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1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,美國,FDA,審計檢查培訓(xùn),2010,年,2,月,24,日,US Generic Case Study,2005.5.2 US FDA Started Inspection,2005.5.16 CEO Fast Growth,vs,Quality,2005.5.18Stock drop USD26.49 to USD6.26,2005.5.19 Product

2、Recall,2005.5.23 Stop Operation/Distribution,CEO resigns,COO stepped in,2005.6.30Layoff,No date for resuming Ops,2005.7.1 FDA completed Inspection,2005.7.6 FDA issued 483,2005.7.7Acting CEO resigns,2005.7.8 CSO replied to FDA,2005.7.18File Chapter 11,，,Propose a plan,2005.7.22NASDAQ excluded the com

3、pany,2005.8.15 FDA refused reform plan,2005.8.16Company was for sale,stock 0.31 USD,美國仿制藥案列,1,2005.5.2 US FDA,第一天開始檢查,2005.5.16,發(fā)現(xiàn)問題，,CEO,說發(fā)展大快造成質(zhì)量問題,2005.5.18,股票從,USD 26.49,掉至,USD 6.26,2005.5.19,招回部分產(chǎn)品，并停發(fā)所有產(chǎn)品,CEO,辭職，,COO,成為,CEO,2005.5.23,停止生產(chǎn)，招回所有產(chǎn)品，撤回,7ANDA,2005.6.30,繼續(xù)裁員,不保證何時恢復(fù)生產(chǎn),2005.7.1,FDA,結(jié)

4、束檢查,2005.7.6,FDA,公布,483,報告,2005.7.7,二個月的,CEO,辭職,2005.7.8,首席科學(xué)家回復(fù),FDA,，強(qiáng)調(diào)自愿停產(chǎn),2005.7.18,申請破產(chǎn),2005.7.22,NASDAQ,不在用其計算指數(shù)，公司提出整改,2005.8.15 FDA,拒絕了整改計劃，公司宣布出售,2005.8.16,股票掉至,0.31 USD,US FDA,發(fā)現(xiàn)的問題,質(zhì)量控制部門沒有為分析人員提供,足夠,的培訓(xùn),對,OOS,產(chǎn)品沒有,經(jīng)常,重新取樣，進(jìn)樣，數(shù)據(jù)處理,沒有,適當(dāng),記錄，調(diào)查，解釋為何要重新,SAMPLE,實驗室記錄和結(jié)果，樣品進(jìn)樣，數(shù)據(jù),無核實審閱,QA,、,QC,職

5、責(zé)，程序無,適當(dāng),記錄，沒遵守。,實驗室的記錄本的分發(fā)及控制沒被遵守，,找不到,在原始電子數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn),OOS,的結(jié)果被,做假,了。,案例,2,（,2007,）,沒有經(jīng)過工藝驗證的一個,6,步化學(xué)反應(yīng)的,3,次,API,批記錄,每一個反應(yīng)，沒有中控質(zhì)量,（,In Process Control),數(shù)據(jù),每一步反應(yīng)結(jié)束后，沒有質(zhì)量分析數(shù)據(jù),生產(chǎn),SOP,指令簡單，承認(rèn)第二人無法按指令重復(fù)生產(chǎn),三批第四步反應(yīng)的得率都被改動,50,（一次有更改記錄）,三批第五步反應(yīng)的起始原料都被改動,50,這三批是在多功能的,API,設(shè)備中進(jìn)行，但無清洗驗證,另一驗證過的工藝在更改后沒有重新驗證。,案例,3,（,20

6、07,）,SFDA,檢查零缺陷，頒發(fā)了,GMP,認(rèn)證,經(jīng)過多個跨國制藥公司的,cGMP,審計,驗證主計劃的審閱批準(zhǔn)時間置后于,IQOQPQ,的執(zhí)行時間,IQ,只有對設(shè)備型號，材質(zhì)，尺寸的確認(rèn)內(nèi)容,OQ,部分確認(rèn)無法進(jìn)行,多功能生產(chǎn)設(shè)備沒有清洗驗證,純化水系統(tǒng)重新驗證過期,無工藝驗證，無分析方法驗證，無電腦驗證,無,API,穩(wěn)定性試驗的實施，無雜質(zhì)分析的實施,半年無,QA Director,總監(jiān)，質(zhì)量文件沒人簽字,案例,4,（,2007,）,QA,QC,管理人員的無履歷記錄,無質(zhì)量手冊,重新測試的產(chǎn)品沒有調(diào)查報告,沒有,cGMP,內(nèi)審,質(zhì)量年審無簽字及完成時間,多功能生產(chǎn)設(shè)備沒有清洗驗證,管道標(biāo)

7、識脫落,無驗證主計劃,無,CAPA,糾正預(yù)防,SOP,無系統(tǒng)合適性,SYSYTEM SUITABILITY SOP,案例,5,（,2007,）,無,QA,經(jīng)理，由,R&D,經(jīng)理兼任,無,cGMP,培訓(xùn),SOP,cGMP,質(zhì)量體系,SOP,內(nèi)容基于,ISO9000,沒有供應(yīng)商,cGMP,外部審計及其,SOP,所有的,SOP,沒有起草人，及批準(zhǔn)人,無實驗室人員技術(shù)培訓(xùn)記錄,租用第三者廠房設(shè)備生產(chǎn)交叉使用，沒有清洗交接記錄,培訓(xùn)記錄的時間在培訓(xùn)計劃時間之前（先培訓(xùn)，后計劃,?,）,無,CAPA,糾正預(yù)防措施,SOP,壓力表，溫度計，流量表無效準(zhǔn)記錄,日本案例,6,（,2006,）,無對供應(yīng)商進(jìn)行,c

8、GMP,審計的,SOP,及記錄,無工藝驗證,無驗證主計劃,SOP,起草，審閱，批準(zhǔn)均為一人,設(shè)備控制器誤報警沒有消除,控制設(shè)備及實驗室的計算機(jī)沒有驗證,無管理,MSDS(,物料安全數(shù)據(jù)資料）的,SOP,無,TSE/BSE,（動植物性原料來源）,SOP,無藥物不良反應(yīng)報告處理的,（,ADVERSE EFFECT,）,SOP,美國國內(nèi),FDA,檢查,:1/2004 thru 3/2005,785 Inspections,Top 30 Observations(,1974,),Quality:937,Laboratory:371,Facilities/Equipment:347,Production

9、:210,Materials:109,Packaging/Labeling:0,2005 US FDA 483,的缺陷分布,分析方法,4%SOPs,的不足,8,水系統(tǒng),4,實驗記錄,8,潔凈區(qū),4,OOS,（不合格）,10,設(shè)備確認(rèn),4,實驗室控制,13,設(shè)備清洗,6,工藝驗證,4,生產(chǎn)記錄,6,其它,20,生產(chǎn)工藝控制,7,案例,7,（美國先靈保雅,2001,）,一（,IPC,）在工藝驗證時超標(biāo)，沒有停止驗證，理由是,IPC,不是放行（,RELEASE,）數(shù)據(jù)。,當(dāng)工藝驗證出問題時，又加了一個批次，但沒有按照驗證方案進(jìn)行所有項目的確認(rèn)。,一個藥品沒有完成,3,批的工藝驗證。后續(xù)批次產(chǎn)品已投放

10、市場,實際運(yùn)行的工藝與所謂驗證過的工藝不是一回事,在一個藥品上發(fā)現(xiàn)被標(biāo)簽滲透污染，但對同類型標(biāo)簽產(chǎn)品沒有進(jìn)行調(diào)查跟蹤,在一,TLC,上又發(fā)現(xiàn)了一個點(diǎn)，然后在另一批次中也發(fā)現(xiàn)了這一點(diǎn)，公司推論可能是產(chǎn)品的特征點(diǎn)。,案例,7a,（美國先靈保雅,2001,）,42,個供應(yīng)商，,16,個從未去審計過，,4,個兩年內(nèi)無審計,一個測試不合格（,OOS,），公司發(fā)出了一個全球更改（,CHANGE CONTROL,）通知取消此測試。事后因更改通知為依據(jù)，聲明那個,OOS,無效。,對,5,個,API,沒有雜質(zhì)分析,其中一個,API,的,COA,也沒有雜質(zhì)含量,9,批次中有,7,批雜質(zhì)超標(biāo)，但產(chǎn)品還是投放了市場。

11、之后公司干脆取消了雜質(zhì)測試及雜質(zhì)數(shù)據(jù)的收集,一個產(chǎn)品在,9,個月中客戶投訴,275,次，公司沒有執(zhí)行,CAPA,，,公司也沒有對投述的問題進(jìn)行有效的調(diào)查,分解產(chǎn)物的雜質(zhì)，新測試方法認(rèn)為此雜質(zhì)在已批準(zhǔn)的,NDA,的樣品中也有,案例,8,（美國,ANDREX 2006,）,質(zhì)量控制部門缺乏足夠的權(quán)利來檢查生產(chǎn)記錄以防止差,錯，并對發(fā)生的差錯進(jìn)行充分的調(diào)查,質(zhì)量控制部門沒有有效的檢查驗證結(jié)果。在驗證出現(xiàn)重大,偏差的情況下，產(chǎn)品還是放行了,測試儀器及設(shè)備沒有達(dá)到可使用的標(biāo)準(zhǔn),對出現(xiàn),OOS,（不合格）產(chǎn)品，及工藝偏差，公司沒有從科,學(xué)的角度來調(diào)查根因分析來實施,CAPA,。,清洗和維護(hù)程序,SOP,對

12、方法，設(shè)備及物料的描述不夠充分,對藥物接觸過的設(shè)備，包括簡單器具的清洗劑維護(hù),SOP,，,沒有完全的執(zhí)行。,分析方法的驗證不合適,.,無法解釋偏差的調(diào)查無處理結(jié)論。,案例,9,（,美國賽諾菲,2006,）,在不同潔凈要求的區(qū)域進(jìn)出，沒有按照換衣服的程序。,對所有無菌操作員工的培訓(xùn)及上崗能力確認(rèn)沒有完成,流感疫苗生產(chǎn)區(qū)的表面潔凈沒有按照其,SOP,來執(zhí)行,生產(chǎn)流感疫苗用的不銹鋼容器換成了玻璃的，沒有對,更換做同等性的確認(rèn),對主菌種沒有足夠的備份,菌種在沒有被批準(zhǔn)的情況下用于了生產(chǎn)，其產(chǎn)品投,放了市場,在無菌操作流感疫苗生產(chǎn)區(qū)的下風(fēng)口的過濾器沒有進(jìn)行,功能測試,案例,9a,（,美國賽諾菲,2006

13、,）,公司的物料確認(rèn)得,SOP,在,2004,年生效，但迄今,50,種,物料中只有,2,種確認(rèn)了,再生產(chǎn)關(guān)鍵控制點(diǎn)上，對供應(yīng)商的測試結(jié)果，在純度上,強(qiáng)度上，和品質(zhì)上沒有進(jìn)行進(jìn)一步確認(rèn),在反應(yīng)混合物的取樣時，沒有按照一定的成序，以防止,有問題的化學(xué)物質(zhì)及微生物的介入。,環(huán)境監(jiān)視的增加方法沒有得到確認(rèn),年終產(chǎn)品質(zhì)量的回顧沒有按,SOP,規(guī)定的按時完成,QA,對生產(chǎn)批記錄的審核沒有包括對設(shè)備消毒記錄的審核,被污染產(chǎn)品測試，沒有定量測試其污染程度,案例,9b,（,美國賽諾菲,2006,）,沒有按照,SOP,來及時調(diào)查投訴，,45,個中有,8,個沒有按,SOP,規(guī)定的時間來完成調(diào)查報告,一個不合格（,O

14、OS,）穩(wěn)定性測試的根因已找到，但是,CAPA,的執(zhí)行沒有到位,產(chǎn)品穩(wěn)定性測試的程序的,SOP,沒有規(guī)定何時完成最終,的穩(wěn)定性報告。所以導(dǎo)致穩(wěn)定性報告完成的不及時,在年終穩(wěn)定性測試時發(fā)現(xiàn)一些產(chǎn)品不合格，但是這些,產(chǎn)品被投放了市場。并且這些不合格產(chǎn)品的結(jié)果沒有,在相應(yīng)的產(chǎn)品偏差報告中匯報,當(dāng),HEPA,失效及氣流污染時，沒有調(diào)查對當(dāng)時產(chǎn)品的影響,案例,10,（英,國,Chiron 2006,）,對跟因分析,CAPA,結(jié)論，處理意見的調(diào)查報告沒有包括,污染了生產(chǎn)的,B/Jiangsu,批次,重新抽樣和測試產(chǎn)品的方法及計劃缺乏具有統(tǒng)計意義的,科學(xué)數(shù)據(jù),潔凈區(qū)塑料廉的設(shè)計及運(yùn)行不符合,cGMP,的規(guī)定

15、,空氣的測試在一些區(qū)域進(jìn)行，但在更關(guān)鍵的區(qū)域而沒有,測,試,生產(chǎn)的指令,SOP,（,生產(chǎn)批記錄）并非總是涵蓋所有重要的,工藝信息,對,22,批次不良反應(yīng)的報告，沒有相對應(yīng)的生產(chǎn)質(zhì)量回顧,的書面報告,483,案例,1,沒有完整的書面的質(zhì)量控制部門的責(zé)任及程序，也沒有,相應(yīng)的實施,在執(zhí)行生產(chǎn)與控制當(dāng)中，沒有按照書面的程序及控制來,實施并記錄,沒有持續(xù)性的，持續(xù)性的對職工進(jìn)行,cGMP,培訓(xùn),對一些職工沒有按,cGMP,要求特殊的崗位,cGMP,培訓(xùn)及記錄,生產(chǎn)工藝沒有有效的驗證及控制程序,生產(chǎn)批記錄及控制記錄不完整，不詳細(xì),483,案例,2,設(shè)備的清洗及驗證方案不合適,API,生產(chǎn)中的殘留溶劑沒有

16、進(jìn)行檢測,物料的測試報告中無特性測試，供應(yīng),商的測試結(jié)果未按一定頻率進(jìn)行確認(rèn),QC,在開放的，未受控的倉庫中對關(guān)鍵原料,進(jìn)行取樣,API,不同批次混合超標(biāo)卻被認(rèn)為合格,API,穩(wěn)定性實施沒有執(zhí)行或進(jìn)行的不恰當(dāng),483,案例,3,生產(chǎn)設(shè)施設(shè)計不當(dāng)以減少混淆及交叉 污染,療效各異的,APIs,，,非藥品，及殺蟲劑混在一,般的區(qū)域處理操作或同類設(shè)備中加工,測試不合格,（,OOS,）,的調(diào)查不無完全,未經(jīng)合適的調(diào)查，就進(jìn)行樣品的重新測試,用于生產(chǎn)無菌制劑的非無菌,API,用水沒有進(jìn)行內(nèi),毒素的檢測,API,的降解試驗未對降解物進(jìn)行觀察，分離，,鑒別及定量分析,483,案例,4,批次的放行發(fā)生在生產(chǎn)批記錄審核完成之前,年度質(zhì)量回顧沒有進(jìn)行，或不適當(dāng),中控的測試或成品的測試不恰當(dāng),驗證方案中未詳細(xì)闡述所用設(shè)備，關(guān)鍵工藝參數(shù),及范圍，取樣日期，合格批次的數(shù)量，可接受的,標(biāo)準(zhǔn),483,案例,5,4,211.110(a),沒有相應(yīng)的能引起物料中控或藥物產(chǎn)品的特性的產(chǎn)量監(jiān)控或生產(chǎn)工藝驗證的控制程序。,Control procedures are not established which monitor