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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,#,第七章 典型化學(xué)制藥工藝,第七章,典型化學(xué)制藥工藝,第七章 典型化學(xué)制藥工藝 第七章典型化學(xué)制藥工藝,7.1.1,氯霉素簡介,7.1.2,合成路線及其選擇,7.1.3,氯霉素生產(chǎn)工藝,7.1.4,思考題,7.1,氯霉素的生產(chǎn)工藝,制藥工藝學(xué),氯霉素,7.1.1 氯霉素簡介7.1 氯霉素的生產(chǎn)工藝 制藥工藝學(xué)氯,第七章,簡介,7.1.1,氯霉素簡介,結(jié)構(gòu),名稱,藥理性質(zhì),理化性質(zhì),臨床應(yīng)用,第七章簡介7.1.1 氯霉素簡介,是由委內(nèi)瑞拉鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素。屬抑菌性廣譜抗生素。敏感菌有腸桿菌科細(xì)菌及炭疽桿菌、肺

2、炎球菌、鏈球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等。衣原體、鉤端螺旋體、立克次體也對本品敏感。因?qū)υ煅到y(tǒng)有嚴(yán)重不良反應(yīng)，需慎重使用。,是由委內(nèi)瑞拉鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素。屬抑菌性廣譜抗生素。敏感菌有,第七章,簡介,氯霉素,的結(jié)構(gòu),名稱,化學(xué)名稱為,D,-,蘇式,-(-)-,N,-,-(,羥基甲基,)-,-,羥基,-,對硝基苯乙基,-2,2-,二氯乙酰胺，,D,-threo-(-)-,N,-,-(hydroxymethyl),-,-hydroxy-p-nitrophenethyl-2,2-dichloroacetamide,。,霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)含有對硝基苯基、丙二醇與二氯乙酰胺三個部分，分子中還含有氯。其抗菌活

3、性主要與丙二醇有關(guān)。,第七章簡介氯霉素的結(jié)構(gòu)名稱化學(xué)名稱為D-蘇式-(-)-N-,第七章,簡介,藥理性質(zhì),(1),抗菌譜：,1,）,傷寒桿菌、痢疾桿菌、腦膜炎球 菌、肺炎球菌等感染；,2,）對多種厭氧菌感染有效；,3,）亦可用于立克次體感染。,第七章簡介藥理性質(zhì)(1)抗菌譜：,第七章,簡介,藥理性質(zhì),(2),不良反應(yīng)：,1,）引起粒細(xì)胞缺乏癥及再生障礙性貧血的可能，,2,）長期應(yīng)用可引起二重感染。,3,）新生兒、早產(chǎn)兒用量過大可發(fā)生灰色綜合癥。,第七章簡介藥理性質(zhì)(2)不良反應(yīng)：,第七章,簡介,氯霉素,理化,性質(zhì),白色或微帶黃綠色的針狀、長片狀結(jié)晶或結(jié)晶性 粉末，,味苦。,熔點(diǎn),149153,

4、。,本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。,比旋度,25D+18.521.5(,無水乙醇,),。,。,第七章簡介氯霉素理化性質(zhì)白色或微帶黃綠色的針狀、長片狀結(jié)晶或,臨床應(yīng)用,臨床僅用于敏感傷寒菌株引起的傷寒感染、流感桿菌感染、重癥脆弱擬桿菌感染、腦膿腫、肺炎鏈球菌或腦膜炎球菌性腦膜炎同時對青霉素過敏的患者。,應(yīng)用時療程避免過長，既往有藥物引起血液學(xué)異常病史的病人應(yīng)禁用。所有應(yīng)用氯霉素治療的病人在開始治療時必須檢查白細(xì)胞、網(wǎng)織細(xì)胞與血小板，并每,3,4,天復(fù)查一次，若出現(xiàn)白細(xì)胞減少應(yīng)立即停藥。,臨床應(yīng)用臨床僅用于敏感傷寒菌株引起的傷寒感染、流感桿菌感染、,7.1.2,合成路線及其選擇

5、,7.1.2 合成路線及其選擇,具有苯甲基結(jié)構(gòu)的起始原料，可以是苯甲醛或?qū)ο趸郊兹?；而具有苯乙基結(jié)構(gòu)的，則可以是苯乙酮，對硝基苯乙酮，苯乙烯，對硝基苯乙烯等化合物。,一、以具有苯甲基結(jié)構(gòu)的化合物為原料的合成路線,二、以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為原料的合成路線,具有苯甲基結(jié)構(gòu)的起始原料，可以是苯甲醛或?qū)ο趸郊兹?；而具?一、以具有苯甲基結(jié)構(gòu)的化合物為原料的合成路線,對硝基苯甲醛與甘氨酸為起始原料,一、以具有苯甲基結(jié)構(gòu)的化合物為原料的合成路線對硝基苯甲醛與甘,此法的缺點(diǎn)是縮合時消耗過量的對硝基苯甲醛，若減少用量，則得到的產(chǎn)物全是不需要的赤型對映體，另外需要解決還原劑鈣硼氫等原料的來源問題。,對硝

6、基苯甲醛與乙醛為起始原料,此法的缺點(diǎn)是縮合時消耗過量的對硝基苯甲醛，若減少用量，則得到,這條路線的合成步驟不多，各步收率不低，是一條有發(fā)展前途的合成路線。,對苯甲醛為起始原料,這條路線的合成步驟不多，各步收率不低，是一條有發(fā)展前途的合,氯霉素生產(chǎn)工藝原理課件,二、以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為原料的合成路線,乙苯為起始原料經(jīng)對硝基苯乙酮,二、以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為原料的合成路線乙苯為起始原料經(jīng),乙苯為起始原料經(jīng)對硝基苯乙酮肟,其優(yōu)點(diǎn)是硝基乙苯的異構(gòu)體不需分離，成肟后對位體沉淀析出，而鄰位體留在母液中，可省去分離步驟。本法的缺點(diǎn)是工藝過程復(fù)雜，原料品種種類較多，而且鄰位體的綜合利用仍較困難。故與

7、上述路線相比并沒有顯示多少優(yōu)越性。,乙苯為起始原料經(jīng)對硝基苯乙酮肟其優(yōu)點(diǎn)是硝基乙苯的異構(gòu)體不需分,從苯乙烯出發(fā)經(jīng),-,羥基對硝基苯乙胺,優(yōu)點(diǎn)是原料苯乙烯價廉易得，合成路線較簡單且各步收率較高。若硝化反應(yīng)采用連續(xù)化工藝，則收率高、耗酸少、生產(chǎn)過程安全。缺點(diǎn)是胺化一步收率不夠理想。,從苯乙烯出發(fā)經(jīng)-羥基對硝基苯乙胺 優(yōu)點(diǎn)是原料苯乙烯價廉易得,從苯乙烯出發(fā)經(jīng),-,鹵代苯乙烯經(jīng),Prins,反應(yīng),從苯乙烯出發(fā)經(jīng)-鹵代苯乙烯經(jīng)Prins反應(yīng),第七章,生產(chǎn)工藝,7.1.3,氯霉素生產(chǎn)工藝,1,對硝基苯乙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程,2,對硝基,-,-,乙酰氨基,-,-,羥基苯丙酮的,生產(chǎn)工藝原理及其過程,3,

8、氯霉素的生產(chǎn)工藝原理及其過程,第七章生產(chǎn)工藝7.1.3 氯霉素生產(chǎn)工藝 1 對硝基苯乙,第七章,生產(chǎn)工藝,1,對硝基苯乙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程,1,）對硝基乙苯的制備,2,）對硝基苯乙酮的制備,第七章生產(chǎn)工藝 1 對硝基苯乙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程,第七章,生產(chǎn)工藝,1,）對硝基乙苯的制備,乙苯,鄰硝基乙苯,對硝基乙苯,間硝基乙苯,第七章生產(chǎn)工藝 1）對硝基乙苯的制備乙苯 鄰硝基乙苯對硝基乙,第七章,生產(chǎn)工藝,工藝,混酸的制備,：,先加入,92,以上的硫酸，在攪拌及冷卻下，以細(xì)流加入水，控制溫度在,40,45,之間。加畢，降溫至,35,，繼續(xù)加入,96,的硝酸，溫度不超過,40,。加畢，冷至

9、,20,。,第七章生產(chǎn)工藝 工藝混酸的制備：,第七章,生產(chǎn)工藝,工藝,對硝基乙苯,：,先加入乙苯，在,28,滴加混酸，加畢，升溫至,4045,，繼續(xù)保溫,1h,，使反應(yīng)完全。,然后冷卻至,20,，靜置分層。用水洗去殘留酸，用堿洗去酚類，最后用水洗去殘留堿液。,連續(xù)減壓分餾壓力為,5.3103Pa,以下，在塔頂餾出鄰硝基乙苯。從塔底餾出的高沸物再經(jīng)一次減壓蒸餾得到精制對硝基乙苯，由于間硝基乙苯的沸點(diǎn)與對位體相近故精餾得到的對硝基乙苯尚含有,6,左右的間位體,。,第七章生產(chǎn)工藝 工藝對硝基乙苯：,第七章,生產(chǎn)工藝,2,）對硝基苯乙酮的制備,對硝基苯乙酮,對硝基乙苯,對硝基苯甲酸,第七章生產(chǎn)工藝 2

10、）對硝基苯乙酮的制備 對硝基苯乙酮對硝基乙,第七章,生產(chǎn)工藝,工藝,1,）將對硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸鈷及乙酸錳催化劑（內(nèi)含載體碳酸鈣,90%,），逐漸升溫至,150,以激發(fā)反應(yīng)，在,135,進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)生成熱量逐漸減少，生成水的數(shù)量和速度降到一定程度時停止反應(yīng)，稍冷，將物料放出。,2,）根據(jù)反應(yīng)物的含酸量加入碳酸鈉溶液，使對硝基苯甲酸轉(zhuǎn)變?yōu)殁c鹽。冷卻、過濾，干燥，便得對硝基苯乙酮。,第七章生產(chǎn)工藝 工藝1）將對硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸,第七章,生產(chǎn)工藝,2,對硝基,-,-,乙酰氨基,-,-,羥基苯丙 酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程,1,）對硝基,-,-,溴代苯乙酮的制備,2,）

11、對硝基,-,-,氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備,3,）對硝基,-,-,乙酰胺基苯乙酮的制備,4,）對硝基,-,-,乙酰氨基,-,-,羥基苯丙酮的,制備,第七章生產(chǎn)工藝2 對硝基-乙酰氨基-羥基苯丙,第七章,生產(chǎn)工藝,1,）對硝基,-,-,溴代苯乙酮的制備,原理,對硝基苯乙酮,對硝基,-,-,溴代苯乙酮,第七章生產(chǎn)工藝 1）對硝基-溴代苯乙酮的制備 原,第七章,生產(chǎn)工藝,反應(yīng)歷程,烯醇化,第七章生產(chǎn)工藝 反應(yīng)歷程 烯醇化,第七章,生產(chǎn)工藝,工 藝,將對硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，加入少量的溴（約占全量的,2%3%,）。保持反應(yīng)溫度在,2628,，逐漸將其余的溴加入。溴滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng),1h,，然后

12、升溫至,3537,，靜置,0.5h,后，將澄清的反應(yīng)液送至下一步成鹽反應(yīng)。,第七章生產(chǎn)工藝工 藝,第七章,生產(chǎn)工藝,2,）對硝基,-,-,氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備,原理,對硝基,-,-,溴代苯乙酮,對硝基,-,-,氨基苯乙酮鹽酸鹽,六次甲基四胺,對硝基,-,-,溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽,第七章生產(chǎn)工藝 2）對硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備,第七章,生產(chǎn)工藝,工 藝,1,）將經(jīng)脫水的氯苯加入干燥的反應(yīng)罐內(nèi)，加入干燥的六次甲基四胺，用冰鹽水冷至,515,，,3338,反應(yīng),1h,，然后測定反應(yīng)終點(diǎn)。,2,）加入鹽酸搪玻璃罐內(nèi)，降溫至,79,加入對硝基,-,-,溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽。當(dāng)轉(zhuǎn)變?yōu)轭w粒狀后

13、，停止攪拌，靜置，分出氯苯。,3,）加入甲醇和乙醇，攪拌升溫，在,3234,反應(yīng),4h,。再加入適量水?dāng)嚢枥?，?-3,，離心分離，得到對硝基,-,-,氨基苯乙酮鹽酸鹽。,第七章生產(chǎn)工藝工 藝1）將經(jīng)脫水的氯苯加入干燥的反應(yīng)罐內(nèi)，加,第七章,生產(chǎn)工藝,3,）對硝基,-,-,乙酰胺基苯乙酮的制備,原理,對硝基,-,-,氨基苯乙酮鹽酸鹽,對硝基,-,-,乙酰胺基苯乙酮,第七章生產(chǎn)工藝 3）對硝基-乙酰胺基苯乙酮的制備 原,第七章,生產(chǎn)工藝,工 藝,1,）加入母液，冷至,03,，加入對硝基,-,-,氨基苯乙酮鹽酸鹽，加入乙酸酐，先慢后快地加入,38%40%,的乙酸鈉溶液。在,1822,反應(yīng),1h,測

14、定反應(yīng)終點(diǎn)。,2,）反應(yīng)液冷至,1013,析出結(jié)晶，過濾，先以,1%1.5%,碳酸氫鈉溶液洗結(jié)晶至,pH 7,。,第七章生產(chǎn)工藝工 藝,第七章,生產(chǎn)工藝,4,）對硝基,-,-,乙酰氨基,-,-,羥基苯丙酮 的制備,原理,對硝基,-,-,乙酰胺基苯乙酮,對硝基,-,-,乙酰氨基,-,-,羥基苯丙酮,第七章生產(chǎn)工藝 4）對硝基-乙酰氨基-羥基苯丙酮,第七章,生產(chǎn)工藝,工 藝,1,）將甲醇加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫,2833,，加入甲醛溶液，隨后加入對硝基,-,-,乙酰胺基苯乙酮 及碳酸氫鈉，測,pH,應(yīng)為,7.5,。溫度逐漸上升確認(rèn)針狀結(jié)晶全部消失，即為反應(yīng)終點(diǎn)。,2,）反應(yīng)完畢，降溫至,05,，離心、過

15、濾，干燥得到,對硝基,-,-,乙酰氨基,-,-,羥基苯丙酮,第七章生產(chǎn)工藝工 藝,第七章,生產(chǎn)工藝,3,氯霉素的生產(chǎn)工藝原理及其過程,1,）,DL-,蘇型,-1-,對硝基苯基,-2-,氨基,-1,3-,丙,二醇的制備,2,）,DL,-,蘇型,-1-,對硝基苯基,-2-,氨基,-1,3-,丙,二醇的拆分,3,）氯霉素的制備,第七章生產(chǎn)工藝 3 氯霉素的生產(chǎn)工藝原理及其過程 1）,第七章,生產(chǎn)工藝,1,）,DL-,蘇型,-1-,對硝基苯基,-2-,氨 基,-1,3-,丙二醇的制備,原理,第七章生產(chǎn)工藝 1）DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨,第七章,生產(chǎn)工藝,工 藝,異丙醇鋁的制備；,縮合反應(yīng)，形

16、成六元環(huán)過度態(tài)；,還原反應(yīng)，把羰基還原成仲醇基；,水解，把乙?；ィ?氨基游離。,第七章生產(chǎn)工藝工 藝,第七章,生產(chǎn)工藝,2,）,DL,-,蘇型,-1-,對硝基苯基,-2-,氨基,-1,3-,丙二醇的拆分,原理,右旋“氨基醇”,“,氨基醇”消旋體,左旋“氨基醇”,第七章生產(chǎn)工藝 2）DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基,第七章,生產(chǎn)工藝,工 藝,1,）將水、,“,氨基醇,”,鹽酸鹽及右旋,“,氨基醇,”,加入拆分罐內(nèi)，升溫至,5055,，加入活性炭脫色，過濾。投入,“,氨基醇,”,消旋體，在壓力,2.1104Pa,（,160mmHg,）以下攪拌加熱，升溫至全溶（約在,6065,），保溫蒸發(fā)水分，然后逐漸冷卻降溫析出，冷至,35,，冷卻，過濾，母液變?yōu)樽笮?2,）將合并洗液的母液加入拆分罐內(nèi)，再次投入,“,氨基醇,”,消旋體，操作同上。,第七章生產(chǎn)工藝工 藝,第七章,生產(chǎn)工藝,3,）氯霉素的制備,原理,右旋“氨基醇”,氯霉素,第七章生產(chǎn)工藝 3）氯霉素的制備 原理右旋“,第七章,生產(chǎn)工藝,工 藝,將甲醇置于干燥的反應(yīng)罐內(nèi)，加入二氯乙酸甲酯，在攪拌下加入,右旋“氨基醇”,，,于,65,