全新的第二代 EGFR 抑制劑阿法替尼（Afatinib，商品名Gilotrif），化學名為4-（3-氯-4-氟苯基） 氨基-6-4-（N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2-丁烯-1-基氨基-7-（S）-（四氫呋喃-3-基）氧基 喹唑啉, 分子式C24H25ClFN5O3， 分子質(zhì)量485.94，化學結(jié)構(gòu)式見圖2。這是一種口服的不可逆的酪氨酸激酶抑制劑 其不僅能抑制EGFR 突變體外，還能同時抑制耐藥的EGFRL858L/T790M突變體。2013 年7 月12 日阿法替尼經(jīng)FDA 批準為19 缺失/21（L858R）突變陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌 的一線治療

12、。 1.2 第二代EGFR-TKI 第二代EGFR-TKI 阿法替尼相對傳統(tǒng)化療顯著提高了中位PFS （分別為11.1 個月vs 6.9 個月，P=0.001 和11.0 個月vs 5.6 個月，P20%)的不良事件多為12級，主要包括視覺異常(即視 力障礙，復視，閃光幻覺，視力模糊和玻璃體漂浮物)，胃腸道 紊亂(惡心、腹瀉、嘔吐、水腫和便秘)和疲勞。36例患者出現(xiàn) 了治療相關(guān)3/4級不良事件，主要是中性粒細胞減少和ALT 升高，3例患者由于治療相關(guān)不良事件而停止治療(4級肺炎，2級肺炎和3級ALT升高)。 PROFILE 1001還就亞洲患者(n=30)和非亞洲患者(n=63) 進行分類分析

13、了克唑替尼的藥代動力學。結(jié)果表明克唑替尼 治療在兩類人群中都獲得顯著的緩解，亞洲患者的穩(wěn)態(tài)平均的藥時曲線下面積(AUC)仍高出 非亞洲患者。而亞洲患者發(fā)生的低級別不良事件更多，嚴重 不良事件較少。PROFILE 1001的研究結(jié)果表明克唑替尼的 耐受性良好并且獲得快速且持久的緩解， 并表明疾病進展后繼續(xù)服用可能受益 PROFILE 1007:克唑替尼與培美曲塞或多西他賽的比較7.7vs.3.0m7.7vs.4.2vs2.6m .PROFILE 1007：NEJM 2013 PROFILE 1014：NEJM 2014 10.9VS.7.0m ALK一 代 ： 一 線 PROFILE 1014：

14、克唑替尼一線臨床試驗 2.1 第一代ALK 抑制劑 在一項開放、隨機的期臨床研究中，Shaw AT等共納入347 例ALK 陽性、經(jīng)過鉑類基礎(chǔ)化療方案治療失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者。將所有患者隨機分為2 組（11）：一組接受多西他賽或培美曲塞單藥化療；另一組接受克唑替尼治療。試驗結(jié)果表明，克唑替尼組的中位PFS 為7.7 個月，而化療組的中位PFS 為3.0 個月（HR 0.49，95% CI：0.370.64，P0.001）；克唑替尼組的ORR 為65%，而化療組的ORR 為20%， 該結(jié)果具有統(tǒng)計學意義（P0.001）；而且，克唑替尼組患者的生活質(zhì)量遠高于化療組。 第 一 代 AL

15、K 抑 制 劑 PROFILE 1001研究 PROFILE 1001旨在探索克唑替尼的療效及耐受性。研究分為兩個階段，第一階段采用劑量遞增法測定最大耐受劑量MTD (n=37)，從最低劑量50mgQD開始，將MTD確定 為250mg qd。 第二階段，于2008年增加了 ALK-陽性 NSCLC隊列，共納入149例患者(以腺癌和不吸煙的患者為主， 平均年齡52歲)，其中125/149例患者接受過1個以上的方案治療。 143例可評估的ALK陽性患者的客觀緩解率(0RR) 60.8% 臨床獲益率 (GR+PR+SD)為82.5% ，疾病緩解迅速，中位至緩解時間為7.9周(范圍:2.139.6周)

16、，療效持久中位緩解持續(xù)時間可達49周，中位無進展生存期(mPFS)達到9.7 個月。初步估計6個月的生存率 為87.9%，12個月的生存率為74.8% 2.1 第一代ALK 抑制劑 另一項期臨床研究中，Solomon BJ等 共納入343 例之前未經(jīng)治療的ALK 陽性NSCLC 患者， 將患者隨機分為克唑替尼組 （172 例）， 、培美曲塞+鉑（順鉑或卡鉑）組（171 例），結(jié)果顯示，克唑替尼顯著延長患者中位PFS 10.9 個月vs 7.0 個月， 兩組的ORR 分別為74% vs 45%（P0.001）?；谏鲜鲈囼灒?美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）建議，克唑替尼作為ALK 陽性NSCL

17、C 患者的一線治療藥物（1 類）。 2.2 第二代ALK 抑制劑 盡管ALK 陽性NSCLC 患者對克唑替尼的初始反映良好，但這部分患者往往在治療中會出現(xiàn)耐藥性，由于其透過血腦屏障的藥物濃度較低，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）復發(fā)轉(zhuǎn)移較常見。第二代ALK 抑制劑如色瑞替尼、艾樂替尼等的結(jié)構(gòu)與克唑替尼有很大的區(qū)別，能夠抑制克唑替尼繼發(fā)耐藥性突變。 2.2.1 色瑞替尼（Ceritinib， 商品名Zykadia） 化學名5-氯-N2-（2-異丙氧基-5-甲基-4-（哌啶-4-基） 苯基）-N4-（2-（異丙基磺酰基）苯基）嘧啶-2，4-二胺，分子式C28H36ClN5O3S，分子質(zhì)量558.14， 是第

18、二代的ALK 酪氨酸激酶抑制劑， 也抑制了胰島素樣生長因子-1（IGF-1）受體，但不抑制MET。由諾華制藥有限公司開發(fā)研制，于2014 年4 月經(jīng)美國FDA 批準上市，用于治療ALK 陽性、經(jīng)克唑替尼治療失敗或不能耐受的晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者。 2.2.1 色瑞替尼（Ceritinib， 商品名Zykadia） 一項單臂、多中心期臨床研究，最終確定了色瑞替尼的最大耐受劑量為750 mg/天。該試驗進一步又納入了71 例ALK 陽性患者，總計130 例患者。114 例NSCLC 患者每日接受400 mg 色瑞替尼的治療， 結(jié)果顯示，ORR 為58%（95% CI：4867）。其中80 例患

19、者之前接受過克唑替尼的治療，這部分患者的ORR 為56%（95% CI：4567）。可見色瑞替尼對于ALK 突變陽性初始治療患者和耐藥患者都有明顯的效果。所有接受色瑞替尼治療的NSCLC 患者的中位PFS 為7.0 個月（95% CI：5.69.5）?；谶@項研究，色瑞替尼被批準用于治療疾病進展或不能耐受克唑替尼治療的ALK 陽性NSCLC 患者。 Objective Tumor Response (ASCEND-4) 01 02 03 04 05 06 07 08 0 9 01 0 0 Ceritinib ChemotherapyORR, % (95% CI) 4 5 .8 % Ceriti

20、nib(n=1 8 9 ) Chemotherapy (n=1 8 7 )ORR (CR+PR), n (%) 9 5 % CI 1 3 7 (7 2 .5 )6 5 .5 , 7 8 .7 5 0 (2 6 .7 )2 0 .5 , 3 3 .7 CR, n (%) 1 (0 .5 ) 0PR, n (%) 1 3 6 (7 2 .0 ) 5 0 (2 6 .7 )SD, n (%) 2 3 (1 2 .3 ) * 8 8 (4 7 .1 )PD, n (%) 1 9 (1 0 .1 ) 2 6 (1 3 .9 )UNK, n (%) 1 0 (5 .3 ) 2 3 (1 2 .3 )Med

21、ian time to first response (in responders), weeks (range) 6 .1(5 .1 - 6 1 .7 ) 1 3 .4(5 .1 -9 0 .1 ) 與 化 療 相 比 ， 更 高 的 客 觀 緩 解 率 和 更 快 的 應 答 時 間7 2 .5 %(6 5 .5 , 7 8 .7 ) 2 6 .7 %(2 0 .5 , 3 3 .7 ) 2 0 1 6 WCLC Abstract Ceritinib: ASCEND-4(WCLC)化 療 組培 美 曲 塞 5 0 0 mg/m 2 + 順鉑 7 5 mg/m2 或 卡 鉑 AUC 5 -6

22、 Ceritinib組2 1 天 一 個 7 5 0 mg QD PO, 連 續(xù) 用 藥周 期CR, PR, SD PD / 期 ALK陽 性 NSCLC 一 線 （ 之 前 未 進 行 化 療 或 ALK抑 制 劑 治 療 ） Ventana IHC鑒 定 ALK陽 性 交 叉 隨機分組主 要 研 究 終 點 ： PFS（ BIRC審 核 ）次 要 研 究 終 點 ： OS, PRO, PFS (IVN審 核 ), ORR, DOR, DCR, TTR (BIRC和 IVN審 核 ), 安 全 性 3 3 培 美 曲 塞 5 0 0 mg/m2 維 持 ， q2 1 d Ceritinib

23、7 5 0 mgPD (BIRC, realtime) NCT0 1 8 2 8 0 9 9 ALK二 代 ： 二 線 色 瑞 替 尼 Primary Endpoint: PFS （ASCED-4） Ceritinib (N=1 8 9 ) Chemotherapy(N=1 8 7 )Events, n (%) 8 9 (4 7 .1 ) 1 1 3 (6 0 .4 )Median (9 5 % CI), months 1 6 .6 (1 2 .6 , 2 7 .2 ) 8 .1 (5 .8 , 1 1 .1 )Hazard ratio (9 5 % CI) = 0 .5 5 (0 .4 2

24、, 0 .7 3 )Stratified Log-rank p-value 0 .0 0 1 0204060 0PFS probabili ty (%) 10080 10 Time (months)2 4 6 8 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34Ceritinib 155 139189 125 116 105 98 76 59 43 32 23 16 11 1 1 1 0Chemotherapy 136 114187 82 71 60 53 35 24 16 11 5 3 1 1 0 0 0No. at risk 與 化 療 相 比 Ceritinib疾

25、病 進 展 風 險 降 低 4 5 % 2 0 1 6 WCLC Abstract ASCEND-2，色瑞替尼治療ALK重排NSCLC有潛力 后續(xù)的ASCEND-2 期臨床試驗的結(jié)果（發(fā)表于JCO）公布，色瑞替尼對ALK重排的非小細胞肺癌（NSCLC）患者（包括腦轉(zhuǎn)移）可能是安全有效的。 ASCEND-2 研究對象：ALK重排晚期NSCLC，包括曾接受至少一種鉑類基礎(chǔ)化療，以及克唑替尼治療中疾病進展的患者，共140例。其中100例（71.4%）基線存在無癥狀或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移。 ASCEND-1是一項多中心、開放標簽的I期臨床研究, I期ASCEND-1臨床試驗分析了Ceritinib

26、治療后的全身反應，研究數(shù)據(jù)表明，無論是否曾接受克唑替尼治療，ALK(+) NSCLC患者均可從Ceritinib中臨床獲益。 期研究ASCEND-1研究顯示，在不考慮腦轉(zhuǎn)移灶以及是否接受過其他ALK抑制劑的情況下，色瑞替尼在治療ALK重排的NSCLC中表現(xiàn)出一定的有效性。 2016年3月，色瑞替尼（Ceritinib）治療ALK陽性晚期耐藥NSCLC的期研究ASCEND-1，對于納入的246例NSCLC患者，研究顯示，無論是否曾接受克唑替尼治療，ALK陽性NSCLC患者均可從色瑞替尼中獲益。 Ceritinib: ASCEND-4(WCLC)化 療 組培 美 曲 塞 5 0 0 mg/m 2

27、+ 順鉑 7 5 mg/m2 或 卡 鉑 AUC 5 -6 Ceritinib組2 1 天 一 個 7 5 0 mg QD PO, 連 續(xù) 用 藥周 期CR, PR, SD PD / 期 ALK陽 性 NSCLC 一 線 （ 之 前 未 進 行 化 療 或 ALK抑 制 劑 治 療 ） Ventana IHC鑒 定 ALK陽 性 交 叉 隨機分組主 要 研 究 終 點 ： PFS（ BIRC審 核 ）次 要 研 究 終 點 ： OS, PRO, PFS (IVN審 核 ), ORR, DOR, DCR, TTR (BIRC和 IVN審 核 ), 安 全 性 3 7 培 美 曲 塞 5 0 0

28、mg/m2 維 持 ， q2 1 d Ceritinib 7 5 0 mgPD (BIRC, realtime) NCT0 1 8 2 8 0 9 9 ALK二 代 ： 二 線 色 瑞 替 尼 Primary Endpoint: PFS （ASCED-4） Ceritinib (N=1 8 9 ) Chemotherapy(N=1 8 7 )Events, n (%) 8 9 (4 7 .1 ) 1 1 3 (6 0 .4 )Median (9 5 % CI), months 1 6 .6 (1 2 .6 , 2 7 .2 ) 8 .1 (5 .8 , 1 1 .1 )Hazard ratio

29、 (9 5 % CI) = 0 .5 5 (0 .4 2 , 0 .7 3 )Stratified Log-rank p-value 0 .0 0 1 0204060 0PFS probabili ty (%) 10080 10 Time (months)2 4 6 8 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34Ceritinib 155 139189 125 116 105 98 76 59 43 32 23 16 11 1 1 1 0Chemotherapy 136 114187 82 71 60 53 35 24 16 11 5 3 1 1 0 0 0No.

30、at risk 與 化 療 相 比 Ceritinib疾 病 進 展 風 險 降 低 4 5 % 2 0 1 6 WCLC Abstract Ceritinib有 較 高 概 率 的 3/4級 不 良 反 應No. of patients (%)Ceritinib (N=1 8 9 ) Chemotherapy (N=1 7 5 )Preferred term All grades Grade 3 /4 * All grades Grade 3 /4 *Diarrhea（ 腹 瀉 ） 1 6 0 (8 4 .7 ) 1 0 (5 .3 ) 1 9 (1 0 .9 ) 2 (1 .1 )Naus

31、ea 1 3 0 (6 8 .8 ) 5 (2 .6 ) 9 7 (5 5 .4 ) 9 (5 .1 )Vomiting 1 2 5 (6 6 .1 ) 1 0 (5 .3 ) 6 3 (3 6 .0 ) 1 0 (5 .7 )ALT increased 1 1 4 (6 0 .3 ) 5 8 (3 0 .7 ) 3 8 (2 1 .7 ) 5 (2 .9 )AST increased 1 0 0 (5 2 .9 ) 3 2 (1 6 .9 ) 3 4 (1 9 .4 ) 3 (1 .7 )GGT increased 7 0 (3 7 .0 ) 5 4 (2 8 .6 ) 1 8 (1 0 .

32、3 ) 3 (1 .7 ) Decreased appetite 6 4 (3 3 .9 ) 2 (1 .1 ) 5 5 (3 1 .4 ) 2 (1 .1 )Blood alkaline phosphatase increased 5 5 (2 9 .1 ) 1 4 (7 .4 ) 8 (4 .6 ) 1 (0 .6 )Fatigue 5 5 (2 9 .1 ) 8 (4 .2 ) 5 2 (2 9 .7 ) 5 (2 .9 )Abdominal Pain 4 7 (2 4 .9 ) 4 (2 .1 ) 1 3 (7 .4 ) 0Cough 4 6 (2 4 .3 ) 0 2 8 (1 6

33、.0 ) 0Weight Decreased 4 5 (2 3 .8 ) 7 (3 .7 ) 2 6 (1 4 .9 ) 1 (0 .6 )Blood creatinine increased（ cr） 4 2 (2 2 .2 ) 4 (2 .1 ) 1 7 (9 .7 ) 0Abdominal pain upper 3 9 (2 0 .6 ) 3 (1 .6 ) 1 0 (5 .7 ) 0Non-cardiac chest pain 3 8 (2 0 .1 ) 2 (1 .1 ) 1 7 (9 .7 ) 1 (0 .6 )Constipation（ 便 秘 ） 3 6 (1 9 .0 ) 0

34、 3 8 (2 1 .7 ) 0Asthenia（ 乏 力 ） 3 3 (1 7 .5 ) 5 (2 .6 ) 3 6 (2 0 .6 ) 6 (3 .4 )Dyspnea（ 呼 吸 困 難 ） 2 9 (1 5 .3 ) 4 (2 .1 ) 3 5 (2 0 .0 ) 1 1 (6 .3 ) Anaemia（ 貧 血 ） 2 8 (1 4 .8 ) 4 (2 .1 ) 6 2 (3 5 .4 ) 1 3 (7 .4 )Neutropenia（ 中 性 粒 細 胞 減 少 ） 9 (4 .8 ) 1 (0 .5 ) 3 8 (2 1 .7 ) 1 9 (1 0 .9 ) ASCEND-1是一項

35、多中心、開放標簽的I期臨床研究, I期ASCEND-1臨床試驗分析了Ceritinib治療后的全身反應，研究數(shù)據(jù)表明，無論是否曾接受克唑替尼治療，ALK(+) NSCLC患者均可從Ceritinib中臨床獲益。 期研究ASCEND-1研究顯示，在不考慮腦轉(zhuǎn)移灶以及是否接受過其他ALK抑制劑的情況下，色瑞替尼在治療ALK重排的NSCLC中表現(xiàn)出一定的有效性。 2016年3月，色瑞替尼（Ceritinib）治療ALK陽性晚期耐藥NSCLC的期研究ASCEND-1，對于納入的246例NSCLC患者，研究顯示，無論是否曾接受克唑替尼治療，ALK陽性NSCLC患者均可從色瑞替尼中獲益。 2.2.2 艾樂

36、替尼艾樂替尼（Alectinib，商品名Alecensa） 這兩項研究中有基線腦轉(zhuǎn)移患者分別為16 例與34 例， 中位PFS 分別為6.3 個月vs 8.9 個月；ORR 分別為68.8% vs 55.9%。基于以上兩項臨床研究，2015 年12 月美國FDA 批準艾樂替尼用于治療經(jīng)克唑替尼治療后疾病進展或不能耐受的轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者。 Alectinib in Crizotinib-Refractory ALK-Rearranged NonSmall-Cell Lung Cancer: A Phase II Global Study J Clin Oncol. 2015 Nov 23m

37、PFS:8.9m ORR:50% ORR:57%mDOR:10.3mn=35 2.2.2 艾樂替尼艾樂替尼（Alectinib，商品名Alecensa） 一項多中心、單臂、開放期臨床研究，共納入87 例經(jīng)克唑替尼治療失敗后疾病進展或不能耐受的轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者。該研究對69 例患者進行了統(tǒng)計，結(jié)果顯示ORR 為48%。腫瘤縮小的患者對艾樂替尼持續(xù)應答的中位時間為7.5 個月 另外一項單臂、多中心、期臨床研究，共納入138 例經(jīng)過克唑替尼治療后進展的ALK 陽性NSCLC 患者，結(jié)果顯示，腫瘤縮小的患者對艾樂替尼持續(xù)應答的中位時間為11.2 個月 Alectinib in ALK-posit

38、ive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trialALK二 代 ： 二 線 艾 樂 替 尼 Lancet Oncol ， December 18, 2015 ORR:52%ORR:75% mPFS:8.1m Secondary endpoint: PFS, IRC-assessed Presented By Alice Shaw at 2017 ASCO Annual Meeting ALK二 代 ： 一 線 艾 樂 替 尼 2.2.2 艾樂替尼艾樂替

39、尼（Alectinib，商品名Alecensa）艾樂替尼艾樂替尼（Alectinib，商品名Alecensa），化學名9-乙基-6，11-二氫-6，6-二甲基-8- 4-（4-嗎啉基）-1-哌啶基-11-氧代-5H-苯并b 咔唑-3 - 甲腈， 分子式C30H35ClN4O2， 分子質(zhì)量 482.63。 其抑制RET， 但不抑制MET 和ROS1。2014 年7 月率先在日本上市。 Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, p

40、hase 2 trialALK二 代 ： 二 線 艾 樂 替 尼 Lancet Oncol ， December 18, 2015 ORR:52%ORR:75% mPFS:8.1m Secondary endpoint: PFS, IRC-assessed Presented By Alice Shaw at 2017 ASCO Annual Meeting ALK二 代 ： 一 線 艾 樂 替 尼 PFS by baseline CNS metastases status* Presented By Alice Shaw at 2017 ASCO Annual Meeting ALK二 代

41、： 一 線 艾 樂 替 尼 Efficacy and Safety of Lorlatinib in ALK+ Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Patients (pts) With 1 Prior ALK Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI): A Phase 1/2 Study Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting ALK三 代 ： 勞 拉 替 尼 Lorlatinib a potent ALK TKI covering the broades

42、t range of ALK resistance mutations Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting ALK三 代 ： 勞 拉 替 尼 Lorlatinib can cross the bloodbrain barrier to achieve clinically meaningful CNS activity Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting ALK三 代 ： 勞 拉 替 尼 Phase 2 Design and

43、 Patient Populations of an Ongoing Phase 1/2 Study in ALK/ROS1+ NSCLC Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting ALK三 代 ： 勞 拉 替 尼 Slide 9 Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting ALK三 代 ： 勞 拉 替 尼 Confirmed IntracranialORR in ALK+ Patients Previously Treated With

44、 1 ALK TKI Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting ALK三 代 ： 勞 拉 替 尼 Confirmed IntracranialORR in ALK+ Patients Previously Treated With 1 ALK TKI Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting ALK三 代 ： 勞 拉 替 尼 Confirmed CNS Responses in ALK+ Patients With Measurable

45、 Diseasea Previously Treated With 1 ALK TKI Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting ALK三 代 ： 勞 拉 替 尼 Treatment-Related Adverse Events in 10% of Patients Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting ALK三 代 ： 勞 拉 替 尼 血脂升高 外周水腫 外周神經(jīng)痛 認知改變 體重增加 情緒改變 ALT升高 關(guān)節(jié)痛 門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶

46、升高 Conclusions Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting ALK三 代 ： 勞 拉 替 尼 ALK陽性的治療進展小結(jié)ALK陽 性 患 者 的 治 療 進 展（ 一 ） 共 識 ： 1.一 代 克 唑 替 尼 是 ALK陽 性 患 者 一 線 治 療 的 標 準 。 2.二 代 色 瑞 替 尼 、 艾 樂 替 尼 能 夠 克 服 克 唑 替 尼 的 耐 藥 ，是 克 唑 替 尼 一 線 治 療 耐 藥 的 ALK陽 性 患 者 的 二 線 選 擇 。（ 二 ） 最 新 進 展 ： 1.二 代 艾 樂 替

47、 尼 一 線 治 療 ALK陽 性 患 者 優(yōu) 于 一 代 克 唑 替 尼 ， 尚 需 更 多 循 證 醫(yī) 學 證 據(jù) 支 持 。 2.三 代 ALK抑 制 劑 勞 拉 替 尼 療 效 值 得 期 待 。 3 抗血管生成藥物治療晚期NSCLC 新生血管能為腫瘤生長提供氧和營養(yǎng)素，通過抑制血管生成能夠抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移， 從而達到治療的目的。VEGF/VEGFR 是一組影響血管生成的重要的配體和受體，其在多種腫瘤細胞表面過度表達。近年來致力于通過抑制VEGF 與VEGFR 結(jié)合阻斷下游通路的激活，抑制新生血管的生成，從而抑制腫瘤生長。 目前抗血管生成的靶向藥物主要包括：貝伐珠單抗、重組人源

48、化內(nèi)皮抑制素（恩度）、雷莫蘆單抗。 3.1 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗（Bevacizumab， 商品名Avastin、阿瓦斯汀）是一種重組的人源化單克隆抗體，可以選擇性地與人血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）結(jié)合，并抑制VEGF 與其位于內(nèi)皮細胞上的受體-Flt-1 和KDR 相結(jié)合。通過使VEGF 失去生物活性而減少了腫瘤血管的生成， 從而抑制腫瘤的生長 3.1 貝伐珠單抗 SandlerAB 等在一項期臨床研究中共納入了878 例復發(fā)或晚期NSCLC（B 或期）患者，隨機分為化療聯(lián)合貝伐珠單抗組（紫杉醇加卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗）與單純化療組（紫杉醇加卡鉑）。結(jié)果表明，化療聯(lián)合貝伐珠單抗組與單純化療組的

49、中位PFS 為6.2個月和4.5 個月（HR 0.66，P0.001）；且化療聯(lián)合貝 3.1 貝伐珠單抗 伐珠單抗組的OS 較單純化療組延長（分別為12.3個月vs 10.3 個月，HR 0.79，P=0.003）。美國國立綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）推薦貝伐珠單抗+化療適用于體能狀態(tài)評分01 的晚期或復發(fā)非小細胞肺癌患者的一線治療，貝伐珠單抗可用于疾病進展；貝伐珠單抗單藥也可作為繼續(xù)維持治療方案；與化療聯(lián)合使用的貝伐珠單抗應當持續(xù)使用于疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應。 3.2 雷莫蘆單抗雷莫蘆單抗（Ramucirumab，商品名Cyramza） 是一種重組IgG1 單克隆抗體， 它可以與胞外結(jié)構(gòu)

50、閾的血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）結(jié)合，阻斷VEGF 與其受體的結(jié)合， 從而達到抑制腫瘤新生血管生成，減少腫瘤組織的血供，達到抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的目的。2014 年4 月24 日首次被美國FDA批準用于治療晚期胃癌或胃食管連接部腺癌。 一項隨機、多中心、雙盲期臨床研究，共納入1254 例經(jīng)一線治療后進展的晚期非小細胞肺癌患者，將其隨機分為2 組（11）：一組接受雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽（628 例）；另一組接受多西他賽聯(lián)合安慰劑（625 例）。試驗結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗組的中位PFS 為4.5 個月， 對照組的中位PFS 為3 個月（HR 0.76，95% CI：0.680.86；P0.0

51、001）； 雷莫蘆單抗組的中位OS 為10.5 個月， 而對照組的中位OS為9.1 個月（HR 0.86，95% CI：0.750.98；P=0.023） 基于此項研究，2015 版“NCCN 指南”將雷莫蘆單抗納入到晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 的二線治療方案 3.3 重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度） 是我國學者自主研發(fā)生產(chǎn)出來的一種特異性抑制血管內(nèi)皮細胞增殖和腫瘤增長的類新藥。研究表明， 恩度通過特異性作用于新生血管內(nèi)皮細胞，并抑制其遷移、誘導其凋亡，從而發(fā)揮抗血管生成作用；另外，恩度還能通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞表面血管內(nèi)皮生長因子的表達及蛋白水解酶的活性，多靶點發(fā)揮抗血管生成作用，間接導致腫瘤休眠或縮退

52、恩度聯(lián)合NP （ 長春瑞濱+順鉑） 方案治療晚期NSCLC 的、期臨床研究表明，恩度與標準化療方案聯(lián)合， 可改善晚期NSCLC 患者的中位PFS，提高治療的有效率，且耐受性良好，毒副作用并未增加。目前恩度聯(lián)合NP 方案已經(jīng)成為晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC 的一線治療方案 3.3 重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度） 其作為血管內(nèi)皮抑制劑藥物，具有低毒性、抑制腫瘤生長、延長腫瘤患者帶瘤生存時間、改善腫瘤患者的生活質(zhì)量的特點， 為更多的NSCLC 患者帶來生存希望 4 PD-1/PD-L1 抑制劑 在非小細胞肺癌中的應用腫瘤免疫治療是通過增強機體免疫系統(tǒng)提高抗腫瘤的免疫力，從而抑制和殺傷腫瘤細胞。PD-1/PD-

53、L1 是當前腫瘤免疫治療的研究熱點。PD-1 主要表達于T 細胞表面，可以調(diào)節(jié)T 細胞的活性及增殖；PD-1 的配體PD-L1 表達于多種腫瘤細胞上。在腫瘤微環(huán)境中，PD-1/PD-L1 信號通路持續(xù)激活可使T 細胞免疫效應降低， 介導腫瘤細胞免疫逃逸，促進腫瘤生長。 4 PD-1/PD-L1 抑制劑 Nivolumab 和Pembrolizumab 是一種人源化拮抗PD1 的IgG4 抗體，可以阻斷PD1 與PD-L1 的結(jié)合，從而起到抗腫瘤的作用。在NSCLC 患者的治療中表現(xiàn)出令人驚喜的療效及良好的耐受性，也提示免疫治療可以作為一種安全而有效的治療方式，將其與其他治療方式（放療、化療、分

54、子靶向治療）一起應用于NSCLC 的多線治療中。 一項期隨機臨床試驗結(jié)果顯示，與多西他賽相比，Nivolumab 能提高NSCLC 患者存活率。該項臨床研究共納入272 例晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者，將其隨機分為兩組（11）：一組接受Nivolumab（135例），另一組接受多西他賽（137 例）。試驗結(jié)果顯示，Nivolumab 組的中位OS 為9.2 個月（95% CI：7.313.3）， 而多西他賽組的中位OS 為6.0 個月（95%CI：5.17.3）； 兩組中位PFS 分別為3.5 個月vs 2.8個月（HR 0.62，95% CI：0.47 0.81，P 0.001）； 且Nivolumab 組的死亡率低于多西他賽組41%（HR0.59，95%CI：0.440.79，P0.001）。 Thank you！