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惡性腫瘤靶向治療新進(jìn)展,惡性腫瘤靶向治療的概念,由于腫瘤免疫學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)腫瘤形成過(guò)程的基因、受體、傳導(dǎo)信號(hào)、新生血管等一系列細(xì)胞生物特性有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，臨床上設(shè)計(jì)以特征改變?yōu)榘悬c(diǎn)，直指腫瘤細(xì)胞的治療方法，稱之謂靶向治療。,靶向治療的特點(diǎn),具有非細(xì)胞毒性和靶向性對(duì)正常細(xì)胞無(wú)攻擊性。 對(duì)腫瘤細(xì)胞具有生理調(diào)節(jié)和穩(wěn)定作用. 針對(duì)靶點(diǎn)的用藥是個(gè)體化治療的基礎(chǔ)。 其毒副反應(yīng)機(jī)制與化療藥物不同。 一般單抗類和抗腫瘤新生血管藥物與常規(guī)化療聯(lián)合應(yīng)用有顯著的增效作用。,目前主要靶向治療藥物的分類,小分子表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼、埃羅替尼。 抗EGFR的單抗，如西妥昔單抗（C-225）。 抗HER-2的抗體，如赫賽汀。 Ber-AbI和Ｃ－kit酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼。 抗CD20的單抗，如利妥昔單抗（美羅華）。 抗CD33的單抗(GO),抗腫瘤新生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑，如貝伐單抗（Avastin）、血管內(nèi)皮抑制素-恩度、參一膠囊等. 具有多靶點(diǎn)的靶向藥物，如:索拉非尼、范德他尼等 據(jù)報(bào)道用于臨床的靶向藥物已接近80多種,但屬于EGFR和VEGF兩類藥物占60%以上,而且均取得一定療效.,常用的靶向治療藥物及臨床研究結(jié)果,伊馬替尼（格列衛(wèi)、IM）,2001年上市，首先用于腫瘤臨床的靶向藥物，它是一個(gè)具有選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，其作用靶點(diǎn)包括： Ber-AbI異常融合蛋白基因和Ｃ－kit基因等。臨床研究表明，它對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病（CML）和胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）有突出療效。 用藥方法：400mg/d1 口服，最大劑量600mg/d1 毒副反應(yīng)：惡心，腹瀉，皮疹，肌痙攣和骨痛等。,IM治療CML的臨床研究,CML的遺傳學(xué)特征為 t（9：22）染色體易位，從而產(chǎn)生Ber-AbI異常融合基因，該基因成為治療慢粒的最理想靶點(diǎn)， IM作為酪氨酸激酶抑制劑成為該靶點(diǎn)的攻擊目標(biāo)，起到良好的治療效果。 綜合文件報(bào)告：RR 88-95%，并可達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)轉(zhuǎn)陰，急變期亦可有60%的療效。 近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)界已公認(rèn)格列衛(wèi)可以作為CML治療的早期一線治療藥物。,多國(guó)家、多中心隨機(jī)研究表明（Ⅲ期臨床1106例）,格列衛(wèi)治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的臨床研究,分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)， GIST的發(fā)生是Ｃ－kit基因突變的結(jié)果，KIT是Ｃ－kit基因編碼的蛋白產(chǎn)物，通過(guò)免疫組化檢測(cè)CD117和CD34陽(yáng)性結(jié)果是GIST的診斷依據(jù)，是格列衛(wèi)治療的又一臨床適應(yīng)癥。 GIST的治療以手術(shù)為主，但對(duì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的晚期病人放、化療無(wú)效。 近年來(lái)，格列衛(wèi)的靶向治療成為治療GIST的成功范例。,ST-1571臨床研究結(jié)果,86例GIST晚期患者入組。 400mg/d1和600mg/d1療效無(wú)顯著差異。 客觀有效率 PR 59% 受益率　89%,北京腫瘤醫(yī)院沈琳等報(bào)告（2006年 CSCO會(huì)議）,吉非替尼（易瑞沙、Irassa）,吉非替尼是強(qiáng)有力的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，是一種糖蛋白跨膜受體，屬于EGFR家族中的一員。 表皮生長(zhǎng)因子（EGF）在腫瘤增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞生存和新生血管生成過(guò)程起著很重要的作用。 EGFR是激活EGF受體。已知大部分NSCLC表達(dá)率增加，小細(xì)胞癌表達(dá)率很低。 以EGFR為靶點(diǎn)阻斷EGFR信號(hào)的傳導(dǎo)成為近年來(lái)治療非小細(xì)胞肺癌新方法。,吉非替尼適應(yīng)癥用法,2000年日本批準(zhǔn)上市，2004年美國(guó)批準(zhǔn)上市，2005年2月在中國(guó)上市. 主要適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌 用法：250mg/d1 副作用：以皮疹和腹瀉為主，部分病人有間質(zhì)性肺炎（0.2%-0.4%）。,吉非替尼治療治療NSCLC療效,最早一項(xiàng)IDEA12研究報(bào)告 PR 11.8%，受益率43% 日本一項(xiàng)大樣本研究結(jié)果 PR 29.4%，疾病控制率62.8% 來(lái)自中國(guó)的二期臨床報(bào)告 153例，CR 2例，PR 41例，客觀有效率27%，疾病控制率54.1%,1年生存率44%。,INTEREST研究,第1個(gè)EGFR-TKI直接對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)二線化療(多西他賽)的隨機(jī)、開放、平行組、國(guó)際多中心的III期臨床研究 比較易瑞沙與多西他賽治療既往接受過(guò)含鉑化療的局部晚期或復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移NSCLC的療效 研究主要終點(diǎn)為總生存期，并采用非劣效性設(shè)計(jì) 總共入組1466例，亞裔323例，中國(guó)5家研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 北京協(xié)和醫(yī)院 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 交通大學(xué)附屬上海胸科醫(yī)院 廣東省人民醫(yī)院,研究設(shè)計(jì),Doulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea,結(jié)論,總生存期易瑞沙與多西他賽相似 EGFR基因復(fù)制數(shù)高表達(dá)的患者中總生存期并未支持易瑞沙顯著優(yōu)于多西他賽的假設(shè) 藥物安全性資料易瑞沙優(yōu)于多西他賽 生活質(zhì)量改善率易瑞沙顯著優(yōu)于多西他賽,Doulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea,INTEREST的研究意義,第1個(gè)在NSCLC二線治療中開展的EGFR-TKI與標(biāo)準(zhǔn)化療頭對(duì)頭的全球III期臨床研究 第1次證明NSCLC二線治療在未經(jīng)選擇的患者中EGFR-TKI的總生存期與標(biāo)準(zhǔn)化療相當(dāng)，但更加安全、生活質(zhì)量更高 易瑞沙是晚期NSCLC二線的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,現(xiàn)在一般認(rèn)為Irassa對(duì)下列人群相對(duì)有效,女性患者 不吸煙患者 東方人，特別是亞洲人 肺腺癌，特別是肺泡癌 關(guān)于亞裔患者接受吉非替尼治療的療效優(yōu)于非亞裔患者與種族基因有關(guān)。,埃羅替尼（Tarceva）,埃羅替尼是又一種表皮生長(zhǎng)因子受體（Her-/EGFR）酪氨酸激酶抑制劑, 作用機(jī)制與Irassa大致相同，并有更高的血濃度和較強(qiáng)抑制磷酸活性，抑制腫瘤細(xì)胞增埴、侵襲和轉(zhuǎn)移. 在2005年ASCO會(huì)議報(bào)告確認(rèn)， Tarceva可以延長(zhǎng)NSCLC生存期，并使生存質(zhì)量明顯提高。,,主要適應(yīng)癥:非小細(xì)胞肺癌. 近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道該藥對(duì)胰腺癌有一定療效.聯(lián)合Avastin治療腎癌有效. 用法:150mg/dl 口服 主要副作用: 皮疹和腹瀉,西妥昔單抗（C-225，Cetuximab）,C-225是一種EGFR的IgG，人鼠嵌合的單克隆抗體。它可與多種腫瘤細(xì)胞的EGFR特異性結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)阻斷EGFR與其他配體的結(jié)合，起到酪氨酸激酶抑制劑作用，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而干擾腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，抑制細(xì)胞修復(fù)和血管發(fā)生，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。,,臨床研究表明，Ｃ-225單藥對(duì)直結(jié)腸癌，頭頸部鱗癌等腫瘤治療有效．聯(lián)合化療可增效。 2005年ASCO會(huì)議一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果認(rèn)為：Ｃ-225＋FOLFOX4作為一線方案治療EGFR表達(dá)陽(yáng)性的直結(jié)腸癌，CR9%，PR63％，中位PFS 12.3個(gè)月。,,2007年ASCO會(huì)議報(bào)告:C-225聯(lián)合鉑方案與其他含鉑方案相比，中位生存時(shí)間(MST)是10.1:7.4月，延長(zhǎng)了2.7個(gè)月，使25年來(lái)晚期/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌全身治療首次得到延長(zhǎng).,利妥昔單抗（美羅華，Ritaximab）,利妥昔單抗是一組具有鼠抗CD20變異區(qū)域的人類IgG1單抗。美羅華進(jìn)入人體特異性結(jié)合CD20的非霍奇金淋巴瘤（NHL）細(xì)胞，導(dǎo)致Ｂ細(xì)胞溶解，抑制增殖，誘導(dǎo)凋亡。,美羅華的治療適應(yīng)癥,惰性淋巴瘤：包括小細(xì)胞淋巴瘤、淋巴漿細(xì)淋巴胞瘤、濾泡型淋巴瘤等和其他CD20陽(yáng)性的NHL。 單用有效，聯(lián)合CHOP方案可以明顯增效。 值得提出的是，近年來(lái)在治療彌漫性大Ｂ細(xì)胞性淋巴瘤取得明顯療效。美羅華(R)＋ CHOP方案治療CD20陽(yáng)性的彌漫性大Ｂ細(xì)胞淋巴瘤已成為標(biāo)準(zhǔn)一線方案。,美羅華的用法及療效,用法： 375mg/m2加入1mg/ml濃度的N.S緩慢滴注，每周一次，４－８周為一療程． 如聯(lián)合CHOP方案，可在美羅華用藥后第二天化療。 主要毒副作用是預(yù)防過(guò)敏，可有皮癢和周身疼痛的癥狀。,R-CHOP方案在成人和老年DLBCL隨機(jī)對(duì)照結(jié)果,曲妥珠單抗（赫賽?。?赫賽汀是一種人源化的受阻DNA IgG 單抗，乳腺癌患者1/4呈現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體Her-2高表達(dá)，檢測(cè)Cerb-B2陽(yáng)性， Her-2基因高表達(dá)的提示：腫瘤細(xì)胞惡性程度高、易轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，對(duì)化療藥物抗拒，預(yù)后差。,,赫賽汀用藥后，與調(diào)控的表面蛋白結(jié)合進(jìn)入人體乳腺癌細(xì)胞表面蛋白Her-2受體的靶點(diǎn)，使腫瘤細(xì)胞受到抑制，干擾癌細(xì)胞生長(zhǎng)的進(jìn)程，達(dá)到治療目的。 1998年赫賽汀被美國(guó) FDA批準(zhǔn)上市，主要治療Her-2陽(yáng)性的乳腺癌。 用法：８mg/kg，每周一次，以后每周4mg/kg維持。 主要毒副作用是心肌損害。,赫賽汀治療Her-2(＋ ＋~ ＋ ＋ ＋ )乳腺癌的療效,赫賽汀的單藥有效率15-30%。 2005年ASCO會(huì)議報(bào)告中顯示，赫賽汀聯(lián)合化療組與單用化療組比較，乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)減低52%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低33%。 美國(guó)曾觀察40例， Her-2(＋ ＋~ ＋ ＋ ＋ )的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者赫賽汀聯(lián)合化療有效率可達(dá)到70-80%。,NSABP B31/NCCTG N9831實(shí)驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為，在AC方案后，使用赫賽汀給Her-2(＋ ＋~ ＋ ＋ ＋ )乳癌患者可以顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。,抗CD33單抗(GO),CD33是髓系造血細(xì)胞特異性膜抗元，90%以上的AML患者表達(dá)，美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用首次復(fù)發(fā)的老年AML.單藥的有效率CR15%、PR15%、RR30%.CWOG隨機(jī)用OG+DA化療方案治療初診青年AML、CR可達(dá)89%.,抗腫瘤新生血管生成的靶向治療,1971年美國(guó)Judah Folkman 教授提出的腫瘤始終依賴新生血管生成的觀點(diǎn)。 腫瘤細(xì)胞的生物特性是不受抑制的瘋狂生長(zhǎng)。 腫瘤細(xì)胞的增殖是由供應(yīng)其營(yíng)養(yǎng)和氧氣的新生血管決定的。 阻斷新生血管生成，就能控制腫瘤的生長(zhǎng)，遏制腫瘤的侵襲、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。,,實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腫瘤在１mm3以下無(wú)需新生血管，但＞ １-2 mm3后沒(méi)有新生血管生成，就不能供給營(yíng)養(yǎng)和氧氣，腫瘤細(xì)胞凋亡。 血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）是新生血管生成的重要因素。,貝伐單抗（Avastin，Bevaizumab）,Avastin是一個(gè)具有生存優(yōu)勢(shì)的抗新生血管生成靶向抗體。用藥后競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF受體，使VEGF活性失效→抑制內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂→ 減少和阻斷新生血管生成→ 切斷腫瘤生長(zhǎng)必要的營(yíng)養(yǎng)不能形成＞１mm3以上的瘤灶，最終達(dá)到抗靶向治療的目的。,,Avastin 2004年２月美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性的結(jié)腸癌治療，聯(lián)合化療為主的治療方案成為一線治療方案。 適應(yīng)癥主要有直結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌等。 用藥方法：5mg/kg 靜注，每?jī)芍芤淮巍?Avastin療效研究（2005年，ASCO）,,E3200研究證實(shí)， Avastin聯(lián)合FOLFOX4治療轉(zhuǎn)移性直腸癌，較單用化療總生存率提高32%。,2005年ASCO會(huì)議顯示晚期乳腺癌 Avastin治療療效,以上研究表明， Avastin 5mg/kg，每周一次，聯(lián)合紫杉醇治療乳腺癌與單用紫杉醇化療無(wú)病進(jìn)展生存期提高近２倍。,Ｅ4599研究治療結(jié)果,Ⅲb-Ⅳ期NSCLC隨機(jī)對(duì)照，紫杉醇＋卡鉑＋Avastin與單用紫杉醇＋卡鉑療效結(jié)果。,,Bevaizumab由于這種抑制血管生長(zhǎng)的抗腫瘤機(jī)制可能涉及多種惡性腫瘤，除非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、直腸癌外，現(xiàn)在已有胰腺癌、腎癌、胃癌等多種腫瘤的臨床報(bào)告。,血管內(nèi)皮抑制素—恩度（Endostation）,在2006年CSCO會(huì)議上，另一個(gè)抗腫瘤生成靶向藥物血管內(nèi)皮抑制素—恩度倍受大家關(guān)注。國(guó)內(nèi)24家醫(yī)院進(jìn)行了恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)雙盲結(jié)果。 　　用法用量：7.5mg/㎡加入250-500ml生理鹽水靜脈點(diǎn)滴，連續(xù)給藥１４天。,恩度聯(lián)合化療對(duì)晚期NSCLC的療效對(duì)照,初治療效對(duì)照,復(fù)治療效對(duì)照,參一膠囊,該藥是我國(guó)中藥人參提取物Rg3，實(shí)驗(yàn)研究具有抗腫瘤新生血管的作用，我國(guó)多中心雙盲Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明參一膠囊聯(lián)合NP方案治療非小細(xì)胞肺癌有明顯增效作用,NP+參一膠囊,NP方案,病例數(shù),有效率,平均生存期,中位生存期,51,33.4%,15.3月,10月,55,14.5%,9.7月,8月,多靶點(diǎn)靶向藥物,索拉菲尼 2005年美國(guó)批準(zhǔn)上市，主要適應(yīng)癥是腎癌和肝癌.2007年美國(guó)CSCO會(huì)議報(bào)告，索拉菲尼對(duì)肝癌治療多中心研究結(jié)果表明，索拉菲尼與安慰劑對(duì)照，TTP(疾病進(jìn)展時(shí)間)由12.3周延長(zhǎng)到24周，總生存期(OS)由34.4周延長(zhǎng)到46.3周，被認(rèn)為是第一個(gè)延長(zhǎng)肝癌生存期的治療藥物. 范德他尼 2005年在美國(guó)上市，對(duì)晚期甲 狀腺癌治療有效.,小　　結(jié),惡性腫瘤的靶向治療開始于20世紀(jì)末，21世紀(jì)初逐漸成熟。 腫瘤內(nèi)科治療從經(jīng)驗(yàn)治療→規(guī)范治療→ 個(gè)體化靶向治療。發(fā)達(dá)國(guó)家個(gè)體化靶向治療已成為一線治療方案。 靶向治療已在頭頸部腫瘤、肺癌、消化道腫瘤、乳腺癌、泌尿系腫瘤、婦科腫瘤等各個(gè)領(lǐng)域全面啟動(dòng)，并取得了一定療效。 2007年CSOC會(huì)議認(rèn)為靶向治療使一些相對(duì)難治性腫瘤， 如腎癌、肝癌、胃腸間質(zhì)瘤等取得了突破性的療效和獲益.多靶點(diǎn)治療已成為今后研究的熱點(diǎn). 聯(lián)合化療加靶向治療是我國(guó)今后腫瘤內(nèi)科治療的必然趨勢(shì)。,,謝 謝！,