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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),,,,第十二章,,骨髓增生性腫瘤,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,第一節(jié) 真性紅細(xì)胞增多癥（,PV,）,第二節(jié) 原發(fā)性血小板增多癥（,ET,）,第三節(jié) 原發(fā)性骨髓纖維化（,PMF,）,重點(diǎn)難點(diǎn),,,,熟悉,,,,了解,骨髓增殖性腫瘤的定義，分類，臨床表現(xiàn)，診斷與鑒別診斷，治療,骨髓增殖性腫瘤的病理生理和輔助檢查，預(yù)后,真性紅細(xì)胞增多癥,第一節(jié),簡稱真紅，是一種以獲

2、得性克隆性紅細(xì)胞異常增多為主的慢性骨髓增殖性腫瘤（,MNs,）。,其外周,血血細(xì)胞比容,增加，血液粘稠度增高，常伴有白細(xì)胞和血小板增高、脾大，病程中可出現(xiàn)血栓和出血等并發(fā)癥。,為獲得性克隆性造血干細(xì)胞疾病，,90,％～,95,％病人都,可,發(fā)現(xiàn),JAK2 V617F,基因突變。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,一、定義,二、發(fā)病機(jī)制,1.,神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn),頭痛、眩暈、多汗、疲乏、健忘、耳鳴、眼花、視力障礙、肢端麻木與刺痛等,癥狀。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,三、臨床表現(xiàn),2.,多血質(zhì)表現(xiàn),皮膚和黏膜紅紫，尤以面頰、唇、舌、耳、鼻尖、頸部和四肢末端為甚，眼,結(jié)膜充血。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,三、臨床表現(xiàn),3.,

3、血栓形成、栓塞和出血：,血栓形成和梗死常見于腦、周圍血管、冠狀動(dòng)脈、門靜脈、腸系膜等；出血僅見于,少數(shù)病人。,4.,消化系統(tǒng)：,消化性潰瘍。,5.,肝脾大：,是本病的重要體征；脾大多為,中、重,度腫大，表面平坦，質(zhì)硬，引起腹脹、納差、便秘；若發(fā)生脾梗死，則引起脾區(qū),疼痛。,6.,其他：,高尿酸血癥，繼發(fā)性痛風(fēng)、腎結(jié)石及腎功能損害；,高血壓?。黄つw,瘙癢。,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增高至（,6,～,10,）,×10,12,/L,，血紅蛋白增高至（,170,～,240,）,g/L,，呈小細(xì)胞低色素性（由于缺鐵），紅細(xì)胞比容增高至,0.6,～,0.8,。,網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù),正常。,白細(xì)胞增多至（,10,～,30,）

4、,×10,9,/L,，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分,增高。,可有血小板增多，可達(dá)（,300,～,1000,）,×,10,9,/L,。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,四、實(shí)驗(yàn)室檢查,（一）血液,各系造血細(xì)胞都顯著增生，脂肪組織減少，粒紅比例常下降，巨核細(xì)胞增生常較明顯；鐵染色顯示貯存鐵,減少。,血尿酸,增加。,可有高組胺血癥和高組胺尿,癥。,血清維生素,B,12,及維生素,B,12,結(jié)合力增加，血清鐵,降低。,EPO,減少。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,四、實(shí)驗(yàn)室檢查,（三）血液生化,（二）骨髓,多數(shù)病人造血,細(xì)胞,存在,JAK2 V617F,基因突變。,確認(rèn)是否有內(nèi)源性紅細(xì)胞集落,形成。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,

5、四、實(shí)驗(yàn)室檢查,（五）骨髓細(xì)胞體外培養(yǎng),（四）基因檢測,1.,主要診斷指標(biāo),:,①血紅蛋白，男性＞,165g/L,，女性＞,160g/L,，或者血細(xì)胞壓積，男性,＞,0.49,，,女性,＞,0.48,，,或者紅細(xì)胞容積超過平均正常預(yù)測值的,25,%,。,②骨髓活檢提示相對(duì)于年齡而言的全髓細(xì)胞高增生，包括顯著的紅系、粒系增生和多形性、大小不等的成熟巨核細(xì)胞,增殖。,③,存在,JAK2 V617F,突變或者,JAK2,外顯子,12,的,突變。,3.,診斷條件：,符合,3,項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)，或前,2,項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)則可,診斷。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,五、診斷和鑒別診斷,2.,次要診斷指標(biāo)：,血清,E

6、PO,低于,正常值。,（一）診斷,主要標(biāo)準(zhǔn)②在以下情況不要求：如果主要標(biāo)準(zhǔn)③和次要標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)滿足，且血紅蛋白男性＞,185g/L,，女性＞,165g/L,，或血細(xì)胞壓積男性,＞,0.55,，,女性,＞,0.49,。,1.,繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥：,①慢性缺氧狀態(tài)，如高原居住、肺氣腫、發(fā)紺性先天性心臟病、肺源性心臟病、慢性風(fēng)濕性心臟瓣膜病,等。,②大量吸煙使碳氧血紅蛋白增高和異常血紅蛋白病引起組織,缺氧。,③分泌,EPO,增多的情況，如腎囊腫、腎盂積水、腎動(dòng)脈狹窄等或患肝癌、肺癌、小腦血管母細(xì)胞瘤、子宮平滑肌瘤等腫瘤,時(shí)。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,五、診斷和鑒別診斷,2.,相對(duì)性紅細(xì)胞增多癥：,見于脫水

7、、燒傷和慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退而致的血液,濃縮。,（二）鑒別診斷,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,六、治療,（一）靜脈放血,每隔,2,～,3,天放血,200,～,400ml,，直至血細(xì)胞比容在,0.45,以下。,（二）血栓形成的預(yù)防,口服小劑量阿斯匹林,50,～,100mg/d,長期預(yù)防,治療。,（三）細(xì)胞減少性治療,羥基脲；,干擾素。,（四）,JAK2,抑制劑,蘆可替尼用于對(duì)羥基脲無應(yīng)答或不耐受的,病人。,原發(fā)性血小板增多癥,第二節(jié),原發(fā)性血小板增多癥（ET）,為造血干細(xì)胞克隆性疾病，外周血血小板計(jì)數(shù)明顯增高而功能異常，骨髓中巨核細(xì)胞增殖旺盛，約,50,％～,70,％病人有,JAK2 V617F,基因

8、突變。,起病緩慢，早期可能無任何臨床癥狀，僅在做血細(xì)胞計(jì)數(shù)時(shí)偶然,發(fā)現(xiàn)。,出血或血栓形成為主要臨床表現(xiàn)，可有疲勞、乏力，,脾大。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,一、定義,二、臨床表現(xiàn),血小板（,1000,～,3000,）,×10,9,/L,，涂片中血小板聚集成堆，大小不一，偶見巨核細(xì)胞,碎片。,聚集試驗(yàn)中血小板對(duì)膠原、,ADP,及花生四烯酸誘導(dǎo)的聚集反應(yīng)下降，對(duì)腎上腺素的反應(yīng),消失。,白細(xì)胞增多（,10,～,30,）,×10,9,/L,之間，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性,增高。,半固體細(xì)胞培養(yǎng)有自發(fā)性巨核細(xì)胞集落形成單位（,CFU-Meg,）形成，有利于本病的,診斷。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,三、實(shí)驗(yàn)室檢查

9、,（一）血液,各系明顯增生，以巨核細(xì)胞和血小板增生為主，巨核細(xì)胞體積較大，多為,成熟型。,骨髓活檢有時(shí)伴輕至中度纖維組織,增多。,（二）骨髓,約,半數(shù)病人存在,JAK2 V617F,突變。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,三、實(shí)驗(yàn)室檢查,（三）基因,有助于排除其他的慢性髓系疾病，如,Ph,染色體陽性有助于診斷,CML,等。,（四）細(xì)胞遺傳學(xué),1.,主要診斷指標(biāo),:,①血小板計(jì)數(shù)持續(xù)≥,450×10,9,/L,。,,②骨髓活檢示巨核細(xì)胞高度增生，胞體大、核過分葉的成熟巨核細(xì)胞數(shù)量增多，粒系、紅系無顯著增生或左移，且網(wǎng)狀纖維極少輕度（,1,級(jí)）,增多。,③不能滿足,BCR-ABL,+,CML,、,PV,、,

10、PMF,、,MDS,和其他髓系腫瘤的,WHO,診斷標(biāo)準(zhǔn),④,有,JAK2,、,CALR,或,MPL,基因突變。,3.,診斷條件：,符合,4,項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或前,3,項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)即可,診斷。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,四、診斷和鑒別診斷,2.,次要診斷指標(biāo)：,有克隆性標(biāo)志或無反應(yīng)性血小板增多的,證據(jù)。,（一）診斷,1.,繼發(fā)性血小板增多癥,慢性炎癥疾病、急性感染恢復(fù)期、腫瘤、大量出血后、缺鐵性貧血、脾切除術(shù)后或使用腎上腺素,后。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,四、診斷和鑒別診斷,2.,其他骨髓增殖性腫瘤,（二）鑒別診斷,（一）抗血小板，防治血栓并發(fā)癥,小劑量,阿司匹林,50,～,100mg/d,。,AD

11、P,受體拮抗劑（噻氯匹啶與氯吡格雷,）。,阿那格雷。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,五、治療,治療原則,年齡＜,60,歲，無心血管疾病史的低危無癥狀病人無需治療。,而年齡＞,60,歲，和（或）有心血管疾病史的高危病人則需積極治療。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,五、治療,（二）降低血小板數(shù),血小板大于,1000×10,9,/L,，骨髓抑制藥首選羥基,脲。,干擾素皮下注射，可用于孕婦。,血小板單采術(shù)可迅速減少血小板量，常用于妊娠、手術(shù)前準(zhǔn)備以及骨髓抑制藥不能奏效,時(shí)。,原發(fā)性骨髓纖維化,第三節(jié),原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）是一種造血干細(xì)胞克隆性增殖所致的,MPNs,，表現(xiàn)為不同程度的血細(xì)胞減少和（或）增多、外周血

12、出現(xiàn)幼紅、幼粒細(xì)胞、淚滴形紅細(xì)胞、骨髓纖維化和髓外造血，常導(dǎo)致肝,脾腫大。,骨髓造血干細(xì)胞異?？寺∫鹄w維母細(xì)胞反應(yīng)性,增生。,增生的血細(xì)胞異常,釋放血小板衍化生長因子（,PDGF,）及轉(zhuǎn)化生長因子（,TGF-β,）等,，,刺激成纖維細(xì)胞,分裂增殖及膠原合成,增多，并,在骨髓基質(zhì)中過度,積聚。,肝、脾、淋巴結(jié)內(nèi)的髓樣化生是異常造血細(xì)胞累及髓外臟器的,表現(xiàn)。,約,50%,的纖維化期,PMF,病人存在,JAK2 V617F,點(diǎn)突變。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,一、定義,二、發(fā)病機(jī)制,1.,貧血和脾大壓迫引起的各種癥狀：,乏力、食欲減退、左上腹疼痛,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,三、臨床表現(xiàn),3.,骨骼疼痛和出

13、血,2.,代謝增高表現(xiàn)：,低熱、盜汗、體重下降等,4.,痛風(fēng)、腎結(jié)石,1.,正常細(xì)胞性貧血，外周血有少量幼,紅細(xì)胞。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,四、實(shí)驗(yàn)室檢查,3.,白細(xì)胞數(shù)增多或正常，可見少數(shù)原始及,幼粒細(xì)胞,，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性,增高。,2.,成熟紅細(xì)胞形態(tài)大小不一，常發(fā)現(xiàn)淚滴形,紅細(xì)胞。,4.,晚期白細(xì)胞和,血小板減少。,（一）血液,5.,血尿酸,增高。,穿刺常呈干抽。疾病早期骨髓有核細(xì)胞增生，但后期顯示增生低下。骨髓活檢可見大量網(wǎng)狀纖維組織，根據(jù)活檢結(jié)果可將,PMF,分為,4,級(jí),內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,四、實(shí)驗(yàn)室檢查,（二）骨髓,分級(jí),所見特征,MF-0,無交叉分散的線型網(wǎng)硬蛋白，與

14、正常骨髓一致,MF-1,許多交叉松散的網(wǎng)硬蛋白網(wǎng)，尤其在血管周圍區(qū)域,MF-2,廣泛交叉彌漫而密集的網(wǎng)硬蛋白增多，偶見常由膠原構(gòu)成的灶性厚纖維束和（或）局灶性骨硬化,MF-3,廣泛交叉的彌漫而密集的網(wǎng)硬蛋白增多，以及由膠原構(gòu)成粗糙的厚纖維束，通常伴有骨硬化,無,Ph,染色體；,半數(shù)以上病人有,JAK2 V617F,突變。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,四、實(shí)驗(yàn)室檢查,（三）染色體,表現(xiàn)類似骨髓穿刺涂片，提示髓外造血，巨核細(xì)胞增多最為明顯且纖維組織,增生。,（四）脾穿刺,有髓外造血，肝竇中有巨核細(xì)胞及幼稚細(xì)胞,增生。,（五）肝穿刺,1.X,線檢查平,片：,早期可見骨小梁模糊或磨玻璃樣,改變；,中期呈現(xiàn)骨

15、硬化,現(xiàn)象；,晚期在骨密度增高的基礎(chǔ)上出現(xiàn)顆粒狀透亮,區(qū)。,2.,磁共振成像對(duì),PMF,的早期診斷敏感度很,高。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,四、實(shí)驗(yàn)室檢查,（六）,,影像學(xué)檢查,1.,主要指標(biāo),:,①骨髓活檢有巨核細(xì)胞增生和異型巨核細(xì)胞，常常伴有網(wǎng)狀纖維或膠原纖維化，或無顯著的網(wǎng)狀纖維增多（≤,MF-1,），巨核細(xì)胞改變必須伴有以粒細(xì)胞增生且常有紅系造血減低為特征的骨髓增生程度,增高。,②不能滿足,PV,、,CML,（,BCR-ABL,,融合基因,陽性）、,MDS,或其他髓系腫瘤的診斷,標(biāo)準(zhǔn)。,③有,JAK2 V617F,、,CALR,、,MPL,基因突變,，若無上述突變，則存在其他克隆性增殖,標(biāo)

16、志,（如,ASXL1,，,EZH2,，,TET2,，,IDH1/IDH2,，,SRSF,，,SF3B1,），或不滿足反應(yīng)性骨髓網(wǎng)狀纖維增生的最低,標(biāo)準(zhǔn)。,pre-PMF,確診需要滿足以下,3,項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)及至少,1,項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn),內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,五、診斷和鑒別診斷,（一）診斷（,2016 WHO,診斷標(biāo)準(zhǔn)）,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,五、診斷和鑒別診斷,2.,次要標(biāo)準(zhǔn)（以下檢查需要連續(xù)檢測兩次）,:,①貧血非其他疾病,并發(fā)；,②白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞,11×10,9,/L,；,③可觸及的,脾大；,④血清乳酸脫氫酶水平,增高。,（一）診斷（,2016 WHO,診斷標(biāo)準(zhǔn)）,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,五、診斷和鑒別

17、診斷,1.,主要標(biāo)準(zhǔn),①有巨核細(xì)胞增生和異型巨核細(xì)胞，伴有網(wǎng)狀纖維和（或）膠原纖維化（,MF-2,或,-3,）。,②和③同,pre-PMF,。,,（一）診斷（,2016 WHO,診斷標(biāo)準(zhǔn)）,Overt PMF,確診需要滿足,3,項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)及至少,1,項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn),2.,次要標(biāo)準(zhǔn)（以下檢查需要連續(xù)檢測兩次）,,①～④同,pre-PMF,。,,⑤,骨髓病性貧血。,1.,與各種原因引起的脾大相,鑒別。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,五、診斷和鑒別診斷,2.,血液系統(tǒng)腫瘤如,CML,、淋巴瘤、骨髓瘤等以及惡性腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移，可引起繼發(fā)性骨髓纖維組織局部,增生。,（二）鑒別診斷,（一）支持治療,輸紅細(xì)胞和血小板；注

18、意鐵負(fù)荷過重；重組人,EPO,；,雄激素。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,六、治療,（二）縮小脾臟和抑制髓外造血,沙利度胺、來那度胺、阿那格雷、羥基脲、馬法蘭,等；,干擾素,α,和,γ,；,活性維生素,D,3,。,治療原則：,無臨床癥狀、病情穩(wěn)定、可持續(xù)數(shù)年,的病人不,需特殊,治療。,（三）脾切除,指征：①脾大引起壓迫和（或）脾梗死疼痛,難以忍受；,②無法控制的溶血、脾相關(guān)性,血小板減少；,③門靜脈高壓并發(fā)食管靜脈曲張破裂,出血。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,六、治療,（五）造血干細(xì)胞移植,是唯一可能根治本病的方法，但失敗率,高。,減低劑量預(yù)處理（,RIC,）方案提高了,成功率。,（四）,JAK2,抑制劑,蘆可替尼，治療中度或高風(fēng)險(xiǎn)的骨髓纖維化，,包括,MPNs,繼,發(fā)的,骨髓纖維化。,1.,骨髓,增殖性腫瘤（,MPNs),指分化相對(duì)成熟的一系或多系骨髓細(xì)胞克隆性增殖所致的一組髓系腫瘤性,疾病。,2.,臨床,有一種或多種血細(xì)胞增生，伴肝、脾或淋巴結(jié),腫大。,3.,典型,MPNs,可分為慢性髓系白血?。?CML,）、真性紅細(xì)胞增多癥（,PV,）、原發(fā)性血小板增多癥（,ET,）、原發(fā)性骨髓纖維化（,PMF,），隨病程進(jìn)展部分可轉(zhuǎn)化為其他疾病或各亞型之間相互,轉(zhuǎn)化。,4.,其中,后三類疾病為,Ph,染色體陰性，,多數(shù)病人可見,JAK2,基因,的,點(diǎn)突變。,PPT,模板下載：,