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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二

2、級,第三級,*,*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,*,低分子肝素之大不同,低分子肝素之大不同,醫(yī)生

3、短信注冊（會議現(xiàn)場）,參會老師可以編輯短信注冊后參與互動抽獎(jiǎng),短信格式：會議代碼，醫(yī)院名稱，科室，醫(yī)生姓名,請編輯短信：,KHF,*，廣西醫(yī)科大一附院，心內(nèi)科，醫(yī)生姓名,發(fā)送至,13817877899,請核對收到確認(rèn)短信，內(nèi)容為“您已經(jīng)成功注冊本次會議，祝您參會愉快”,醫(yī)生短信注冊（會議現(xiàn)場）參會老師可以編輯短信注冊后參與互動抽,低分子肝素(LMWH)是不同的權(quán)威共識,美國藥品與食品管理局（,FDA,）,1,“FDA,提醒醫(yī)生和其他衛(wèi)生專業(yè)人員關(guān)于,LMWH,應(yīng)用的要點(diǎn)，某一特定,LMWH,不能與其他,LMWH,互換”,美國胸科醫(yī)師學(xué)會（,ACCP,）,2,“LMWH,是通過不同的方法解聚而成

4、，因此，在一定程度上他們的藥代動力學(xué)特性和抗凝活性存在差異，并且在臨床應(yīng)用時(shí)不可相互替代,國際血管醫(yī)學(xué)聯(lián)盟,2006,專家共識（,ICS,）,3,“,目前歐洲和北美的管理機(jī)構(gòu)認(rèn)為：不同的,LMWH,是不同的藥物制劑。,LMWH,各自特定的適應(yīng)證需要通過臨床的確認(rèn),對這些藥物進(jìn)行治療互換是不合適的”,世界衛(wèi)生組織（,WHO,）,4,“,本機(jī)構(gòu)認(rèn)為,所有的,LMWHs,在許多方面的確是不同的，包括：分子量、生化特性、抗,Xa:IIa,比等,”,1.The UAS Food and Drug Administration(FDA)alert.JAMA,1993;270:1672.,2.Hirsh J

5、,et al.Chest 2004,126:188S-203S.,3.Nicolaides AN,et al.Int Angiol,2006,25:101-61.,4.WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin,WHO Headquarters,Geneva,Switzerland,7-8 Sep,1999.,低分子肝素(LMWH)是不同的權(quán)威共識美國藥品與食品管,普通肝素是一個(gè)復(fù)雜的混合物,肝素是一類糖胺聚糖,由糖醛酸和葡萄糖胺以14 鍵連接起來的重復(fù)二糖單位組成的多糖鏈的混合物。含103

6、0 個(gè)二糖單位不等,分子量300030000,平均分子量15000。,肝素中包含10 種不同的單糖(4 種糖醛酸和6 種葡萄糖胺),從而使得肝素的整個(gè)結(jié)構(gòu)變得異常復(fù)雜,到目前為止,肝素的精確結(jié)構(gòu)還不清楚,。,成品肝素中,只有三分之一的肝素分子能與AT(抗凝血酶)結(jié)合,肝素結(jié)構(gòu)與功能的研究進(jìn)展,.,高寧國等,生物工程進(jìn)展,1999,Vo l.19,No.5,Chest 2001;119;64S-94S,普通肝素是一個(gè)復(fù)雜的混合物肝素是一類糖胺聚糖,由糖醛酸和葡,普通肝素抗凝機(jī)制,肝素加速抗凝血酶反應(yīng)依賴于一個(gè)獨(dú)特的戊糖序列,約占自然肝素鏈的三分之一。含戊糖序列的肝素鏈與A T具有高度親和性,并且

7、誘導(dǎo)構(gòu)象變化從而激活A(yù) T。缺乏該序列的肝素對AT的親和性低1000 倍,并且激活能力也很弱。,AT對Xa 的抑制只需要構(gòu)象的變化,因而只需戊糖序列,而對II a 的抑制不僅需要戊糖序列,至少還需要戊糖序列附近的13 個(gè)糖殘基,這樣長度的肝素鏈才能作為橋梁,使A T 與II a 都結(jié)合上形成一個(gè)三元復(fù)合體,加速對II a 的抑制。,肝素結(jié)構(gòu)與功能的研究進(jìn)展,.,高寧國等,生物工程進(jìn)展,1999,Vo l.19,No.5,IIa,Xa,ATIII,普通肝素抗凝機(jī)制肝素加速抗凝血酶反應(yīng)依賴于一個(gè)獨(dú)特的戊糖序列,低分子肝素由普通肝素制成,低分子肝素都是以未分級肝素（UFH）為原料，用物理、化學(xué)等方法

8、將其分解或降解所得。,低分子肝素的平均分子量約為普通肝素的三分之一。,普通肝素和低分子肝素間藥代動力學(xué),抗凝活性及其他生物活性不同,主要源自兩者和循環(huán)及細(xì)胞上蛋白的結(jié)合屬性不同。,物理：過濾,化學(xué)：解聚,酶學(xué)：肝素酶,高親和力戊糖結(jié)構(gòu),普通肝素,分子量,15000,低分子肝素,分子量,5000,Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4,th,Edition,低分子肝素由普通肝素制成低分子肝素都是以未分級肝素（UFH）,低分子肝素血漿蛋白結(jié)合更少,低分子肝素,（平均分子量,5000,）,普通肝素,（平均分子量,15000,）,AT,血漿蛋白,血漿蛋白

9、,低分子肝素與,AT,以外的蛋白結(jié)合少于,UFH,劑量的量效關(guān)系更可預(yù)測,藥代動力學(xué)更容易掌控劑量,Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4,th,Edition,低分子肝素血漿蛋白結(jié)合更少低分子肝素普通肝素AT血漿蛋白血漿,低分子肝素與血小板和PF4結(jié)合更少,研究顯示，肝素與血小板和PF4的結(jié)合與糖鏈的長度相關(guān)。糖鏈越長，結(jié)合越多。,低分子肝素較普通肝素大大降低了與血小板和PF4的結(jié)合,，,從而使肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）的發(fā)生率大大降低。,使用UFH的患者發(fā)生率為13（牛源性比豬源性肝素更常見）。,使用LMWH的患者發(fā)生率為00.8。,H

10、irsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4,th,Edition,CHEST 2009;135:16511664,低分子肝素與血小板和PF4結(jié)合更少研究顯示，肝素與血小板和P,低分子肝素與骨細(xì)胞結(jié)合更少,低分子肝素更少的跟骨細(xì)胞結(jié)合，對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞激活影響小，從而減少骨質(zhì)流失。,1,研究顯示，低分子肝素顯著改善UFH引起的骨代謝異常。,2,Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4,th,Edition,Lai KN,HoK,Cheung RC,et al.Int J Artif Organs,2001

11、;24(7);447-455,低分子肝素與骨細(xì)胞結(jié)合更少低分子肝素更少的跟骨細(xì)胞結(jié)合，對成,Duranti E,Lipid Changes in Hemodialysis in the Course of Anticoagulation with Fraxiparine.,Dialysis and Transplantation,2003;32:490-8,與UFH相比，速碧林,顯著改善血透患者血脂,Duranti E,Lipid Changes in He,10,從普通肝素到低分子肝素,肝素的分子量顯著降低,使用方便性和安全性大大提高,從普通肝素到低分子肝素,低分子肝素不同的原因,制備工藝不

12、同,分子結(jié)構(gòu)和分子量不同,療效與安全性不同,低分子肝素不同的原因制備工藝不同,低分子肝素的制備方法,物理分離法,主要方法有：有機(jī)溶劑沉淀法（如乙醇分級沉淀法）、凝膠過濾法、親和層析法、離子交換層析法、超濾法,大多用于結(jié)構(gòu)測定及生物活性的研究，目前尚未見到大批量生產(chǎn)的報(bào)道,化學(xué)裂解法,主要有：亞硝酸控制解聚降解法、過氧化物降解法、,消除降解法、自由基催化降解法、肝素酶降解法等,不同的降解反應(yīng)所得的產(chǎn)品的末端結(jié)構(gòu)不同，從而導(dǎo)致其生物功能也不盡相同。,低分子肝素的制備方法物理分離法,不同低分子肝素的制備方法,低分子肝素都是以未裂解肝素（UFH）為原料，用物理、化學(xué)等方法將其分解或降解，得到的具有較低

13、相對分子質(zhì)量（M,r,）的組分或片段。,目前FDA批準(zhǔn)的三種低分子肝素的制備方法分別有：亞硝酸裂解法（那屈肝素、達(dá)肝素），消除化學(xué)解聚法（依諾肝素），肝素酶消化法（亭扎肝素）,目前國內(nèi)的低分子肝素基本以亞硝酸裂解法為主。,Hirsh J,et al.Chest 2004,126:188S-203S.,中國生化藥物雜志,2004,年第,25,卷第,1,期,不同低分子肝素的制備方法低分子肝素都是以未裂解肝素（UFH）,歐洲和中國藥典針對LMWH標(biāo)準(zhǔn)不同,2008,歐洲藥典,中國生化藥物雜志,2004,年第,25,卷第,1,期,歐洲藥典對各個(gè)品種的LMWH有明確的細(xì)分標(biāo)準(zhǔn)，中國藥典尚未細(xì)分LMWH，

14、只有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。,歐洲藥典中對產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目較多，尤其對雜質(zhì)控制有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。中國藥典的規(guī)定比較簡略。,歐洲和中國藥典針對LMWH標(biāo)準(zhǔn)不同2008歐洲藥典歐洲藥典對,歐洲和中國藥典對LMWH標(biāo)準(zhǔn)不同,2008,歐洲藥典,中國生化藥物雜志,2004,年第,25,卷第,1,期,歐洲和中國藥典對LMWH標(biāo)準(zhǔn)不同2008歐洲藥典,速碧林獨(dú)特制備工藝,速碧林獨(dú)特制備工藝,亞硝酸鹽低分子肝素制品的一種常見雜質(zhì),亞硝酸鹽是低分子肝素制品的一種常見雜質(zhì),亞硝酸降解法是一種常見的低分子肝素制備方法,亞硝酸鹽廣泛應(yīng)用與食品、工業(yè)生產(chǎn)中,亞硝酸鹽過量會導(dǎo)致帶遺傳毒性副產(chǎn)物的產(chǎn)生,Kilfoy,BA,，,2010,

15、，,Int J Cancer.,Coss,A.,Am J Epidemiol,2004;,159(7):693-701,Huang,Y.G,，,Mutat Res1996,，,358(1):7-14,Rogers,M.A.,Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995,，,4(1):29-36.,亞硝酸鹽低分子肝素制品的一種常見雜質(zhì)亞硝酸鹽是低分子肝素制,研究顯示那屈肝素亞硝酸鹽含量低于達(dá)肝素,G.Beretta et al./Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 49(2009)1179-1184,N

16、O,2,-,亞硝酸鹽,N,NO,亞硝胺,注：,亞硝酸鹽是亞硝胺類化合物的前體物質(zhì)。,亞硝胺是強(qiáng)致癌物，,研究顯示那屈肝素亞硝酸鹽含量低于達(dá)肝素G.Beretta,制備工藝和生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的不同，使各種低分子肝素表現(xiàn)出不同的分子結(jié)構(gòu)和分子量分布.從而各種低分子肝素的藥代動力學(xué)特點(diǎn),抗凝療效和安全性也不同。,Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4,th,Edition,制備工藝和生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的不同，使各種低分子肝素表現(xiàn)出不同的分子結(jié),低分子肝素為什么會不同,制備工藝不同,分子結(jié)構(gòu)和分子量不同,療效與安全性不同,低分子肝素為什么會不同制備工藝不同,低分子肝素的分子結(jié)構(gòu)各不相同,那屈肝素,依諾肝素,達(dá)肝素,1,2+,Ca,3/2,n,-,O,3,SO,-,HO,CH,2,OH,O,O,OH,R,OR,O,O,NHR,O,OR,CH,2,OR,O,-,OH,CO,2,OSO,3,HO,O,2,R,3,ONa,OR,1,HO,NH,HO,R,2,HO,ONa,OR,1,OR,1,OR,1,R,1,O,NH,R,2,R,n,R,1,=,R,2,=,H,SO,3,