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1、流 感 疫 苗 生 產(chǎn) 及 研 究 進(jìn) 展 內(nèi) 容病 毒 性 滅 活 疫 苗 概 述1 流 感 和 流 感 病 毒2 流 感 疫 苗 生 產(chǎn) 工 藝3 流 感 疫 苗 研 發(fā) 4 病 毒 性 滅 活 疫 苗 概 述 定 義 及 分 類病 毒 接 種 和 培 養(yǎng) 采 用 物 理 或 化學(xué) 的 方 式 將 病毒 滅 活 其 他 的 生產(chǎn) 步 驟 成 品培 養(yǎng) 基 質(zhì)流 感 疫 苗 ： 雞 胚出 血 熱 及 森 腦 疫苗 ： 原 代 地 鼠 腎細(xì) 胞 狂 犬 疫 苗 ： Vero 細(xì) 胞 滅 活 方 法 ：加 熱滅 活 劑 （ 福爾 馬 林 等 ） 純 化 ： 純 化 全 病毒 疫 苗裂 解 ： 裂

2、 解 疫 苗亞 單 位 ： 亞 單 位疫 苗 純 化 全 病 毒 疫 苗 ：凍 干 人 用 狂 犬 病疫 苗出 血 熱 、 森 腦-含 氫 氧 化 鋁佐 劑裂 解 ： 流 感 病 毒裂 解 疫 苗滅 活 疫 苗 ： 稱 死 疫 苗 ， 是 指 利 用 加 熱 或 甲 醛 等 理 化 方 法 將 人 工 大 量 培 養(yǎng)的 完 整 的 病 原 微 生 物 殺 死 ， 使 其 喪 失 感 染 性 和 毒 性 而 保 持 免 疫 原 性 ， 并結(jié) 合 相 應(yīng) 的 佐 劑 而 制 成 的 疫 苗 。 長(zhǎng) 春 公 司 的 病 毒 性 滅 活 疫 苗 工 藝 流 程名 稱 病 毒 培 養(yǎng) 病 毒 純 化 病

3、 毒 裂 解 病 毒 滅 活 半 成 品 配制 及 分 包裝凍 干 人 用 狂 犬病 疫 苗 基 質(zhì) ： Vero細(xì)胞 培 養(yǎng)方 式 ： 生 物 反應(yīng) 器 超 濾 濃 縮 ；柱 層 析（ 分 子 篩 ） 無(wú) 滅 活 劑 ： -丙 內(nèi) 酯 凍 干雙 價(jià) 腎 綜 合 征出 血 熱 疫 苗森 林 腦 炎 滅 活疫 苗 基 質(zhì) ： 原 代 地鼠 腎 細(xì) 胞方 式 ： 轉(zhuǎn) 瓶 超 濾 濃 縮 ；柱 層 析（ 分 子 篩 ） 無(wú) 滅 活 劑 ： 甲 醛 含 鋁 佐 劑 流 感 病 毒 裂 解疫 苗 基 質(zhì) ： 雞 胚方 式 ： 孵 化 間 超 濾 濃 縮 ；蔗 糖 密 度區(qū) 帶 離 心 裂 解 劑 ：Tr

4、iton X-100 滅 活 劑 ： 甲 醛 無(wú) 硫 柳 汞 兩 種 滅 活 劑 的 比 較簡(jiǎn) 要 介 紹 滅 活 機(jī) 理 優(yōu) 缺 點(diǎn)甲 醛 甲 醛 ， 化 學(xué) 式HCHO， 稱 蟻 醛 。無(wú) 色 氣 體 ， 有特 殊 的 刺 激 氣味 ， 對(duì) 人 眼 、鼻 等 有 刺 激 作用 。 既 可 作 用 于 病 毒 含氨 基 的 核 苷 酸 堿 基（ 如 A,G,U） ， 又 可作 用 病 毒 殼 蛋 白 。 1） 病 原 體 蛋 白 的 抗 原 性 嚴(yán) 重 破 壞 ，可 能 有 病 原 體 存 活 ；2） 滅 活 時(shí) 間 長(zhǎng) ；3） 易 受 溫 度 、 pH、 濃 度 、 是 否 存 在有 機(jī)

5、物 、 病 原 體 的 種 類 和 含 氮 量 等因 素 影 響 ；4） 殘 留 的 游 離 甲 醛 ， 注 入 機(jī) 體 后 ，會(huì) 產(chǎn) 生 制 激 性 反 應(yīng) 。 - 丙 內(nèi)酯 一 種 雜 環(huán) 類 化合 物 (C3H4O2)，沸 點(diǎn) 155 ， 常溫 下 是 無(wú) 色 粘稠 狀 液 體 ， 對(duì)病 毒 具 有 很 強(qiáng)的 滅 活 作 用 。 作 用 于 病 原 體 DNA或RNA， 改 變 病 毒 核 酸結(jié) 構(gòu) 達(dá) 到 滅 活 目 的 ，而 不 直 接 作 用 于 蛋白 。 1） 不 破 壞 病 毒 的 血 凝 素 抗 原 , 保 持病 毒 良 好 的 免 疫 原 性 ；2） 滅 活 時(shí) 間 短 ；

6、3） 其 水 解 產(chǎn) 物 對(duì) 機(jī) 體 無(wú) 害 ， 接 種 反應(yīng) 輕 。 常 用 的 裂 解 劑簡(jiǎn) 要 介 紹 機(jī) 理Triton X-100 聚 乙 二 醇 辛 基 苯 基 醚 ,是 一 種 非 離子 型 表 面 活 性 劑 （ 或 稱 去 污 劑 ） 它 能 溶 解 脂 質(zhì) ， 以 增 加抗 體 對(duì) 細(xì) 胞 膜 的 通 透 性 。Triton N-101 聚 乙 二 醇 (壬 基 苯 基 )醚 ,是 一 種 非離 子 型 表 面 活 性 劑 （ 或 稱 去 污 劑 ） 溶 解 脂 質(zhì)CTAB 十 六 烷 基 三 甲 基 溴 化 銨 ,陽(yáng) 離 子 表面 活 性 劑 ， 是 一 種 陽(yáng) 離 子

7、去 污 劑 與 非 離 子 及 兩 性 離 子 表面 活 性 劑 有 良 好 的 配 位性 ， 對(duì) 多 種 油 脂 具 較 好的 乳 化 作 用 , 有 輕 微 脫 脂 作 用 . 流 行 性 感 冒 （ Influenza） 即 流 感 ， 是 由 甲 （ A） 、乙 （ B） 、 丙 （ C） 三 型 流 感 病 毒 分 別 引 起 的 急 性 呼吸 道 傳 染 病 。 常 造 成 不 同 程 度 的 流 行 ， 對(duì) 人 類 的 健康 造 成 巨 大 的 威 脅 。 慢性病惡化、繼發(fā)感染、其它 - 痛苦不堪- 缺課或缺勤- 就醫(yī)- 使用抗生素- 住院- 死亡流 感流 感 和 流 感 病 毒

8、 流 感 的 流 行 特 點(diǎn) 是 在 短 期 內(nèi) 突 然 發(fā) 生 ， 迅 速 蔓 延 ， 造 成 不 同 程 度 的 流 行 ，包 括 世 界 大 流 行 ， 局 部 暴 發(fā) 流 行 及 散 發(fā) 。 具 有 一 定 的 季 節(jié) 性 ： 溫 、 寒 帶 地 區(qū) 常 在 冬 、 春 季 節(jié) 流 行 ，但 熱 帶 和 亞 熱 帶 地 區(qū) 任 何 季 節(jié) 都 可 以 流 行 。 流 感 病 毒 傳 播 迅 速 、 流 行 廣 泛 、 抗 原 易 變 異 ， 人 群 的 特 異性 免 疫 狀 況 不 穩(wěn) 定 。 發(fā) 病 率 高 ， 并 伴 有 一 定 的 死 亡 率 。 最 高 的 為 青 少 年 ，

9、高 危人 群 為 年 邁 體 弱 或 帶 有 慢 性 疾 病 患 者 。 每 次 流 感 流 行 后 在人 群 中 總 要 造 成 不 同 程 度 的 超 額 死 亡 。 流 感 患 者 和 隱 性 感 染 者 是 流 感 的 主 要 傳 染 源 。 從 潛 伏 期 末 到 發(fā) 病 的 急 性 期 （ 約 7天 ） 都 有 傳 染 性 。死 亡 率 升 高 超 過(guò) 一 定 的 正 常 臨 界 水 平 流 感 病 毒 形 態(tài) 結(jié) 構(gòu) 流 感 病 毒 的 超 細(xì) 微 結(jié) 構(gòu) 照 片流 感 病 毒 電 鏡 照 片 流 感 病 毒 形 態(tài) 結(jié) 構(gòu) 甲 型 流 感 病 毒 基 因 組 各 節(jié) 段 的 大

10、 小 與 功 能節(jié) 段 長(zhǎng) 度 （ bp） 編 碼 蛋 白 主 要 功 能 RNAI2341PB2RNA轉(zhuǎn) 錄 酶 ； 識(shí) 別 和 結(jié) 合 來(lái) 源 于 宿 主 細(xì) 胞 的 帽 子 RNA22320PB1RNA轉(zhuǎn) 錄 酶 主 要 成 分 ； 啟 動(dòng) 轉(zhuǎn) 錄 和 RNA合 成 延 伸 RNA32233PA具 有 解 旋 酶 話 性 RNA41778HA結(jié) 合 靶 細(xì) 胞 受 體 ， 誘 導(dǎo) 病 毒 與 靶 細(xì) 胞 融 合 誘 導(dǎo) 中和 抗 體 ， 凝 集 紅 細(xì) 胞 RNA51565NP與 基 因 組 RNA結(jié) 合 ， 參 與 形 成 核 糖 核 蛋 白 （ RNP）顆 粒 RNA61413NAN

11、A活 性 ； 水 解 細(xì) 胞 多 糖 受 體 ， 協(xié) 助 新 生 病 毒 顆粒 從 被 感 染 宿 主 細(xì) 胞 表 面 游 離 下 來(lái) ， 促 使 子 代 病毒 釋 放 RNA71027M1、 M2病 毒 基 質(zhì) 膜 蛋 白 ， 有 保 護(hù) 作 用 ； 質(zhì) 子 通 道 作 用 RNA8890NS1、 NS2非 結(jié) 構(gòu) 蛋 白 ， 抑 制 宿 主 細(xì) 胞 蛋 白 合 成 或 參 與vRNA合 成 流 感 病 毒 的 理 化 特 性 流 感 病 毒 對(duì) 熱 敏 感 ， 通 常 56 30min被 滅 活 ， 但 有些 毒 株 56 90min被 滅 活 。 最 適 PH為 7.0-8.0可 被 紫

12、 外 線 滅 活因 其 為 帶 囊 膜 的 病 毒 ， 故 對(duì) 乙 醚 、 氯 仿 、 丙 酮 等 有機(jī) 溶 劑 敏 感 。 流 感 病 毒 的 變 異n原 因 ： 流 感 病 毒 結(jié) 構(gòu) 特 點(diǎn) 天 然 宿 主 的 廣 泛 存在 密 切 接 觸 n方 式 ： 抗 原 漂 移 （ Antigenic drift） -小 變 異 ， 同 一 亞 型 -基 因 點(diǎn) 突 變 所 致 -引 起 流 行抗 原 轉(zhuǎn) 換 （ Antigenic shift） -大 變 異 -基 因 片 段 交 換 -引 起 大 流 行 RNASialic acidAntibodiesHemagglutininNeurami

13、nidaseHA 和 /或 NA 基 因 的 點(diǎn) 的 變 異 頻 繁 發(fā) 生 A 型 和 B型 發(fā) 生 人 類 和 動(dòng) 物 毒 株 的 RNA發(fā) 生 交 換 (HA 和 /或 NA基 因 的 全 球 性 變 異 ),導(dǎo) 致 新 的亞 型 出 現(xiàn) 少 見(jiàn) 但 后 果 嚴(yán) 重 只 在 A型 出 現(xiàn) 1918 1940 1960 1980 2000 2020H1N1 H2N2 H3N2 H1N1 H1N11918SpanishInfluenzaH1N1 1957AsianInfluenzaH2N2 1968HongKongInfluenzaH3N2 2009NovelInfluenzaH1N1H71

14、980 1985 1995 20051975 1996 2002H5 20021997H91999流 感 的 流 行 情 況 抗 原 漂 移 所 引 起 的 歷 史 上 的 流 感 流 行 PB1HANA PB1NA N Engl J Med 10.1056/nejmoa0903810 甲 型 H1N1流 感 病 毒 4種 不 同 來(lái) 源 的 基 因 4 different genes: 北 美 豬 流 感 病 毒 North America swine 歐 亞 豬 流 感 病 毒 Asia/Europe swine 人 流 感 病 毒 Human influenza 禽 流 感 病 毒 (非

15、 H5) Avian (Non-H5) 流 感 的 實(shí) 驗(yàn) 室 診 斷 流 感 已 成 為 全 球 患 病 人 數(shù) 最 多 的 一類 疾 病 。 接 種 流 感 疫 苗 是 目 前 預(yù) 防 和 控 制流 感 最 經(jīng) 濟(jì) 、 最 有 效 的 手 段 ， 已 被 廣 泛 采用 ， 并 證 明 有 效 率 達(dá) 到 70 以 上 。流 感 疫 苗 目 前 ， 使 用 的 流 感 疫 苗 是 三 價(jià) 的 ， 包 括 兩 種 甲型 （ H1N1， H3N2） 和 一 種 乙 型 (B)流 感 病 毒 抗 原 成 分 ，應(yīng) 用 最 廣 泛 的 有 ： 滅 活 ： Inactivated influenza

16、vaccine（ IIV） ： 6月 以 上 減 毒 ： Live attenuated influenza vaccines（ IAIV） ： 2-49歲 當(dāng) 前 主 要 應(yīng) 用 的 疫 苗 種 類 u滅 活 疫 苗 種 類 和 生 產(chǎn) 工 藝全 病 毒 疫 苗 裂 解 疫 苗 亞 單 位 疫 苗第一代全病毒價(jià)格較低，但副反應(yīng)較高，部分人群不適宜接種，已逐漸淘汰第二代裂解接種效果好，臨床副反應(yīng)較少，適合各年齡段人群接種第三代亞單位有效抗原含量高，更安全，價(jià)格較高滅 活 疫 苗 種 類 3-4月 份10-11月 份WHO發(fā) 布 毒 株 生 產(chǎn) 企 業(yè) 獲 得和 培 育 毒 株 疫 苗 生 產(chǎn)

17、銷 售每年世界衛(wèi)生組織根據(jù)上一年流感病毒流行情況預(yù)測(cè)下一年度流感病毒流行株并向各生產(chǎn)企業(yè)發(fā)布從WHO合作實(shí)驗(yàn)室獲得病毒疫苗株，并將病毒在雞胚內(nèi)培養(yǎng)，制備毒種將病毒接種到雞胚內(nèi)培養(yǎng)，收獲尿囊液，經(jīng)純化、滅活、裂解后制備成疫苗2月 份9月 份 5-9月 份12-次 年 4月 9月 -次 年 2月 份5月 -9月生 產(chǎn) 周 期 5-6個(gè) 月 生 產(chǎn) 工 藝 單 價(jià) 原液 制 備 病 毒 制備 滅 活 純 化 裂 解 半 成 品 三 型 單價(jià) 原 液按 比 例配 制 成 品 分 裝生 產(chǎn) 工 藝 毒 種 制 備病 毒 尿 囊 液 制 備病 毒 滅 活病 毒 純 化病 毒 裂 解單 價(jià) 原 液 制 備

18、毒 種 和 病 毒 尿 囊 液 制 備選 胚 接 種 培 養(yǎng)冷 胚收 獲毒 種 MOI接 種 量 溫 濕 度培 養(yǎng) 時(shí) 間通 風(fēng)溫 度時(shí) 間顏 色量 選 胚 接 種 培 養(yǎng) 收 獲 澄 清 超 濾 蔗 糖 梯 密度 離 心純 化 裂 解 產(chǎn) 品 名 稱 檢 定 項(xiàng) 目 藥 典 標(biāo) 準(zhǔn)主 代 種 子 無(wú) 菌 檢 查 無(wú) 菌 生 長(zhǎng)血 凝 滴 度 不 低 于 1： 320支 原 體 檢 查 符 合 規(guī) 定鑒 別 試 驗(yàn) 采 用 交 叉 血 凝 抑 制 法 ，P/N不 低 于 8病 毒 滴 度 不 低 于 6.5Lg EID50/ml外 源 性 禽 白 血 病 病 毒 檢 測(cè) 陰 性外 源 性 禽

19、腺 病 毒 檢 測(cè) 陰 性工 作 種 子 無(wú) 菌 檢 查 無(wú) 菌 生 長(zhǎng)血 凝 滴 度 不 低 于 1： 320支 原 體 檢 查 符 合 規(guī) 定鑒 別 試 驗(yàn) 采 用 交 叉 血 凝 抑 制 法 ，P/N不 低 于 8病 毒 滴 度 不 低 于 6.5Lg EID 50/ml 質(zhì) 量 控 制 中 間 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 控 制中 間 品 檢 定 項(xiàng) 目 長(zhǎng) 春 公 司 企 業(yè) 注 冊(cè) 標(biāo) 準(zhǔn)病 毒 收 獲 液 微 生 物 限 度 105CFU/ml沙 門 氏 菌 陰 性血 凝 滴 度 1:160細(xì) 菌 內(nèi) 毒 素 10EU/ml蛋 白 含 量 3.5mg/ml病 毒 濃 縮 液 蛋 白 含 量

20、10mg/ml細(xì) 菌 內(nèi) 毒 素 160EU/ml病 毒 純 化 液 蛋 白 含 量 2.0mg/ml病 毒 裂 解純 化 液 蛋 白 含 量 0.5mg/ml 病 毒 滅 活純 化 液 細(xì) 菌 內(nèi) 毒 素 0.2EU/ugHA滅 活 驗(yàn) 證 實(shí) 驗(yàn) 符 合 規(guī) 定微 生 物 限 度 10CFU/ml 單 價(jià) 病 毒 原 液 質(zhì) 量 控 制單 價(jià) 病 毒 原 液檢 定 項(xiàng) 目 長(zhǎng) 春 公 司 企 業(yè)注 冊(cè) 標(biāo) 準(zhǔn)鑒 別 實(shí) 驗(yàn) 抗 原 性 與 推 薦 的 病 毒 株 相 一 致血 凝 素 含 量 90ug/ml蛋 白 含 量 不 高 于 血 凝 素 含 量 的 4.0倍無(wú) 菌 檢 查 符 合

21、規(guī) 定病 毒 裂 解 效 果 檢 查 病 毒 顆 粒 應(yīng) 裂 解 完 全 。 每 次 更 換流 感 病 毒 毒 株 后 生 產(chǎn) 的 前 三 批 單價(jià) 病 毒 液 須 進(jìn) 行 該 項(xiàng) 檢 查 。 某 些 病 毒 能 夠 與 人 或 動(dòng) 物 的 紅 細(xì) 胞 發(fā) 生 凝集 ， 這 稱 之 為 紅 細(xì) 胞 凝 集 反 應(yīng) （ HA） 。 這種 凝 集 反 應(yīng) 被 加 入 的 特 異 性 血 清 所 抑 制 ，即 為 紅 細(xì) 胞 凝 集 抑 制 試 驗(yàn) （ HI） 。血 凝 和 血 凝 抑 制 試 驗(yàn) 血 凝 和 血 凝 抑 制 試 驗(yàn) 血 凝 素 含 量 檢 測(cè) （ 單 擴(kuò) ） 標(biāo) 準(zhǔn) 直 線 半 成

22、 品 質(zhì) 量 控 制半 成 品 檢 定 項(xiàng) 目 長(zhǎng) 春 公 司 企 業(yè) 注 冊(cè) 標(biāo) 準(zhǔn)無(wú) 菌 檢 查 符 合 規(guī) 定血 凝 素 含 量 每 1ml中 各 型 流 感 病 毒 血 凝 素含 量 應(yīng) 為 配 制 量 的 80% 120%裂 解 劑 殘 留 量 150ug/ml 成 品 檢 測(cè) 指 標(biāo)成 品 檢 定 項(xiàng) 目 長(zhǎng) 春 公 司 規(guī) 程 標(biāo) 準(zhǔn)鑒 別 實(shí) 驗(yàn) 抗 原 性 與 推 薦 的 病 毒 株 相 一 致外 觀 微 乳 白 色 液 體 ， 無(wú) 異 味裝 量 應(yīng) 不 低 于 標(biāo) 示 量pH值 6.8 7.8血 凝 素 含 量 每 1ml中 各 型 流 感 病 毒 血 凝 素 含量 應(yīng) 為

23、 配 制 量 的 80% 120%游 離 甲 醛 含 量 50ug/ml卵 清 蛋 白 含 量 100ng/ml總 蛋 白 含 量 350ug/ml,不 高 于 血 凝 素 總 含量 的 3.5倍 細(xì) 菌 內(nèi) 毒 素 20EU/ml抗 生 素 殘 留 量 50ng/劑無(wú) 菌 檢 查 符 合 規(guī) 定異 常 毒 性 檢 查 符 合 規(guī) 定 目 前 廣 泛 應(yīng) 用 流 感 疫 苗 季 節(jié) 性 四 價(jià) 流 感 疫 苗 細(xì) 胞 基 質(zhì) 流 感 疫 苗 噴 鼻 減 毒 活 疫 苗 基 因 工 程 流 感 疫 苗 病 毒 樣 顆 粒 、 病 毒 載 體 及 DNA流 感 疫 苗 通 用 流 感 疫 苗 研

24、發(fā) 與 展 望 疫 苗 效 果 影 響 因 素 接 種 疫 苗 是 當(dāng) 今 預(yù) 防 和 控 制 流 感 發(fā) 生 和 流 行 最有 效 的 手 段 。 目 前 ， 使 用 的 流 感 疫 苗 是 三 價(jià) 的 ， 包 括兩 種 甲 型 （ H1N1， H3N2） 和 一 種 乙 型 (B)流 感 病 毒 抗原 成 分 ， 應(yīng) 用 最 廣 泛 的 有 ： 滅 活 ： Inactivated influenza vaccine（ IIV） ： 6月 以 上 減 毒 ： Live attenuated influenza vaccines（ IAIV） ： 2-49歲目 前 廣 泛 應(yīng) 用 的 流 感

25、疫 苗 近 年 獲 批 上 市 的 新 型 流 感 疫 苗 充 實(shí) 一 下 新 型 流 感 疫 苗 表疫 苗 種 類 商 品 名 廠 家 批 準(zhǔn) 地 批 準(zhǔn) 時(shí) 間 劑 量 對(duì) 象 備 注佐 劑 疫 苗 Fluad Novartis 歐 洲 1997 65Y MF59/AS03皮 內(nèi) 注 射疫 苗 Intanza/IDflu SanofiPasteur 歐 洲 2009 9g/株15g/株 18-59Y60Y 高 劑 量 疫苗 Fluzone SanofiPasteur 美 國(guó) 2009 60g/株 65Y 細(xì) 胞 培 養(yǎng)疫 苗 InfluvacTC SolvayPharmaceuticals

26、Inc 荷 蘭 2001 MDCKOptaflu Novartis 歐 洲 2007 亞 單 位 18Y MDCKFlucelvax Novartis 美 國(guó) 2012 亞 單 位 18Y MDCKCeltura Novartis 歐 洲 H1N1pdm09亞 單 位 MF59Celvapan Baxter 歐 洲 H1N1pdm09全 病 毒 6M VEROPreflucel Baxter 美 國(guó) 裂 解 18-49Y VERO重 組 HA疫 苗 FluBlok ProteinScience 2013 45g/株 18-49Y 1985年 后 在 全 球 流 行的 原 單 一 譜 系 B型

27、流 感 病 毒B Yamagata， 逐 漸 演 變 為二 種 抗 原 性 截 然 不 同 的 BVictoria和 B Yamagata二個(gè) 譜 系 交 替 或 者 一 個(gè) 譜 系為 主 的 混 合 流 行 。 這 二 個(gè)譜 系 B型 病 毒 之 間 很 少 或 者沒(méi) 有 交 叉 保 護(hù) 甲 型 和 乙 型 流 感 病 毒 血 凝 素基 因 進(jìn) 化 樹(shù)四 價(jià) 流 感 疫 苗 背 景 批 準(zhǔn) 時(shí) 間 批 準(zhǔn) 單 位 生 產(chǎn) 廠 家 疫 苗 名 稱 疫 苗 類 型 使 用 方 式 適 用 人 群2012年 02月 美 國(guó) FDA 阿 斯 利 康 旗 下 子公 司 MedImmune FluMis

28、t Q uadrivalent vaccine 減 毒活 疫 苗 鼻 腔 噴 霧 2-49歲2012年 12月 美 國(guó) FDA 葛 蘭 素 史 克 公 司 Fluarix 裂 解 疫 苗 肌 肉 注 射 3歲 以 上2013年 08月 美 國(guó) FDA 葛 蘭 素 史 克 公 司 FluLaval Q uadrivalent 裂 解 疫 苗 肌 肉 注 射 3歲 以 上2013年 06月 美 國(guó) FDA 賽 諾 菲巴 斯 德 公 司 Fluzone Q uadrivalent 裂 解 疫 苗 肌 肉 注 射 6個(gè) 月 以 上 2013年 12月 歐 盟 阿 斯 利 康 公 司 Fluenz Te

29、tra 減 毒活 疫 苗 鼻 腔 噴 霧 2-18歲 已 獲 批 的 四 價(jià) 流 感 疫 苗 在 研 的 四 價(jià) 流 感 疫 苗生 產(chǎn) 廠 家 疫 苗 種 類 /名 稱 研 發(fā) 階 段SanofiPasteur FluzoneIntradermal 18-65歲 人 群 2014年 9月 四期 臨 床 結(jié) 束FluzoneHigh-Dose 65歲 以 上 人 群Novartis 有 佐 劑 和 無(wú) 佐 劑 的 四 價(jià) 亞 單位 流 感 疫 苗 三 期 臨 床 中CrucellHollandBV（ 荷 蘭 ） 四 價(jià) 病 毒 顆 粒 流 感 疫 苗（ 細(xì) 胞 培 養(yǎng) ） 一 期 臨 床 中Pr

30、oteinSciencesCorporation 四 價(jià) 重 組 流 感 病 毒 疫 苗 三 期 臨 床 中bioCSLPTYLTD 四 價(jià) 流 感 疫 苗 四 期 臨 床 中GreenCross Corporation 細(xì) 胞 培 養(yǎng) 的 四 價(jià) 流 感 疫 苗 一 期 臨 床 中MedImmuneLLC 四 價(jià) 減 毒 流 感 疫 苗 三 期 臨 床 結(jié) 束VaxInnateCorporation 四 價(jià) 重 組 的 血 凝 素 季 節(jié) 性 流感 疫 苗 一 期 臨 床 中Medicago 四 價(jià) 病 毒 樣 顆 粒 流 感 疫 苗（ 低 劑 量 、 中 劑 量 、 高 劑 量 ） 二 期 臨 床 中 研 究 中 的 流 感 疫 苗 1、 病 毒 樣 顆 粒 流 感 疫 苗2、 病 毒 載 體 流 感 疫 苗3、 DNA流 感 疫 苗 研 發(fā) 趨 勢(shì) 流 感 病 毒 家 族 中 各 亞 型 的 流 感 病 毒 其 M1蛋 白 、 M2蛋 白 、 NP蛋 白 和 HA蛋白 的 保 守 表 位 部 分 非 常 穩(wěn) 定 。 將 這 些 蛋 白 與 佐 劑 或 載 體 聯(lián) 合 制 備 出 通 用 流感 疫 苗 ， 可 以 刺 激 機(jī) 會(huì) 產(chǎn) 生 交 叉 免 疫 保 護(hù) 反 應(yīng) 。 常 用 信 息 網(wǎng) 站 關(guān) 愛(ài) 生 命 呵 護(hù) 健 康