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,,膽固醇代謝與動脈粥樣硬化,血中LDL-C增高是動脈粥樣硬化的重要因素 血脂的正常水平 調(diào)整血脂的方法 他丁類藥物的應(yīng)用中的問題,構(gòu)成人體的必需物質(zhì),細胞的基本成分 葡萄糖：能量的供給物質(zhì)。 蛋白質(zhì)：構(gòu)成細胞的基本成分。 脂類: 儲存能量 保護機體 構(gòu)成細胞 促進脂溶性維生素吸收,【脂類組成成分】,脂類,中性脂肪,類脂,甘油三酯,膽固醇,磷脂、糖脂、固醇、類固醇,,參與能量代謝,,,,,,,,參與合成細胞漿膜、類固醇、膽汁酸,人體內(nèi)的膽固醇太重要了,膽固醇： 細胞膜的基本成分：尤其對于大腦，身體 25%的膽固醇在大腦中。 膽汁酸：是膽汁的主要原料，用于消化脂肪。 類固醇激素：雌激素、孕激素、腎上腺皮質(zhì)激素 維生素D,膽固醇的來源,膽固醇主要來自人體自身的合成， 占人體總膽固醇的70%以上。 食物中的膽固醇是次要補充，僅占25%、 相當(dāng)于一個完全被吸收的雞蛋的量。,【脂蛋白和載脂蛋白】,脂蛋白：主要是由脂類（膽固醇、甘油三酯、磷脂)和蛋白質(zhì)組成, 是在血液中運輸脂類的主要方式。絕大多數(shù)是在肝臟和小腸組織中合成, 并主要經(jīng)肝臟進行分解代謝。 載脂蛋白：位于脂蛋白中的蛋白質(zhì)稱為載脂蛋白(Apo).載脂蛋白能介導(dǎo)脂蛋白與細胞膜上的脂蛋白受體結(jié)合并使脂類被攝入細胞內(nèi)進行分解代謝。,,,,,,,,,,,,,,,LDL,HDL,5~6%,22~26%,35~45%,6~15%,22~25%,~7%,10~20%,25%,~5%,~45%,20~25nm,8~13nm,【富含膽固醇的脂蛋白】,,,,,,TG,CE,FC,Apo,PL,,,,,,,,,,,,,,,,【脂蛋白的生理功能】,LDL低密度脂蛋白 轉(zhuǎn)運膽固醇到肝外組織細胞,HDL高密度脂蛋白 將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運到肝臟,,CM 乳糜微粒 將食物中的TG從小腸轉(zhuǎn)運到肝臟,,VLDL極低密度脂蛋白 轉(zhuǎn)運內(nèi)源性TG到脂肪及肌肉組織,血液中的膽固醇-不一樣的煙火,甘油三酯 乳糜微粒 運輸外源性甘油三酯 膽固醇 總膽固醇（TC） 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 主要作用是將肝臟中膽固醇通過血液轉(zhuǎn)運送到外周組織。氧化的LDL-C是動脈粥樣硬化的危險因素之一。 高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C) 主要作用是將肝臟以外組織中的膽固醇通過血液轉(zhuǎn)運到肝臟進行分解代謝。,,脂蛋白的家族成員,,總膽固醇,,甘油三酯 乳糜微粒,,與心腦血管疾病有一定關(guān)系,血漿中所含膽固醇的總和,HDL-C,,天使“好”膽固醇，可阻止血管阻塞,高密度脂蛋白膽固醇,AHA. http://www.heart.org/HEARTORG/Conditions/Cholesterol/AboutCholesterol/Good-vs-Bad-Cholesterol_UCM_305561_Article.jsp,,,,,,,,,,,,O2-O2-,,多不飽和脂肪酸雙鏈斷裂,ApoB,氧化,,共軛雙烯,修改LDL表面結(jié)構(gòu),交聯(lián),LDL不再被LDL-R識別轉(zhuǎn)而被SR-AI受體識別,,,Witztum, J.L. et al. J. Clin. Invest. 1991. 88, 1785-1792,【什么是ox-LDL? 】,“壞”膽固醇是如何引起動脈粥樣硬化的？,動脈粥樣硬化是一種累及全身大、中動脈的、慢性進展的過程，長期管理膽固醇，可以延緩其進展，降低動脈粥樣硬化性心血管病的風(fēng)險,動脈粥樣 硬化斑塊,“壞”膽固醇 LDL-C沉積,斑塊破裂， 血栓阻塞血管,,心肌梗死,,,Am J cardiol. 1998; 82(suppl 10A): 23S-27S. AHA. http://www.heart.org/HEARTORG/Conditions/Cholesterol/AboutCholesterol/Good-vs-Bad-Cholesterol_UCM_305561_Article.jsp,,,纖維帽 脂質(zhì)內(nèi)核,,,【動脈粥樣硬化斑塊的結(jié)構(gòu)】,【動脈粥樣硬化的形成】,【膽固醇是CHD發(fā)病的最重要危險因素】,【膽固醇與CHD關(guān)系的重要流行病學(xué)研究】,美國弗萊明漢心臟研究（Framingham Heart Study, FHS）,FHS對弗萊明漢全鎮(zhèn)28000居民中的30～60歲的5209名男女對象，每２年對有關(guān)心血管病的相關(guān)檢測項目復(fù)查一次。旨在探討遺傳與環(huán)境因素對冠心病的影響以及它們之間的作用。通過30年的追蹤觀察證實，血漿總膽固醇高于7.8mmol/L(300mg/dL)者中，90％的患者可發(fā)生冠心病，有心肌梗死史的男性平均血漿總膽固醇達6.3mmol/L(244mg/dL)，絕大多數(shù)患者血漿總膽固醇為5.2～7.0mmol/L( 200 ～270mg/dL)。,Kannel W B, et al. Ann Intern Med, 1979,90:85,【膽固醇與CHD關(guān)系的重要流行病學(xué)研究】 多危險因素干預(yù)試驗(MRFIT),(MRFIT)對356222名男性進行為期6年的研究, 結(jié)果表明冠心病死亡的危險隨年齡與血總膽固醇兩者增高而進行性增高。血漿膽固醇水平與發(fā)生冠心病的危險構(gòu)成一條連續(xù)的曲線。即使血總膽固醇水平低于5.2mmol/L(200mg/dL)者，冠心病的危險仍隨血總膽固醇水平上升而輕度增高；只是血總膽固醇超過5.2mmol/L(200mg/dL) 以后，冠心病發(fā)生的危險隨總膽固醇的增高而更為明顯。,Stamler J D, et al. JAMA, 1986,256:2823,,目標(biāo)值,我的血脂應(yīng)該降到多少合適呢？,讓我給您做解答,危險程度不同，血脂目標(biāo)值也不同,不能僅憑化驗單上的箭頭判斷血脂是否達標(biāo),危險程度不同，血脂目標(biāo)值也不同2016年中國成人血脂防控指南,,,極高危＜1.8mmol/L (70 mg/dL),,,高危＜2.6mmol/L (100 mg/dL),,,中危＜3.4mmol/L (130 mg/dL),,低危＜3.4mmol/L (130 mg/dL),,注：血脂目標(biāo)值是LDL-C需要達到的理想水平 LDL-C達標(biāo) 是降低動脈粥樣硬化心血管?。ˋSCVD）的重要靶點.同時關(guān)注非HDL的水平.(非HDL=TC-LDL-C).因為沒有臨床獲益終點支持，不建議應(yīng)用藥物升高HDL-C.,極高危患者的LDL-C目標(biāo)值應(yīng)小于1.80 mmol/L,,,不穩(wěn)定心絞痛或者 急性心肌梗死患者,冠心病或者卒中患者同時還患有糖尿病,,高?；颊叩腖DL-C目標(biāo)值應(yīng)小于2.6 mmol/L,,冠心病,卒中/TIA,糖尿病,高血壓合并≥3個心血管危險因素,慢性腎病,,,,,注：TIA為短暫性腦缺血發(fā)作,中低?；颊咭残枰e極控制血脂,危險因素≥3個且TC≥240mg/dL, LDL-C≥160mg/dL， 您的LDL-C高血壓或其他危險目標(biāo)值應(yīng)小于3.4mmol/L(130mg/dL),中?；颊?低?；颊?無高血壓且其他危險因素<3個，您的LDL-C目標(biāo)值應(yīng)小于3.4mmol/L (130 mg/dL),判定危險程度時需要考慮的心血管危險因素,,年齡（男≥ 45歲，女≥ 55歲）,,,,吸煙,,,肥胖（BMI≥28kg/m2）,,,低HDL-C（<40mg/dL）,,,早發(fā)缺血性心血管病家族史,其他心血管危險因素,判定您的危險程度時，需要考慮這些危險因素,不能僅憑化驗單上的箭頭判斷血脂是否達標(biāo),判斷您的血脂水平是否達標(biāo)，不能僅憑化驗單上的箭頭，還需要綜合考慮您的年齡、有無冠心病、高血壓等其他心血管危險因素,您的血脂化驗單上可能會有向上或向下的箭頭,如何降低血脂,30%,70%,僅僅依靠控制飲食來降低膽固醇是不夠的,人體中的膽固醇主要由肝臟生產(chǎn),食物,,George V. Mann M.D.?博士，弗雷明漢冠心病產(chǎn)生、流行及其風(fēng)險因素研究室副主任強調(diào)：?飲食中的飽和脂肪和膽固醇不會引起冠心病。關(guān)于食物中膽固醇引起冠心病這一謬見是本世紀(jì)最大的欺騙，也是任何世紀(jì)最大的謊言。?所以無需改變膽固醇攝入量，研究已經(jīng)證實膽固醇攝入既不會導(dǎo)致也不會預(yù)防心臟病的發(fā)生。有心臟病的大部分人群膽固醇的攝入量都維持正常水平。 我們身體每日新陳代謝需要?950?毫克膽固醇，我們的肝臟就是膽固醇的?“?主要生產(chǎn)者?”?。我們吃的食物中膽固醇貢獻率只有?15%?，如果我們從食物中攝取膽固醇過低，我們的 肝臟就需要負荷運轉(zhuǎn)以維持我們身體所需的 每日?950?毫克。若我們體內(nèi)膽固醇含量較高， 證明我們的肝臟運轉(zhuǎn)良好。,美國居民膳食指南取消之前推薦每日攝入膽固醇<300mg的限制，專家解讀,食物中的膽固醇只占血液膽固醇的少部分。 取消食物中膽固醇的限制，不等于大快朵頤。因為在食物中膽固醇往往與飽和脂肪酸共存的。 減少動脈粥樣硬化才是降低LDL-C的目的。改善生活方式是最重要的。 控制血液中LDL-C,藥物起了關(guān)鍵作用。,戒煙,,研究顯示，吸煙者冠心病的發(fā)風(fēng)險約是不吸煙者的1.6倍,風(fēng)險,風(fēng)險,從不吸煙者,吸煙者,Woodward M, et al. Smoking,?quitting, and the?risk of?cardiovascular disease?among?women and men in the Asia-Pacific region. Int J Epidemiol.?2005;34(5):1036-45.,藥物治療,不忘初心-控制動脈粥樣硬化才是我們的目標(biāo),藥物必須有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。 藥物必須能夠降低LDL-C. 藥物必須是安全的。,【降低膽固醇減少CHD發(fā)病率和死亡率的循證醫(yī)學(xué)研究】 北歐辛伐他汀生存研究(4S),冠心病二級預(yù)防試驗，是對冠心病患者合并高膽固醇血癥進行降脂治療，觀察降低血漿膽固醇濃度對冠心病死亡率和致殘率的影響。研究對象包括4444例年齡為35~70歲冠心病患者，采用隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。隨機分為辛伐他汀(20mg/d)治療組或安慰劑組,平均隨訪5.4年（存活者4.9~6.3年）。結(jié)果顯示辛伐他汀治療使總膽固醇、LDL-C與甘油三酯分別平均下降25％、35％與10％，HDL-C上升8％。同時, 辛伐他汀治療組總的死亡危險性降低30%, 冠心病死亡的危險性降低42%。,The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet, 1994,344:1383,【降低膽固醇減少CHD發(fā)病率和死亡率的循證醫(yī)學(xué)研究】 膽固醇和冠心病復(fù)發(fā)事件試驗(CARE),該研究是為了評估對于血漿膽固醇水平并無明顯升高的冠心病患者應(yīng)用普伐他汀進行降膽固醇治療能否降低冠心病事件發(fā)生率。研究對象為4159例(男性3583例, 女性576例)冠心病患者(原有心肌梗死史),平均年齡59±9歲, 總膽固醇<6.2mmol/L(240mg/dL), 且LDL-C為3.0~4.5mmol/L(115~170mg/dL), 采用隨機雙盲安慰劑對照的試驗方法。隨訪時間為5年(中位數(shù)4.62年)。結(jié)果顯示普伐他汀治療組LDL-C水平較對照組降低28%, 總膽固醇降低20%, 而HDL-C則升高5%,甘油三酯降低14%; 治療組的冠心病死亡與再發(fā)生心肌梗死較對照組降低24%, 腦血管意外事件減少31%, 而非心血管病事件發(fā)生率和死亡率兩組間無顯著性差異。,Sacks F M,et al. N Engl J Med,1996,335:1001,他汀類藥物是控制“壞”膽固醇的首選,1. 減少肝臟自己生產(chǎn)的LDL-C,2. 促進血液中LDL-C的清除,2007中國成人血脂異常防治指南. 中華心血管病雜志. 2007; 35: 390-409.,,,下降11%,,下降36%,,下降24%,下降33%,BMJ. 2003 Jun 28;326(7404):1423,,降低“壞”膽固醇1mmol/L,95%CI (4-18),95%CI (28-37),95%CI (17-30),95%CI (26-45),58項降低膽固醇的隨機對照研究的薈萃分析，LDL-C下降1mmol/L，在這些研究的隨訪年發(fā)生缺血性心臟病事件風(fēng)險的降低 *缺血性心臟病指死亡和非致死性心肌梗死,缺血性心臟病*危險,結(jié)果：他汀類顯著降低一級和二級預(yù)防人群的主要冠脈事件和全因死亡,European Journal of Preventive Cardiology DOI: 10.1177/2047487313480435,全因死亡,主要冠脈事件,一級+二級預(yù)防,二級預(yù)防,一級預(yù)防,13%,0.87 (0.82, 0.92),18%,0.82 (0.75, 0.90),0.91 (0.83, 0.99),9%,31%,0.69 (0.64, 0.75),31%,0.69 (0.62, 0.77),0.69 (0.61, 0.79),31%,中國成人血脂防治指南（2016）,他汀類藥物是血脂異常藥物治療的基石； 推薦將中等強度的他汀作為中國血脂異常人群的常用藥物； 他汀不耐受或膽固醇水平不達標(biāo)者或嚴(yán)重混合型高脂血癥者應(yīng)考慮調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用； 注意觀察調(diào)脂藥物的不良反應(yīng),他丁類降脂藥中的常見問題,2007中國成人血脂異常防治指南. 中華心血管病雜志. 2007; 35: 390-409.,常見的疑慮,不良作用 肝臟問題 腎臟問題 肌肉問題 糖尿病問題 吃多久？LDL-C正?？梢酝Ｋ幟?？,他汀引發(fā)肝酶升高的預(yù)后良好,Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C–81C,,他汀類藥物安全性評價專家共識,所有接受他汀類治療患者中，習(xí)慣先檢測肝功能，用藥4-8周復(fù)查，如無異常，6-12月復(fù)查即可。 單項轉(zhuǎn)氨酶升高常不代表他汀藥物對肝臟的影響，更多要關(guān)注膽紅素水平。主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高達正常值上限 3 倍以上及合并總膽紅素升高患者，應(yīng)減量或停藥。 對于轉(zhuǎn)氨酶升高在正常值上限 3 倍以內(nèi)者，可在原劑量或減量的基礎(chǔ)上進行觀察，部分患者經(jīng)此處理后轉(zhuǎn)氨酶可恢復(fù)正常。 失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀類藥物應(yīng)用禁忌證。,肌肉問題,2001年，西立伐他汀因肌肉安全性問題撤市 2011年，辛伐他汀的肌肉安全性受到FDA警告 2012年，F(xiàn)DA對洛伐他汀的使用進行了限制,肌病專家共識,肌病包括肌痛、肌炎、橫紋肌溶解。他汀類引起的肌痛的發(fā)生率為僅為5%，且在安慰劑組與藥物治療組之間并無明顯差異。嚴(yán)重的橫紋肌溶解更是罕見的，發(fā)生風(fēng)險約為 0.04% （百萬分之一）。 如果癥狀符合肌病癥狀，患者有肌肉不適和（或）無力，且連續(xù)檢測肌酸激酶呈進行性升高時，需撿測患者的肌酸磷酸激酶水平（CK一種肌肉功能測試）、甲狀腺功能，腎功能，風(fēng)濕病等。同時應(yīng)減少他汀類劑量或停藥。,,肌病專家共識,如果停用降膽固醇藥物后，癥狀或者CK異常已經(jīng)解決，可重新開始服用同樣低劑量的降膽固醇藥物，或應(yīng)用不同的藥物。80%的患者，用以上方法之一可以成功解決問題。 橫紋肌溶解（有肌肉癥狀，并伴 CK 顯著升高至 10×ULN 以上，肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿）。 需要停藥及積極治療。,糖尿病專家共識,他汀類藥物有增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險，此為他汀的類效應(yīng)。無論是絕對風(fēng)險還是與他汀類藥物減少主要心腦血管事件相比，該風(fēng)險的危害均很低。 患者基線年齡與和他汀類藥劑量與新發(fā)糖尿病風(fēng)險增加相關(guān)。因此對糖尿病患者選用小-中劑量的藥物。 無論是糖尿病高危人群還是糖尿病患者，有他汀類治療適應(yīng)證者都應(yīng)堅持服用此類藥物。,腎毒性、認(rèn)知功能異常專家共識,他汀類藥物無明顯腎毒性。甚至對于腎功能衰竭的病人一些他汀都無需調(diào)整劑量。 他汀治療可引起認(rèn)知功能異常，但多為一過性，發(fā)生概率不高。,,其他調(diào)脂藥,膽固醇吸收抑制劑- 依折麥布 能有效抑制腸道內(nèi)膽固醇的吸收。 研究表明 ACS 患者在辛伐他汀基礎(chǔ) 加用依折麥布能夠進一步降低心血 管事件。 依折麥布的安全性和耐受性良好。。,,其他調(diào)脂藥,脂必泰是一種紅曲與中藥（山渣、澤瀉、白術(shù)）的復(fù)合制劑。 具有輕中度降低膽固醇作用該藥的不良反應(yīng)少見。血脂康膠囊其調(diào)脂機制與他汀類似。血脂康膠囊能夠降低膽固醇，有研究認(rèn)為降低冠心病死亡率以及心血管事件發(fā)生率，不良反應(yīng)少。 多廿烷醇是從甘蔗蠟中提純的一種含有 8 種高級脂肪伯醇的混合物，調(diào)脂作用起效慢，不良反應(yīng)少見,【魚油類】,代 表 藥 物,,【魚油類】,,魚油主要成份為 n-3 脂肪酸即 ω-3 脂肪酸。常用劑量為每次 0.5~1.0 g，3 次 /d，主要用于治療高 TG 血癥 。 不良反應(yīng)少見，發(fā)生率約 2％ ~3％，包括消化道癥狀，少數(shù)病例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶或肌酸激酶輕度升高，偶見出血傾向。 早期研究顯示高純度魚油制劑可降低心血管事件，但未被隨后的 臨床試驗證實。,【天然藥物類】,《2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議》 十大要點,1 生活方式干預(yù)是動脈粥樣硬化性心血管疾病一級預(yù)防的基石。 2 低密度脂蛋白膽固醇 （LDL-C）升高是致動脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵， LDL-C是最主要的調(diào)脂治療的靶點。 3 他汀類藥物是干預(yù)血脂異常的主要藥物。 4 根據(jù)患者具體情況確定個體化的他汀類藥物用藥劑量。 5 不能耐受常規(guī)劑量他汀類藥物可采用替代措施。,《2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議》 十大要點,6 根據(jù)心血管整體風(fēng)險水平制定降膽固目標(biāo)值是合理的 . 7 他汀類藥物適用于所有無禁忌證的動脈粥樣硬化性心血管疾病患者 . 8.我國人群使用大劑量他汀的耐受性和安全性差. 9.有他汀類藥物治療適應(yīng)證的人群，長期治療大于獲益 . 10.采取適合于我國具體情況的血脂異常防治策略,總結(jié),血液中的低密度脂蛋白膽固醇是致動脈粥樣硬化的主要元兇。 對不同人群的血脂水平要分層管理。 健康的生活方式是基本的和最重要的。 他汀類藥物是預(yù)防動脈粥樣硬化的主要藥物。在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用，是可靠的和安全的。,