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1、 1954 1956 1959 2000 2010 鹽 酸 左 氧 氟 沙 星 生 產 工 藝汪 忠 華 目 錄 概 述 合 成 路 線 評 價 工 藝 改 進 研 究 1 概 述 N N NF O O CH3 COOH H3C左 氧 氟 沙 星 （ Levofloxacin） (S)-1 化 學 名 (S)-(-)9-氟 -2,3-二 氫 -3-甲 基 -10-(4-甲 基 -1-哌 嗪 基)7-氧 代 -7H吡 啶 并 -1,2,3-de-1,4苯 并 嗪 -6-羧 酸 (S)-(-)-9-Fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-

2、2,3-dihydro-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid 分 子 式 C18H20FN3O4 CAS號 100986-85-4 研 制 和 開 發(fā) 單 位 由 日 本 第 一 制 藥 株 式 會 社 于 1985年 開 發(fā) 上 市 的廣 譜 合 成 抗 菌 藥用 途 類 別 用 于 治 療 細 菌 引 起 的 多 種 感 染 作 用 機 理 ： 通 過 抑 制 細 菌 DNA旋 轉 （ 細 菌 拓 撲 異 構 酶 II） 的 活 性 ，阻 礙 細 菌 DNA的 復 制 而 達 到 抗 菌 作 用 具 有 廣 譜 抗 菌 作

3、用 ， 抗 菌 作 用 強 ， 對 多 數(shù) 腸 桿 菌科 細 菌 ， 如 大 腸 埃 希 菌 、 克 雷 伯 菌 屬 、 變 形 桿 菌屬 、 沙 門 菌 屬 、 志 賀 菌 屬 和 流 感 嗜 血 桿 菌 、 嗜 肺軍 團 菌 、 淋 病 奈 瑟 菌 等 革 蘭 陰 性 菌 有 較 強 的 抗 菌活 性 。 對 金 黃 色 葡 萄 球 菌 、 肺 炎 鏈 球 菌 、 化 膿 性鏈 球 菌 等 革 蘭 陽 性 菌 和 肺 炎 支 原 體 、 肺 炎 衣 原 體也 有 抗 菌 作 用 ， 但 對 厭 氧 菌 和 腸 球 菌 的 作 用 較 差 。 左 氧 氟 沙 星 的 研 發(fā) 歷 程 ：198

4、2年 ， 由 德 國 Hoechst公 司 和 日 本 第 一 制 藥 株 式 會 社 共 同 開 發(fā) 。1985年 ， 德 國 首 次 上 市 。1993年 ， 進 入 我 國 臨 床 ， 商 品 名 “ 泰 利 必妥 ” 。1994年 ， 日 本 第 一 制 藥 株 式 會 社 推 出 左 氧 氟 沙 星 。1995年 ， 通 過 FDA批 準 ， 在 美 國 上 市 。1997年 ， 我 國 成 功 研 制 其 原 料 藥 。氧 氟 沙 星 ：左 氧 氟 沙 星 ： 抗 菌 譜 廣 、 抗 菌 活 性 強 、 給 藥 方 便 ； 臨 床 適 應 癥 較 廣 ， 可 治 療 五 官 科 疾

5、 病 ， 也 可 治 療包 括 慢 性 肺 結 核 在 內 的 社 區(qū) 感 染 性 疾 病 ； 與 常 用 抗 菌 藥 無 交 叉 耐 藥 性 ， 價 格 比 療 效 相 當 的抗 生 素 低 。左 氧 氟 沙 星 的 優(yōu) 勢 ： 自 1999年 ， 左 氧 氟 沙 星 成 為 暢 銷 藥 占 領 國 內 醫(yī) 院 市 場 。至 2003年 ， 成 為 抗 感 染 藥 物 排 行 榜 首 位 ， 年 增 長 率 70-80 。雖 然 左 氧 氟 沙 星 上 市 近 20年 ， 且 面 臨 多 只 第 四 代 喹 諾 酮 類 新 藥（ 如 加 替 沙 星 、 莫 西 沙 星 、 吉 米 沙 星 ）

6、 的 挑 戰(zhàn) ， 但 迄 今 為 止 仍屹 立 于 國 際 市 場 不 倒 。 左 氧 氟 沙 星 制 劑 均 已 占 喹 諾 酮 類 藥 物 臨床 用 藥 量 的 “ 半 壁 江 山 ” 。左 氧 氟 沙 星 的 市 場 狀 況 ： 2.1 拆 分 法 2.2 不 對 稱 還 原 法 2.3 手 性 池 法2 合 成 路 線 評 價 2.1 拆 分 法 N N NF O O COOHN N NF O O COOH HPLC 拆 分或 (S)-(+)-扁 桃 酸 拆 分 2.1.1 氧 氟 沙 星 拆 分氧 氟 沙 星 左 氧 氟 沙 星1 (S)-1 2.1.2 中 間 體 拆 分 （ 1）

7、F F F NO2 KOH FF OH NO2 ClCH2COCH3 FF OCH2COCH3NO2 1. H2, Pd/C2. HCl3. NH3.H2O FF O N NaBH4 FF O NHH2, Raney Ni FF O NHHPLC拆 分或 (R)-(-)-10樟 腦 磺 酸 N COClTs1. 2. NaOH 2 3 45 6 (S)-6 FF O NH FF O NO O O FF O NOOEt OEtO CH(OEt)3 EMME OOOO 1. AcCl, H2SO42. 1-甲 基 哌 嗪 1. PPE 2. NaOH3. 1-甲 基 哌 嗪 1. HBF4 2.

8、1-甲 基 哌 嗪3. Et3N, EtOH O(S)-6 (S)-178 2.1.3 中 間 體 拆 分 （ 2）F F F NO2 KOH FF OH NO2 Cl OO O1. 2. KI3. H2 FF O NH OAc 酯 酶 LPL Amino 3F F O NH OAc1. 3,5-二 硝 基 苯 甲 酰 氯2. 重 結 晶3. KOHFF O NH OHFF O NH 2 3 9(S)-6 (S)-9(S)-10 2.2 不 對 稱 還 原 法F F OH NO2 氯 乙 酮 FF OCH2COCH3NO2 乙 二 醇PTSA FF O NO2O O 5% Pd/C FF O

9、NH2 O O FF O NHFF O N1. HCl(con.)2. 25%aq. NH3 NaBH N CO2CO2CH2CHMe2 3-40oC 3 4 1112 13 14 (S)-6 (S)-1Route I FF OCH 2COCH3NO2 Bakers Yeast FF O NO2OH Pd/C, H2 FF O NH2OH Ph3P, DEADPhCO2H FF O NH2OCOPh KOHMeOH FF O NH2OH FF O NH (S)-14 (S)-15 (S)-16(R)-16(R)-17 (S)-6 Route II 2.3 手 性 池 法2.3.1 (S)-2-

10、氨 基 丙 醇 FF F FCOOH SOCl2 FF F FCOCl FF F FCOCH(CO2Et)2PTSA F F F FCOCH2CO2Et CH(OCH3)3Ac2O FF F F OEtO OEtO CH(CO2Et)218 19 2021 22Route I NH2HO(S)-2-氨 基 丙 醇 FF F F OEt O NHO HO FF F N OEtO ONaH/DMSO FF O N CO2EtO FF O N CO2H O 1. 1-甲 基 哌 嗪2. HClNaOH/THF KOH/THFAcOH/HCl OH 22 23 2425 26 (S)-1 FF F F

11、COCl (CH3)2NCH=CHCO2Et FF F F OEtO NO (S)-2-氨 基 丙 醇 FF F F OEtO NHOHOFF O N CO2EtO Route II19 27 2325 2.3.2 (R)-1,2-丙 二 醇F F F NO2 OHOR FF O NO2OR 1. DoWe 50W2. H+, 樹 脂 FF O NO2OH MsCl FF O NO2OMs Pd/C FF O NH2OMs FF O NHKOH 2 (S)-628 2930 31 (S)-1 3 工 藝 改 進 研 究 N N NF O O CH3COOHH3C NF O O CH3COOH

12、+ N NHH3CF NF O O CH3CO2EtF NF O O CH3CO2EtF 逆 合 成 分 析 ：AA ABD AB DBBC CC CAB環(huán) 構 建 策 略 B+A環(huán) 構 建 策 略 FF F FCOCl (CH3)2NCH=CHCO2Et FF F F OEtO NO FF F F OEtO NHOHO FF O N CO2EtO NH2HO(S)-2-氨 基 丙 醇 DMFKF H2SO4 FF O N CO2H O NHNNEt3DMSO FN O N CO2HON HCl FN O N CO2HON HCl H2O 19 32 2723 25 26 (S)-1 (S)-

13、1.HCl FF F FCOCl (CH3)2NCH=CHCO2Et FF F F OEt O NO19 2732 于 三 頸 瓶 中 投 入 甲 苯 250 mL、 3-二 甲 胺 基 丙 烯 酸 乙 酯（ 50 g, 0.35 mol） 、 三 乙 胺 （ 40 g, 0.40 mol） ，在 室 溫 下 ， 滴 加 新 制 備 的 2,3,4,5-四 氟 苯 乙 酰 氯 （ 75 g, 0.354 mol） 與 甲 苯 80 mL的 混 合 液 。 滴 加 完 畢 ， 繼續(xù) 攪 拌 10分 鐘 ， 再 升 溫 至 90 95 反 應 2小 時 。 反 應 完畢 ， 降 溫 至 30 ，

14、得 到 的 甲 苯 溶 液 ， 備 用 。 FF F F OEtO NO NH2HO(S)-2-氨 基 丙 醇 FF F F OEtO NHOHO27 23 于 上 述 的 甲 苯 溶 液 中 ， 加 入 (S)-氨 基 丙 醇 （ 26.5 g, 0.353 mol） ， 于 80-85 下 反 應 2小 時 后 降 溫 至30 ， 緩 慢 加 入 濃 鹽 酸 調 節(jié) pH至 6， 分 層 ， 有 機 層水 洗 ， 無 水 硫 酸 鈉 干 燥 ， 旋 除 溶 劑 得 的 粗 品 ， 備用 。 FF F F OEtO NHOHO FF O N CO2EtODMFKF23 25 反 應 瓶 中

15、加 入 DMF 170mL、 KF 27g， 加 熱 回 流 。 在 2小 時 內 滴 加 的 DMF溶 液 60mL。 滴 加 完 畢 ， 繼 續(xù) 回流 2小 時 。 反 應 結 束 ， 減 壓 回 收 DMF。 剩 余 物 中 加 入水 120mL， 攪 拌 15分 鐘 。 過 濾 得 類 白 色 粉 末 即 為 產物 ， 以 酰 氯 計 算 ， 收 率 82-83%。 反 應 機 理 ： 芳 環(huán) 親 核 取 代 反 應 F F F F OEtO NHOHO FF O N CO2EtO FF F F OEtON O OH H HF FF F N CO2EtO HOF F O N CO2Et

16、OFH HF常 用 的 堿 有 ： 碳 酸 鈉 、 碳 酸 鉀 、 氫 氧 化 鈉 、 氫 氧 化 鉀 、 金 屬 鈉 、 氟 化 鉀 、氫 化 鈉 、 DBU等 。 FF O N CO2EtO H2SO4 FF O N CO2HO 在 攪 拌 條 件 下 ， 三 口 燒 瓶 中 依 次 加 入 左 氧 氟 環(huán) 和 酯（ 50 g, 0.162 mol） 、 冰 乙 酸 150 g、 硫 酸 （ 10 g, 0.1 mol） 、 水 120 mL， 加 熱 回 流 4小 時 。 反 應 結 束 ， 冷 卻 至室 溫 ， 過 濾 、 濾 餅 用 水 洗 滌 ， 再 用 甲 醇 80 mL洗 滌

17、至 類 白色 ， 于 90-110 烘 干 ， 得 白 色 結 晶 粉 末 即 為 左 氧 氟 酸 ，收 率 96 。 25 26 R O O Et H+ R OHO Et R OHO EtH2O OH2 R OH O EtOH H -EtOH R OHOH -H+ R O H 反 應 機 理 ：酸 性 水 解 。若 堿 性 條 件 下 會 發(fā) 生 芳 環(huán) 親 核 取 代 反 應 ， 從 而 得 到 脫 氟 的 副 產 物 。 FF O N CO2HO NHNNEt3DMSO FN O N CO2HON26 (S)-1 依 次 將 左 氧 氟 酸 （ 20 g, 0.071 mol） 、 DM

18、SO 50mL、三 乙 胺 （ 7.2 g, 0.07 mol） 、 N-甲 基 哌 嗪 （ 10 g, 0.100 mol） 投 入 三 頸 瓶 中 ， 升 溫 至 80 反 應 5小 時 。 反 應 結 束 ，減 壓 回 收 溶 劑 ， 冷 卻 至 室 溫 ， 加 入 氯 仿 150 mL溶 解 剩 余 物 ，再 加 水 80mL， 并 調 節(jié) pH至 中 性 。 靜 止 分 層 ， 水 相 用 氯 仿 萃取 三 次 ， 合 并 有 機 相 ， 干 燥 、 濃 縮 ， 剩 余 物 經 活 性 碳 脫 色 、用 95 乙 醇 重 結 晶 2遍 ， 得 淡 黃 色 結 晶 粉 末 即 為 左 氧 氟 沙星 ， 收 率 85-88%。 FN O N CO2HON HCl FN O N CO2HON HCl H2O 依 次 將 左 氧 氟 沙 星 （ 18g， 0.05mol） 、 乙 醇 150mL和 水 10mL投 入 三 頸 瓶 中 ， 加 鹽 酸 調 節(jié) pH至 2-3。 混 合 物 加熱 至 80 反 應 20分 鐘 ， 活 性 碳 脫 色 、 熱 過 濾 、 冷 卻 析 晶 ，過 濾 得 鹽 酸 左 氧 氟 沙 星 ， 收 率 90 。(S)-1 (S)-1.HCl 謝 謝 大 家 ！