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NT-proBNP在心力衰竭中的應(yīng)用,認識 NT-proBNP,生物學標志物與疾病,肝功能 腎功能 肝癌 前列腺癌 心肌壞死 心功能不全/心衰,轉(zhuǎn)氨酶 肌酐 甲胎蛋白 PSA 肌鈣蛋白 BNP,,,,,,,,心力衰竭是各種不同病因心臟疾病發(fā)展到終期，心臟雖有足夠的前負荷但由于心臟收縮功能障礙，導致收縮期排血能力下降，從而不能滿足組織代謝需要而產(chǎn)生的一種綜合征。臨床上以心臟擴大，心室收縮末容積增加，射血分數(shù)下降，肺循環(huán)與（或）體循環(huán)淤血，以及組織血液灌注不足為主要特征，又稱充血性心力衰竭。,心衰的定義,心衰概述,NT-proBNP,1988年日本學者 Tetsuji Sudoh首次從豬大腦中分離得到一種具有強力的利鈉、利尿、擴血管和降壓作用的多肽，命名為腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）或稱鈉尿肽。 BNP主要存在于心室中，其分泌有賴于心室的容積擴張和壓力負荷的增加，作為心功能紊亂最敏感和最特異的指標，BNP具有重要的臨床意義。 最早在ESG慢性心力衰竭指南（2001年），繼而在美國ACC/AHA慢性心力衰竭指南（2005年）中推薦將血液BNP水平測定作為心力衰竭的診斷和預(yù)后指標。（2007年）寫入了中國心衰指南，2008年ESG的急性和慢性心力衰竭指南和2009年AHA心力衰竭指南對此作了進一步的推薦。中國急性心力衰竭診斷和治療（2010年）。2014年中國《心衰診療指南》肯定NT-proBNP臨床應(yīng)用價值。,前體pro-BNP,（非活性）NT-pro-BNP,,,,經(jīng)腎臟代謝,不經(jīng)腎臟代謝,,,心室： 壓力↑ 容積↑,,,108,77-108,1-76,,t1/2 120分鐘,t1/2 22分鐘,前體原pepro-BNP,134,,信號縮氨酸,,26,1 ：1,（活性）active-BNP,,,,上世紀中葉，科學家首次發(fā)現(xiàn)心房擴張可促進尿鈉排泄 1981年Kuroski de Bold清楚的闡述了心臟的內(nèi)分泌功能 1983年心房利尿鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP） 得以分離提純 1988年，Sudoh從豬大腦中提取出一種類似ANP的鈉尿肽，命名為腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP） 1995年Hunt首先報道了NT-proBNP測定 2002年11月19日，F(xiàn)DA批準羅氏Elecsys NT-proBNP上市 2005年ESC/AHA心衰防治指南推薦腦鈉肽作為心衰的診斷指標 2007年寫入中國心衰診療指南 2008年2月NT-proBNP國際共識問世 2009年AHA心力衰竭指南對此作了進一步的推薦 中國急性心力衰竭診斷和治療（2010年） 2014年中國《心衰診療指南》肯定NT-proBNP臨床應(yīng)用價值,NT-proBNP大事記,6種心血管型肽： ANP（心房利鈉肽，28肽）ANP存在于成人的心房，胚胎和新生兒的心室組織和肥大的心室。 在慢性心力衰竭等情況下，心房壓增加時， 心房對其延展作出反應(yīng)而分泌ANP 。 BNP （ B型利鈉肽，32肽） ——主要存在于心臟中；心房、更主要的心室肌細胞是BNP的主要來源 。最近發(fā)現(xiàn)心臟成纖維細胞等也可以產(chǎn)生BNP。 NT-proBNP 心房細胞的組織表達較心室細胞豐富。但由于心室體積遠大于心房，70－88％的BNP來源于心室細胞.除心肌細胞外，人體的大腦、肺、腎臟、大動脈及腎上腺還有低濃度的BNP釋放。 CNP （ C型利鈉肽，22或53肽） ——CNP主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管組織合成。不同于ANP和BNP，心臟組織中幾乎沒有CNP。 Urodilatin（U型利鈉肽，32肽） ——由腎臟以旁分泌的方式分泌，具有利鈉利尿作用。 DNP和VNP研究不多。,利鈉肽家族,BNP的生理功能,作用于參與鈉調(diào)節(jié)、維持血壓動態(tài)平衡的組織促進尿鈉排泄 和利尿作用。 擴張血管。 拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）。 充血性/慢性心衰患者血中NT-ProBNP含量增高。 NT-proBNP無生理活性，在BNP分泌時按1:1比例同時進入血液。,NT-proBNP vs BNP生物穩(wěn)定性： NT-proBNP 半衰期相對較長（2小時），濃度相對較穩(wěn)定，有效檢測時間長；血液中含量相對較高（比 BNP 約高 16～20倍），檢測相對較容易；精密度和敏感度更高，尤其適合早期診斷。 BNP 半衰期相對較短（22分鐘），僅在了解病人即刻情況時較有價值。 NT-proBNP vs BNP抗干擾性： NT-proBNP與BNP 的交叉反應(yīng)＜0.01%，特別適合于應(yīng)用重組BNP治療心衰病人時。,,NT-proBNP vs BNP,NT-proBNP vs BNP體外穩(wěn)定性：,EDTA血漿標本中的穩(wěn)定性實驗比較,NT-proBNP vs BNP,NT-proBNP與BNP具有相似的臨床意義， 但NT－proBNP具有更高的檢驗價值：,NT-proBNP的界值,ICON研究（2006） 薈萃分析 （1）美國波士頓麻省總醫(yī)院PRIDE研究 （2）新西蘭Christchurch醫(yī)學院 （3）荷蘭Maastricht大學醫(yī)院 （4）西班牙巴塞羅那圣保羅醫(yī)院 共1256例因急性呼吸困難而急診。 羅氏法測定NT-pro BNP，找尋診斷AHF和估計預(yù)后的最佳水平切割點。 720例（57.3%）患有AHF。 NT-pro BNP水平的中位數(shù)明顯增高為4639pg/ml，無HF患者則僅為108pg/ml（P=0.001）,NT-pro BNP水平與HF癥狀的嚴重程度明顯相關(guān)（P=0.008）。,研究背景：,生產(chǎn)商建議125/450 pg/mL 截定點以排除在非急性條件下的HF。 125 pg/mL 用于患者<75 歲。 99.7% 敏感性 51.7% 特異性 99.6% NPV 450 pg/mL 用于患者≥75 歲 99.0% 敏感性 33.0% 特異性 89.7% NPV,NT-proBNP的界值,ICON STUDY表明對于 急性呼吸困難患者： 300 pg/mL, 獨立于年齡 99% 敏感性 60% 特異性 98% NPV 最佳的心衰排除截定點,,,,,131,1591,3438,5564,無論年齡,NT-proBNP300pg/mL是最佳的心衰排除截定點,,,,,,,NYHA class,無急性 CHF,II,III,IV,0,1000,2000,3000,中位 NT-proBNP [ pg/mL ],,5000,5000,6000,300 pg/mL,急性HF的嚴重程度2,,,,NT-proBNP的界值,使用年齡分層的 NT-proBNP“納入”截定點可提高心衰診斷的準確性,診斷急性 HF: “三層截定點’’,NT-proBNP的界值,處理灰區(qū)值：,灰區(qū)值定義為介于‘排除’ (300 ng/L) 和按年齡調(diào)整的‘納入’NT-proBNP值之間。 按年齡分層比起單個截定點減少了灰區(qū)值的結(jié)果。 在~20%的患者中仍然存在。 了解造成NT-proBNP結(jié)果灰區(qū)值原因的鑒別診斷很重要。,NT-proBNP的界值,ICON研究：急性呼吸困難患者NT-proBNP值位于灰區(qū)時，還應(yīng)考慮以下疾病,NT-proBNP的界值,可引起NT-proBNP升高的常見疾病,冠狀動脈缺血 心力衰竭病史 心肌疾病 左心室肥厚 限制性心肌病 心尖球形綜合征 心肌炎 中毒, 如化療 心臟瓣膜病 心房顫動或撲動 先天性心臟病,肺心病 睡眠呼吸暫停 肺動脈栓塞 肺動脈高壓 高排量 (分流) 貧血 腎功能不全 嚴重疾病 細菌性敗血癥 燒傷 ARDS 卒中,NT-proBNP的界值,無論是否診斷HF，灰區(qū)NT-proBNP值患者的預(yù)后比低NT-proBNP的患者差,,NT-proBNP的界值,,,BNP和NTproBNP關(guān)鍵不同點 特點 BNP NT-proBNP 成份 BNP分子（32個氨基酸） NT-proBNP（76個氨基酸） 生物活性 有 無 半衰期 22分鐘 120分鐘 清除機制 中性內(nèi)肽酶，受體清除和腎臟清除 腎臟清除 體外室溫穩(wěn)定性 4小時 72小時以上 (方法依賴性；標本采集 則BNP馬上開始降解) CHF診斷合適的cut-off值 ＜100pg/ml(排除HF) ＜300pg/ml(排除HF) 100~400pg/ml (灰區(qū)值) ＞400pg/ml(診斷HF) 年齡＜50歲 ＞450pg/ml (診斷心衰) 年齡50 ~75歲 ＞900pg/ml (診斷心衰) 年齡 ＞75歲 ＞1800pg/ml (診斷心衰) 診斷試驗 床邊檢測或?qū)嶒炇覚z測 實驗室檢測和新出的床邊檢測 是否受重組BNP藥物影響 是 否,,,NT-proBNP的界值,NT-proBNP 注意事項及影響因素,哪些病理生理因素會導致BNP的升高： 心室壁受壓、牽拉及心肌缺血——拮抗RAAS/SNS。 其他伴隨著心內(nèi)壓力增高的所有心臟條件在很大程度上影響兩種利鈉肽，干擾對結(jié)果的解釋 ——要針對每一位病人具體分析。 檢測時的影響因素。 標本采集：無需固定體位和時間，但要避免劇烈運動（心率提高50%）——其基本不受體位改變和日?；顒佑绊?，且不存在日間、天間的生理學波動。月經(jīng)周期對BNP沒有顯著的影響。 建議：抽血前靜息10-15分鐘，最好固定采血體位。2）采血前要考慮治療藥物的影響。 標本選擇: 選擇血清/血漿（包括肝素、 EDTA抗凝）/POCT方法還可用全血——EDTA抗凝血漿較血清或肝素血漿檢測結(jié)果低10%-13%。,BNP/NT-proBNP臨床應(yīng)用注意事項,建議：使用血清。 采血試管選擇：玻璃或塑料試管。 標本送檢：盡快送檢、盡快檢測。 雖然NT-proBNP離體后穩(wěn)定性遠好于BNP，25℃可穩(wěn)定3天，4℃穩(wěn)定5天，-20℃或以上至少可以穩(wěn)定10天，但要考慮樣本蒸發(fā)影響。,BNP/NT-proBNP臨床應(yīng)用注意事項,臨床治療措施的影響： 要考慮治療藥物的影響。在血流動力學穩(wěn)定的情況下/體積負荷最小時 ，才能客觀地評價心功能狀態(tài)。 NT-proBNP檢測不會受人類重組BNP（nesiritide）分子治療的影響。 飲食習慣如鈉的攝入會影響到BNP水平,由于BNP具有利鈉、利尿、擴血管、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的作用。所以，凡是參與促進這一神經(jīng)內(nèi)分泌軸激活的激素，如腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素，都會引起B(yǎng)NP/NT-proBNP水平的升高。同樣，這些激素的拮抗劑及可使這些激素降低的藥物，如ACE-I抑制劑、β-受體阻滯劑、腎上腺素拮抗劑和利尿劑等會使BNP/NT-proBNP濃度降低。另外，沙坦類、胺碘酮也會使其降低，而洋地黃類藥物會使其升高。 除心衰外，其他伴隨有心內(nèi)壓力增高的所有心臟條件 （許多concomitant disease)如CAD，瓣膜性疾病或孤立性房顫等都會導致BNP升高。心臟炎癥性疾病、高血壓伴左室肥大、肺動脈高壓、急性或慢性腎衰、肝硬化腹水（水腫性疾?。?nèi)分泌病癥 醛固酮增多癥、腎上腺腫瘤、甲狀腺功能亢進。,BNP/NT-proBNP臨床應(yīng)用注意事項,應(yīng)考慮年齡、性別、肥胖和腎功能對NT-proBNP的影響——影響相關(guān)人群的診斷性能/參考值的不同。 年齡——隨年齡增加而升高（＞60歲）；新生兒(出生時最高,三月后達成人水平)；妊娠后三個月升高，產(chǎn)后立即恢復(fù)。 性別——女性高于男性（＜50歲）。 肥胖（BMI ＞ 30）——循環(huán)中NT-proBNP/BNP水平與體重指數(shù)呈反比（下降17%）。HF病人NT-proBNP影響小于BNP。 腎功能影響——如果GFR＜60ml/min則要考慮調(diào)高cut off值。有研究支持腎功能的影響NT-proBNP大于BNP （也有研究評價影響相同）。BNP ＞4000pg/ml時，這種情況大部分是由于腎功不全的影響而并不反映相應(yīng)程度的心衰。,BNP/NT-proBNP臨床應(yīng)用注意事項,NT-proBNP在心力衰竭中的臨床應(yīng)用,,,,,,,,,,,冠脈血栓形成,猝死,心力衰竭,死亡,神經(jīng)內(nèi)分泌活化,心肌缺血,冠狀動脈病變,粥樣硬化 左心室肥厚,危險因子 高血壓，高脂血， 糖尿病，吸煙,Dzau V et al. Am Heart J. 1991;121:1244.,,,,,心肌梗死,心律失常 心肌喪失,心室 重構(gòu),心室擴大,,NT-proBNP 釋放,NT-proBNP是心功能變化的靈敏指標,臨床檢測,輔助判斷,避免,,,,,早期發(fā)現(xiàn)心力衰竭病人 心衰患者的危險度分級 心源性猝死的預(yù)測 心衰患者的治療療效監(jiān)測及預(yù)后評估 急性呼吸困難的鑒別診斷 急性冠脈綜合癥的預(yù)后評估 心外科手術(shù)治療術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后的監(jiān)測工具,NT-proBNP的臨床應(yīng)用,NT-proBNP作為心力衰竭臨床診斷指標的優(yōu)越性,早期/輕度心衰往往沒有心室結(jié)構(gòu)的改變，癥狀也不明顯。 傳統(tǒng)臨床診斷比較困難，存在誤診率。,無癥狀性心衰在臨床上占很大比例。 超聲心動圖檢查往往還不能發(fā)現(xiàn)心室的改變。,NT-proBNP與慢性心力衰竭,心衰的診斷和危險分級 指導治療 評估心衰的預(yù)后,心衰概述,依據(jù)左心室射血分數(shù)(LVEF)，心衰可分為LVEF降低的心衰(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction, HF-REF)和LVEF保留的心衰(heart failure with preserved left ventricular ejection fraction, HF-PEF)。 根據(jù)心衰發(fā)生的時間、速度、嚴重程度可分為慢性心衰和急性心衰。 在原有慢性心臟疾病基礎(chǔ)土逐漸出現(xiàn)心衰癥狀、體征的為慢性心衰。慢性心衰癥狀、體征穩(wěn)定1個月以上稱為穩(wěn)定性心衰。 慢性穩(wěn)定性心衰惡化稱為失代償性心衰，如失代償突然發(fā)生則稱為急性心衰。急性心衰的另一種形式為心臟急性病變導致的新發(fā)心衰。,對有心衰癥狀但未治療過的患者，使用利尿肽診斷心衰的流程圖,體格檢查，ECG, 胸片, Echo,鈉尿肽,BNP<100pg/ml NT-proBNP<400pg/ml,BNP100-400pg/ml NT-proBNP400-2000pg/ml,BNP>400pg/ml NT-proBNP>2000pg/ml,,,,慢 性心衰 可 能不大,診斷不確定,慢性心衰可能,,,,,,,2008ESC心衰診斷治療指南,NYHA (紐約心臟病協(xié)會) 心功能分級與NT-proBNP濃度的相關(guān)性,NT-proBNP與慢性心力衰竭,NT-proBNP能很好的反應(yīng)慢性心衰的嚴重程度,NT-proBNP與慢性心力衰竭,按NYHA分級，不同分級的心衰患者的NT-proBNP水平組間比較△P＜0.05。均有統(tǒng)計學意義，說明隨著心力衰竭的嚴重程度加重，NT-proBNP測定值增加。,,,NT-proBNP可用于心力衰竭的指導治療,NT-proBNP與慢性心力衰竭,NT-proBNP與慢性心力衰竭,NT-proBNP可用于心力衰竭的預(yù)后分析,存活組,死亡組,NT-proBNP < 5180 pg/ml,NT-proBNP >5180 pg/ml,NT-proBNP與急性心力衰竭,心衰的診斷和鑒別診斷 心衰的危險分層 評估心衰的預(yù)后,NT-proBNP與急性心力困難,>,有急性呼吸困難癥狀的病人,病歷，體格檢查，CXR，ECG，NT-proBNP水平測定,NT-proBNP ＜300ng/ml,NT-proBNP 灰區(qū),NT-proBNP ＞年齡截點,NT-proBNP ＞10,000ng/ml,心衰不可能 進一步評估非心源性的呼吸困難,心衰有可能 必要的臨床相關(guān)性，要進行合理的分類和治療,心衰很可能 進行合理的分類和治療,有心衰且很嚴重 住院，嚴密監(jiān)控,圖示：急性呼吸困難病人診斷流程,NT-proBNP與急性心力困難,急診室處理的呼吸困難患者中， NT-proBNP在心源性呼吸困難患者組群中有顯著的升高，而在肺源性呼吸困難患者中升高不明顯。 因此NT-proBNP對于早期鑒別診斷心源性和肺源性呼吸困難具有至關(guān)重要的臨床意義,,,,,心源性,肺源性,NT-proBNP與急性心力困難,床邊快速檢測全血NT—proBNP在急診呼吸困難鑒別診斷中的應(yīng)用 放射免疫學雜志 2011年24卷第4期,急診室處理的呼吸困難患者中， NT-proBNP在心源性呼吸困難患者組群中有顯著的升高，而在肺源性呼吸困難患者中升高不明顯。 因此NT-proBNP對于早期鑒別診斷心源性和肺源性呼吸困難具有至關(guān)重要的臨床意義,,,NT-proBNP在急性心力衰竭中的應(yīng)用,對于來急診室就診的急性呼吸困難患者，NTproBNP檢測對排除和識別其中的急性心衰患者有較高的敏感性和特異性。但其最佳應(yīng)用必須結(jié)合患者完整的病史、仔細的體格檢查和有關(guān)NT-proBNP增高的鑒別診斷知識。 根據(jù)歐美資料，在急診室，用于排除急性心衰的NT-proBNP水平為300 pg/mL以下，其陰性預(yù)測值為98%。采用年齡分層的NT-proBNP診斷截點（50歲以下, 50–75歲和75歲以上者分別為450、900和1,800 pg/ml)可減少較年輕患者的假陰性結(jié)果和老年患者的假陽性結(jié)果，從而使總的陽性預(yù)測值得到改善而不改變總的敏感性和特異性，可供我國當前使用參考。我國患者的數(shù)據(jù)有待于進一步研究確定。 NT-proBNP可用于評估急性心衰的預(yù)后。 臨床過程中，NT-proBNP的持續(xù)走高，提示預(yù)后不良。 -——《急性心力衰竭診斷和治療指南》。,小結(jié)與建議,慢性心衰時血中NT-proBNP水平高于正常人和非心衰患者，但增高程度不及急性心衰。 用于門診有癥狀的患者，建議125pg/ml以下作為“排除”心衰評價的截點，具有很好的陰性預(yù)測值。對50歲以下者，取＜50 pg/ml可能更好；對50－75歲者，＜75–100 pg/ml優(yōu)于125 pg/ml。高于年齡分層截點的NT-proBNP值并不一定說明存在心衰，往往需要作進一步的心血管檢查。 NT-proBNP水平是慢性心衰各種臨床終點最強的獨立預(yù)測因素之一，并適用于不同程度的心衰患者。在慢性心衰，重復(fù)檢測NT-proBNP更有助于判斷遠期預(yù)后，因此建議用于每一位患者的預(yù)后評價。,NT-proBNP在慢性心力衰竭中的應(yīng)用,診斷-指導治療-預(yù)后,總 結(jié),腦自然肽(BNP) 與心房利鈉肽(ANP，即心鈉素) 同屬于利鈉肽家族，具有較強的利鈉、利尿、舒張血管、抑制細胞增殖和心肌纖維化、抑制RAAS等作用。 NT-proBNP和BNP可用于心力衰竭、急性呼吸困難的診斷、治療監(jiān)控和預(yù)后判斷。 NT-proBNP和BNP相比，具有更穩(wěn)定、更敏感、更少干擾等優(yōu)點。 準確高效的檢測NT-proBNP含量，在診斷，監(jiān)測，預(yù)后等方面，都能為臨床醫(yī)生提供很重要的幫助。,無論是把BNP檢測還是NT-proBNP檢測應(yīng)用于臨床，這對于醫(yī)學界、對于臨床來說都是一個偉大的進步。 Dr Alan Maisel,