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多器官功能不全（障礙）綜合征 第一節(jié) 概 述 ?一、多器官功能不全綜合征概念產(chǎn)生的歷史背景 第一次世界大戰(zhàn)時(shí)，大量戰(zhàn)士因戰(zhàn)傷大失血，最終都因急性失血性休克導(dǎo)致死亡。后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)可用輸血輸液的方法耒搶救急性失血性休克患者。 第二次世界大戰(zhàn)時(shí)，雖用輸血輸液搶救急性失血性休克患者，取得了一些成效，但由于抗生素匱乏，嚴(yán)重創(chuàng)傷后導(dǎo)致的感染性休克又成為二戰(zhàn)時(shí)死亡的主要原因。,,后來(lái)隨著抗生素不斷被發(fā)現(xiàn)，感染得到了控制，單器官功能衰竭又逐漸上升為休克的主要死亡原因 。 50年代初期，朝鮮戰(zhàn)爭(zhēng)中，由于當(dāng)時(shí)認(rèn)為休克的本質(zhì)是血壓下降，故休克復(fù)蘇常采用縮血管藥物，結(jié)果血壓雖然回升，但還是不能挽回病人的生命。最后都死于急性腎功能衰竭。即休克腎。隨著血液透析或人工腎的應(yīng)用，休克導(dǎo)致急性腎功能衰竭引起病人死亡的病例逐漸減少。 然后到了60年代后期，越南戰(zhàn)場(chǎng)上，休克復(fù)蘇的過(guò)程中又出現(xiàn)了一個(gè)新問(wèn)題，即休克肺，也稱(chēng)“急性呼吸窘迫綜合征”（ARDS），開(kāi)始重新取代休克腎，成為休克復(fù)蘇成功后最重要的死因。,隨著單器官支持療法的發(fā)展，如人工呼吸器及體外循環(huán)機(jī)應(yīng)用。 60年代末和70年代初，一種新的臨床綜合征在外科領(lǐng)域卻悄然引起人們注意，即當(dāng)全身或某一器官遭受?chē)?yán)重創(chuàng)傷、應(yīng)激打擊后，能導(dǎo)致其他器官功能相繼受損，甚至衰竭。 1973年Tilney等首先報(bào)道一組（18例）患腹主動(dòng)脈瘤破裂的病人被成功地實(shí)施了手術(shù)，并指望能得到順利恢復(fù)。雖然病人開(kāi)始表現(xiàn)很理想，但不久卻相繼出現(xiàn)腎衰、膿毒癥、胃腸道出血、心力衰竭和尿毒癥等多個(gè)器官和系統(tǒng)的衰竭，盡管給予全力搶救，終未能挽回大部分病人的生命,死亡率高達(dá)90%，使他疑惑不解，于是，把此種情況作為重點(diǎn)監(jiān)護(hù)病房中一個(gè)未解決的問(wèn)題提出來(lái)，并稱(chēng)之為相繼發(fā)生的系統(tǒng)衰竭（sequential system failure）。,到了1975年美國(guó)耶魯大學(xué)Baue教授總結(jié)了自己歷年來(lái)的醫(yī)學(xué)實(shí)踐后，在Arch.Surg上發(fā)表了一篇著名論文，題為“70年代綜合征—進(jìn)行性序貫性多系統(tǒng)器官衰竭”，從此為多器官功能不全綜合征MODS概念的確立奠定了基礎(chǔ)。 1976年 Eiseman和Border分別將其作為一種新的綜合征，正式命名為多器官衰竭（multiple organ failure, MOF）和多系統(tǒng)器官衰竭（multiple system organ failure, MSOF） 。 為了能更加準(zhǔn)確地反映該綜合征具有進(jìn)行性和可逆性的特點(diǎn)，美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）和危重病急救醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（SCCM）于1991年在芝加哥聯(lián)合召開(kāi)討論會(huì)，共同倡議將MOF更名為“多器官功能不全（障礙）綜合征”（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）。 我國(guó)是于1995年全國(guó)危重病學(xué)術(shù)會(huì)議上，引入該概念。,MODS概念形成大事記（歷史概況）,,年 代 作 者 命 名,,1973 Tilney等 序貫性系統(tǒng)衰竭,1975 Baue 多發(fā)、進(jìn)行性或序貫性系統(tǒng)或器官衰竭,1976 Eiseman等 多器官衰竭（MOF） 1976 Border等 多系統(tǒng)器官衰竭 （MSOF）,1986 Schieppati等 多器官系統(tǒng)不全綜合征,1988 Demling等 創(chuàng)傷后多系統(tǒng)器官衰竭,1991 ACCP/SCCM 多器官功能障礙綜合征 （MODS）,1995 全國(guó)危重病學(xué)術(shù)會(huì)議 多器官功能失常綜合征,,二、概念 多器官功能障礙綜合征（MODS）： 多器官功能障礙綜合征主要指在各種急性危重疾 病時(shí)，某些器官不能維持其自身正常功能，從而出現(xiàn)器官功能障礙，此時(shí)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定必須 依靠臨床干預(yù)才能維持的狀況。 該概念存在3要素： （一）病因?yàn)榧毙晕Ｖ丶膊。? （二）某些器官不能維持其自身功能，出現(xiàn)各種功能障礙； （三）必須靠臨床干預(yù)（如血液透析、人工呼吸器和體外循環(huán)機(jī)應(yīng)用）才能維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。,多（系統(tǒng)）器官衰竭（MSOF或MOF）： 主要是指患者在嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、休克或復(fù)蘇后，短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)兩個(gè) 或兩個(gè)以上系統(tǒng)器官衰竭。 該概念存在4要素： （一）病因是嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、休克或復(fù)蘇后等； （二）短時(shí)間內(nèi)發(fā)生，發(fā)病經(jīng)過(guò)屬急性； （三） 二個(gè)或二個(gè)以上系統(tǒng)器官同時(shí)出現(xiàn)衰竭； （四）MSOF或MOF是一種危重的臨床綜合征，死亡率高。,為什么肺臟容易受累？ ①肺是全身靜脈回流的主要濾器，全身組織中回流的許多代謝產(chǎn)物和毒物在這里被吞噬、滅活、和轉(zhuǎn)化，清除不了，大量積聚，就會(huì)造成肺組織嚴(yán)重受損，尤其是肺泡-毛細(xì)血管膜。 ②創(chuàng)傷或感染時(shí)的大量壞死組織、內(nèi)毒素等可激活肺巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及補(bǔ)體系統(tǒng)等，一方面，這些炎細(xì)胞可以通過(guò)在肺血管內(nèi)淤積阻塞、黏附于內(nèi)皮細(xì)胞等對(duì)肺造成直接損害；另一方面，它們釋放出多種血管活性物質(zhì)和炎癥介質(zhì)，損傷肺組織，明顯削弱肺防御功能，更利于細(xì)菌從呼吸道入侵。,MOF在高危人群中的發(fā)病率約6%~7%，發(fā)病急，進(jìn)展快，死亡率高，從30%~100%不等，平均約70%，死亡率隨衰竭器官的數(shù)量增加而增加。 單個(gè)器官衰竭的死亡率為15%~30% 2個(gè)器官衰竭的死亡率為45%~55% 3個(gè)器官衰竭的死亡率為＞80% 4個(gè)以上器官衰竭很少存活。 其中，呼衰和腎衰對(duì)死亡率的影響較大。,∴MOF是監(jiān)護(hù)病房，外科和創(chuàng)傷病人死亡的重要原因，占外科ICU死亡病例的50%~80%。,553例MODS衰竭器官的數(shù)目與死亡率的關(guān)系,第二節(jié) 病因、分型和分期 ? 一、病因 MODS的高危因素：多發(fā)傷 大手術(shù) 多處骨折 體內(nèi)有大量壞死組織 大面積燒傷 低血量性休克延遲復(fù)蘇 全身性感染 急性胰腺炎 長(zhǎng)時(shí)間低血壓 多次輸血,,病因： 外因：1.感染： 老年----以肺部感染為主 青年----以腹腔感染為主，部分為肺。 2.創(chuàng)傷： 戰(zhàn)傷、大面積燒傷、大失血、大手術(shù)、多發(fā)性肋骨骨折、創(chuàng)傷性休克延遲復(fù)蘇等。 內(nèi)因：1.屏障功能減弱 2.防御機(jī)制下降 3.免疫功能低下 4.器官儲(chǔ)備功能降低,代償能力下降 醫(yī)源性:1.診療錯(cuò)誤 2.大量快速輸血輸液 3.藥物使用不當(dāng) 4.麻醉意外 其他: 1.長(zhǎng)期低氧血癥 2.器官持續(xù)缺血缺氧 3.營(yíng)養(yǎng)不足所致代謝障礙,二、分型和分期 （一）分型 1.原發(fā)性和繼發(fā)性MODS 原發(fā)性MODS是由原始病因直接作用的結(jié)果，故出現(xiàn)早。例如胸部受撞擊發(fā)生肺挫傷，橫紋肌溶解引起急性腎功能衰竭，多次輸血引起凝血機(jī)能障礙等。在此過(guò)程中全身性炎癥反應(yīng)不甚顯著。繼發(fā)性MODS是因原始損傷引起全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS） ，再由過(guò)度的全身性炎癥反應(yīng)造成遠(yuǎn)隔器官功能不全 。,2.單相速發(fā)型與雙相遲發(fā)型 一類(lèi)病人由創(chuàng)傷、失血和休克所引起，患者多在休克復(fù)蘇以后12～36h內(nèi)發(fā)生呼吸衰竭，繼之發(fā)生肝、腎功能衰竭和凝血功能障礙，即器官衰竭只有一個(gè)高峰，稱(chēng)之為單相速發(fā)型。另一類(lèi)病人的MOF起初也是由創(chuàng)傷、失血和休克等因素引起，1～2d內(nèi)經(jīng)處理可緩解，但3～4d后發(fā)生全身性感染，病情急劇惡化，發(fā)生第2個(gè)器官衰竭高峰，稱(chēng)為雙相遲發(fā)型MOF。,3.一次打擊型與二次打擊型 一部分MOF病人表現(xiàn)為一次打擊型，即廣泛創(chuàng)傷合并休克→廣泛性MODS→早期MOF。另一部分表現(xiàn)為中度創(chuàng)傷→中度SIRS→對(duì)第二次打擊（炎癥、感染）的反應(yīng)逐級(jí)放大，易傷性增強(qiáng)→晚期MOF。,（二）分期： 為了各自研究和治療目的不同，有不同的分期方法，現(xiàn)代表性介紹兩種。 1．以創(chuàng)傷性休克導(dǎo)致MSOF為例，從代謝障礙的角度一般可將其分為四個(gè)時(shí)相： （1）休克期（Shock phase） ( 2）休克適應(yīng)期（shock adaptive phase） （3）創(chuàng)傷適應(yīng)期（Trauma Adaptive phase） （4）敗血癥期（Septic phase）,2. 1995年，在日本召開(kāi)的第3屆國(guó)際休克大會(huì)上，把從敗血癥發(fā)展到MOF分為以下四期： （1）敗血癥及敗血性休克； （2）全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS） （3）多器官障礙綜合征（MODS） （4）多系統(tǒng)器官功能衰竭（MSOF或MOF） 最近Bone提出，典型的SIRS按其發(fā)生發(fā)展過(guò)程又可分以下五期： 第一期，局部反應(yīng)期 內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定維持 第二期，全身炎癥反應(yīng)始動(dòng)期 內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定維持 第三期，SIRS期 促炎介質(zhì)大量持續(xù)釋放 第四期，代償性抗炎反應(yīng)綜合征期（CARS期） 抗炎介質(zhì)大量持續(xù)釋放 第五期，免疫不協(xié)調(diào)期 二類(lèi)介質(zhì)均大量釋放， 平衡無(wú)法恢復(fù)。,第三節(jié) MODS 的診斷 一、MODS 的診斷依據(jù) 完整的MODS診斷依據(jù)： 1.誘發(fā)因素：如嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、感染、延遲復(fù)蘇、凝血障礙等。這可通過(guò)詢(xún)問(wèn)病史及調(diào)查后獲得。 2.全身炎癥反應(yīng)失常：表現(xiàn)為SIRS或CARS或MARS。 3.多器官功能障礙或衰竭：存在兩個(gè)以上系統(tǒng)或器官功能障礙或衰 竭。,二、SIRS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)： 全身炎癥反應(yīng)綜合征（ SIRS ）的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 體 溫 ＞38 ℃ 心率 ＞90 次/分 呼吸頻率 ＞20 次/分 或 PaCO2 ＜ 4.3 KPa 　　　　　　　　　　　　　　　　　(32mmHg) 血象 ＷＢＣ＞ 12×10９/Ｌ 　　　 或＜ 4.0×10９/Ｌ 　　　或不成熟ＷＢＣ＞10％ 具備以上四項(xiàng)中的２項(xiàng)即可判斷患者發(fā)生了SIRS。,,,SIRS 的其他臨床和實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù) 高代謝: DO2↑, VO2↑， VO2 對(duì)DO2 依賴(lài)，高血糖，高乳酸，低蛋白血癥，負(fù)氮平衡，酮體比率↑，BCAA / AAA↓ 高動(dòng)力循環(huán): 高排低阻（高心輸出量，低外周阻力。） 全身炎癥反應(yīng): 急性期蛋白↑，內(nèi)毒素↑，TNF、ILs、PGs、PAF、PLA２、C5a、NO 等↑。,,,三、 器官衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)： 肺衰竭 發(fā)生ARDS。有明顯進(jìn)行性呼吸困難與紫紺，肺順應(yīng)性顯著降低，PaO2＜6.65 KPa（50mmHg）或需要吸入50%以上O2才能維持PaO2在6.65 KPa（50mmHg）以上，為糾正低氧血癥，必須借助人工呼吸器維持通氣５天以上。,肝衰竭 出現(xiàn)黃疸，或和肝功能不全。血清總膽紅素＞ 34.2 μmol/L （2mg/dl）, 血清谷丙轉(zhuǎn)氨（GPT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）、乳酸脫氫酶（LDH）或鹼性磷酸酶（AKP）在正常值上限的2倍以上，有或無(wú)肝性腦病。,腎衰竭 尿量可多可少,但血清肌酐持續(xù)高于 176.8 μmol /L（ 2 mg / dl ），尿素氮大于 17.85 mmol/L（ 50mg / dl ），嚴(yán)重時(shí)需人工腎維持生命。,胃腸衰竭 發(fā)生胃腸粘膜應(yīng)激性潰瘍。內(nèi)窺鏡證實(shí)胃腸粘膜有淺表潰瘍或出血,患者可突然嘔血, 24小時(shí)內(nèi)失血大于600 ml, 需輸血1000 ml以上才能維持心肺功能。甚至可以發(fā)生缺血梗死,急性穿孔。,凝血系統(tǒng)衰竭 血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行性下降,可小于50×10９/Ｌ,凝血時(shí)間和部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)達(dá)對(duì)照的2倍以上。纖維蛋白原小于200mg/dl,有纖維蛋白降介產(chǎn)物存在,可用3P試驗(yàn)檢出。臨床上有或無(wú)出血。部分患者有ＤＩＣ的證據(jù)。,心功能衰竭: 突然發(fā)生低血壓。心臟指數(shù)小于1.5L/min.m2,對(duì)正性肌力藥物不起反應(yīng)。 內(nèi)分泌衰竭: 糖尿病,腎上腺皮質(zhì)功能減退。 免疫防御系統(tǒng)衰竭: 主要表現(xiàn)為菌血癥或敗血癥。,,,Left leg open trauma,Day 2: Shortness of breath, Oliguria,Day 4: T 39.5 ℃↑WBC (18×109/L) ↑ R 35 /min, cyanosis, PaO2<60mmHg Urine <100ml/d Creatinine ↑↑ BUN ↑↑,Renal failure,Respiratory failure,,Day 6: Death,Case report,第四節(jié) 發(fā)病機(jī)制 一、器官微循環(huán)灌注障礙及缺血-再灌注損傷,,感染 創(chuàng)傷 交感腎上腺↑ 炎癥介質(zhì)釋放 有效循環(huán)血量↓ 內(nèi)外源凝血啟動(dòng) ↓ ↓ ↓ ↓腹內(nèi)臟器缺血 血液流變學(xué)改變 器官低灌流 微循環(huán)衰竭 組織細(xì)胞缺血缺氧、酸中毒、代謝障礙、ATP生成不足 ↓ 　　　　　　器官功能障礙（缺血后果） ↓再灌注復(fù)蘇 ↓鈣超載、氧自由基作用、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子失控、能量代謝障礙 ↓器官功能衰竭 ( 單器官功能衰竭 →多器官功能衰竭 ),,,,,,,,,,,二、全身性炎癥反應(yīng)失控（失控性炎癥） 全身性炎癥反應(yīng)失控導(dǎo)致MODS或MOF的發(fā)展過(guò)程大致可分為3個(gè)階段：局部性炎癥反應(yīng)、有限的全身炎癥反應(yīng)和失控性全身炎癥反應(yīng)。  （一）中性粒細(xì)胞—內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，首先引起局部性炎癥。 （二）單核—吞噬細(xì)胞系統(tǒng)激活，進(jìn)一步發(fā)展成有限的全身炎癥反應(yīng)。 （三）播散性炎細(xì)胞激活和炎癥介質(zhì)超常釋放相互作用，最后導(dǎo)致失控性全身炎癥反應(yīng) 。,感染、創(chuàng)傷、休克,內(nèi)毒素、激活補(bǔ)體,中性、單核、巨噬C激活,炎癥介質(zhì)大量釋放,器官組織細(xì)胞廣泛損傷,,,,,發(fā) 生 的 大 致 過(guò) 程,PMN及單核吞噬細(xì)胞激活并釋放炎癥介質(zhì)示意圖,病 單核吞 TNFα 、C5a 內(nèi)皮C表達(dá) 促進(jìn)WBC粘附 因 嗜細(xì)胞 IL-1、IL-6 、PAF ICAM-1 聚集、激活 激活 血管內(nèi)皮受損、 釋放炎癥介質(zhì)、 通透性 ↑、 C因子、自由基、 微血栓形成 溶酶體酶 器官功能障礙,,,,,,,,,,細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放和自由基產(chǎn)生的機(jī)制,1996 年，Bone針對(duì)機(jī)體在感染或創(chuàng)傷刺激下，不僅能釋放促炎介質(zhì)(TNF -α、IL - 1、IL - 6、IL - 8、前列腺素、白細(xì)胞顆粒產(chǎn)物等) 引起SIRS，同時(shí)也大量釋放內(nèi)源性抗炎介質(zhì)( IL - 4、IL - 10、IL - 11、可溶性TNF -α受體、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β等) ，提出了CARS 的概念。即機(jī)體在引發(fā)SIRS 的同時(shí)，也必將發(fā)生代償性抗炎反應(yīng)，釋放內(nèi)源性抗炎介質(zhì)以對(duì)抗炎性介質(zhì)，當(dāng)機(jī)體內(nèi)SIRS和CARS 保持平衡，不會(huì)引起器官功能損害，但當(dāng)炎癥反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)時(shí)，表現(xiàn)為SIRS；當(dāng)抗炎反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)時(shí)，表現(xiàn)為CARS。但無(wú)論SIRS 或CARS 何者占優(yōu)，均反映了炎癥反應(yīng)的失控。過(guò)度的SIRS 是導(dǎo)致MODS 的重要原因。過(guò)度的CARS 是導(dǎo)致免疫功能廣泛抑制，易感性增強(qiáng)，引起菌血癥和毒血癥的重要機(jī)制。在機(jī)體內(nèi)抗炎反應(yīng)和促炎反應(yīng)幾乎同時(shí)存在,有人將明顯存在CARS及SIRS 的階段稱(chēng)為混合性拮抗反應(yīng)綜合征（Mixed antagenists response syndrome, MARS）。,促炎因子： 1．促炎介質(zhì) （1）血管活性胺類(lèi)介質(zhì)：組胺、5-羥色胺。 （2）脂類(lèi)介質(zhì)： PLA2 PGs——TXA2 膜磷脂 花生四烯酸 LTs——LTB4、LTC4、LTD4。 （3）肽類(lèi)介質(zhì)： ①激肽 ②神經(jīng)肽 ③細(xì)胞因子：是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的激素樣調(diào)節(jié)分子，或信息分子，通過(guò)自分泌和旁分泌發(fā)揮作用。如IL-1、IL-6、IL-8、TNF?、PAF、C5a。 ? 2．蛋白質(zhì)及酶類(lèi)：溶酶體成分釋放，包括酶和非酶成分。 3．氧自由基和鈣超載：白細(xì)胞呼吸爆發(fā)→氧自由基↑→脂質(zhì)過(guò)氧化→脂膜通透性增加或裂介；鈣超載→激活Ca2+依賴(lài)性蛋白酶（如PLA2及XO）→促發(fā)炎癥）。 4．促炎激素：甲狀腺素、胰高血糖素等可促進(jìn)分解代謝，促進(jìn)高代謝。 5．炎細(xì)胞過(guò)度激活：炎癥介質(zhì)超常釋放；氧化應(yīng)繳損傷。,,,,,,抗炎因子： 1．抗炎介質(zhì)： （1）血管活性胺類(lèi)介質(zhì)： 組胺→H2受體→CAMP↑→抑制炎癥反應(yīng) ( 2）脂類(lèi)介質(zhì): PGs——PGE2 LTs——脂氧素（Lipoxin, LX）——抑制LTB4 （3）肽類(lèi)介質(zhì)：細(xì)胞因子：ILs ----- IL-4、IL-10、IL-11 可溶性TNF?受體 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-?）—－抑制PLA2合成和巨噬細(xì)胞分泌TNF?,2. 蛋白質(zhì)及酶類(lèi)：應(yīng)激蛋白中的蛋白酶抑止物；或應(yīng)激蛋白通過(guò)與磷脂底物結(jié)合膜聯(lián)蛋白-1（annexin-1），可抑制PLA2活性，從而減少AA、PGs、TXA2、LTs、PAF生成。 3. NO：（1）NO·→ONOO－（過(guò)氧亞硝酸陰離子，減輕氧化損傷）。 (2）NO降低微血管壁通透性，抑制血小板和內(nèi)皮細(xì)胞粘附和血小板聚集，抑制白細(xì)胞粘附及游出。 (3) NO能強(qiáng)烈抑制IL-1、IL-6、IL-8等促炎介質(zhì)的釋放。 4.抗炎激素：皮質(zhì)激素和兒茶酚胺是參與CARS的主要抗炎性?xún)?nèi)分泌素。 5.特異和非特異的防御功能紊亂： ①PMN、單核吞噬細(xì)胞功能低下，障礙，封閉。 ②免疫功能抑制或低下，包括體液免疫和細(xì)胞免疫。 免疫抑制，易感性增強(qiáng),創(chuàng)傷 感染 補(bǔ)體激活,中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)激活 播散性炎細(xì)胞激活,炎癥介質(zhì)超常釋放 炎癥瀑布 失控性炎癥 促炎抗炎失衡 促炎 ＞ 抗炎 促炎＜抗炎 促炎 抗炎  SIRS CARS MARS,,,,,,,,,,,,,,,,*全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）： 指因感染或非感染病因作用于機(jī)體而引起的一種失控性炎癥反應(yīng)臨床綜合征。 *代償性抗炎反應(yīng)綜合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS）： 指感染或創(chuàng)傷時(shí)機(jī)體產(chǎn)生可引起免疫功能降低和對(duì)感染易感性增加失控性炎癥的內(nèi)源性抗炎反應(yīng)。 *混合性拮抗反應(yīng)綜合征（Mixed antagenists response syndrome, MARS）： 系指CARS與SIRS并存時(shí)，如被此間作用相互加強(qiáng)，則最終形成對(duì)機(jī)體損傷更強(qiáng)的免疫失衡現(xiàn)象。,因此，機(jī)體遭受創(chuàng)傷或感染時(shí)，既可以由于機(jī)體對(duì)外來(lái)打擊反應(yīng)過(guò)于強(qiáng)烈，通過(guò) SIRS，損傷自身細(xì)胞，導(dǎo)致MSOF；又可以因?yàn)閮?nèi)源性抗炎反應(yīng)（即代償性抗炎反應(yīng)綜合征，CARS）加劇。導(dǎo)致免疫功能降低，使機(jī)體對(duì)外來(lái)打擊反應(yīng)低下，易感性增加，從而加劇膿毒血癥，導(dǎo)致MSOF。,三、腸道細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥 (腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素移位) （一）腸道細(xì)菌移位和腸源性感染 早在50年代末，F(xiàn)ine等首先觀察到失血性休克打擊后，腸道作為體內(nèi)內(nèi)毒素和革蘭陰性菌的儲(chǔ)存庫(kù)，在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能障礙時(shí)，可能成為全身性感染來(lái)源。 生理情況下，由于宿主有完整的腸粘膜機(jī)械屏障，腸道菌群微生態(tài)平衡構(gòu)成的生態(tài)屏障，以及健全的免疫防御系統(tǒng)造就的免疫屏障，腸道細(xì)菌一般不會(huì)發(fā)生易位。 但在某些情況下，腸內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素可從腸內(nèi)逸出，進(jìn)入腸淋巴管和腸系膜淋巴結(jié)，繼而進(jìn)入門(mén)靜脈系統(tǒng)和體循環(huán)，引起全身性感染和內(nèi)毒素血癥。這種腸內(nèi)細(xì)菌侵入腸外組織的過(guò)程稱(chēng)為細(xì)菌移位（bacterial translocation）。許多死于全身性感染和MOF的病人血中可培養(yǎng)出腸道細(xì)菌，而臨床和尸檢均未發(fā)現(xiàn)感染病灶，遂令人設(shè)想這些感染源于腸道，稱(chēng)為腸源性感染。 （二）細(xì)菌移位的條件 ① 大量廣譜抗菌素應(yīng)用，正常腸道菌群生態(tài)平衡破壞，革蘭氏陰性細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)； ② 機(jī)體防御和免疫機(jī)制受損； ③ 腸缺血缺氧和再灌流損傷，及腸的營(yíng)養(yǎng)障礙所致腸粘膜屏障結(jié)構(gòu)或功能障礙。,MODS 患者, 臨床上出現(xiàn)發(fā)熱，白細(xì)胞增高等炎癥表現(xiàn)，為什么血液細(xì)菌培養(yǎng)為陰性?有時(shí)血液細(xì)菌培養(yǎng)雖為陽(yáng)性，卻又不是原發(fā)病灶的細(xì)菌，哪又是為什么？ 燒傷或大手術(shù)創(chuàng)傷所致的失控性（無(wú)菌性）炎癥; 感染所致者，由于廣譜抗菌素大量應(yīng)用，原發(fā)病灶細(xì)菌被殺滅,內(nèi)毒素大量釋放入血; 非特異和特異性免疫功能減退所致的內(nèi)毒素血癥。 由于廣譜抗菌素大量應(yīng)用，原發(fā)病灶細(xì)菌被殺滅。(不是原發(fā)病灶細(xì)菌) 由于 廣譜抗菌素大量應(yīng)用,腸道菌群失調(diào)，微生態(tài)環(huán)境破壞，腸道細(xì)菌移位。（血液培養(yǎng)出腸道細(xì)菌） 非特異和特異性免疫功能減退所致的菌血癥。,四、終末器官氧（能量）代謝障礙——高代謝與氧的攝取和利用障礙間矛盾激化 （一）高代謝（Hypermetabolism） 1．應(yīng)激激素分泌增多 嚴(yán)重創(chuàng)傷、大手術(shù)和感染時(shí)，機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈應(yīng)激反應(yīng)。在神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)下，兒茶酚胺、腎上腺皮質(zhì)激素、高血糖素、生長(zhǎng)激素和甲狀腺素等分泌增多，這些激素統(tǒng)稱(chēng)為應(yīng)激激素。應(yīng)激激素使分解代謝增強(qiáng)，細(xì)胞耗氧增加，極大地提高了基礎(chǔ)代謝率。 2．發(fā)熱及創(chuàng)面熱量喪失 炎癥發(fā)熱；燒傷和創(chuàng)傷的創(chuàng)面水分蒸發(fā)增多，帶走大量體熱，機(jī)體為維持體溫恒定而加強(qiáng)產(chǎn)熱，致使代謝率升高；創(chuàng)面皮膚破損使隔熱保溫作用喪失，致使大量體熱從創(chuàng)面喪失。 3．細(xì)胞因子的作用 TNF、IL-1、IL-6、IL-8、血小板激活因子和干擾素等都能誘導(dǎo)產(chǎn)生急性期蛋白，引起發(fā)熱和高代謝，大量分解自身蛋白質(zhì),尤其是肌肉蛋白，造成惡病質(zhì)狀態(tài)，損害器官組織結(jié)構(gòu)和功能。,（二）氧的攝取和利用障礙 正常人，基礎(chǔ)條件下的DO2為450ml/min·m2，VO2為100ml/min·m2，VO2不受DO2的影響，說(shuō)明DO2有儲(chǔ)備，當(dāng)DO2減少時(shí)，則通過(guò)增加氧攝取率而維持VO2不變。但在麻醉的成年人，如果DO2降低到330ml/min·m2這一臨界點(diǎn)以下，則情況不同，VO2隨著DO2的減少而減少,這現(xiàn)象稱(chēng)為DO2依賴(lài)性VO2（flow-dependent oxygen consumption），反映組織對(duì)氧的攝取能力已達(dá)到極限，不可能再增加，這時(shí)，DO2越少，組織的氧分壓也就越低，缺氧越嚴(yán)重。 嚴(yán)重創(chuàng)傷或感染病人的VO2－DO2關(guān)系與正常人有三點(diǎn)不同（見(jiàn)圖）： ①由于高代謝和心輸出量增加，VO2和DO2都增加。一個(gè)原來(lái)健康的創(chuàng)傷病人， VO2和DO2可分別增加到150ml/min·m2和600ml/min·m2 ；②VO2對(duì)DO2直線的斜率，VO2/DO2，即氧攝取率小于正常。說(shuō)明氧攝取率降低；③由于①、②兩個(gè)原因，出現(xiàn)DO2依賴(lài)性VO2的DO2臨界值明顯高于正常。,五. 活性氧的作用 活性氧增多機(jī)理： （一）線粒體氧自由基泄漏 e- e- + 2H+ e-+ H+ e-+ H+ O2 O2· H2O2 OH? H2O H2O 生物氧化酶活性下降 → 氧通過(guò)單價(jià)還原 → 導(dǎo)致活性氧生成過(guò)多 2H2O2 CAT 2H2O + O2 活性氧 2O2· + 2H+ SOD H2O2 + O2 活性氧清除不足 H2O2 + 2GSH GSH-PX GSSG + 2H2O H2O2 +Fe2++H+→ OH? +H2O＋Fe3+ (Fenton reaction) H2O2 + O2· +H+→ OH? +H2O+1 O2 (Haber-weiss reaction),,,,,,,,,,,,,,,,,Generation of ROS by Mitochondria,Complex I NADH-ubiquinone oxidoreductase Complex III Ubiquinol-cytochrome c oxidoreductase Complex IV Cytochrome c oxidase Complex V H1-translocating ATP synthetase,Cellular Reactions leading to Oxidative Damage of DNA via the Fenton Reaction,（二）缺血再灌注損傷－黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶,（三）白細(xì)胞的呼吸爆發(fā) MPO  Cl- + H2O2 H2O + ClO- ClO- + H2O2 1 O2 + Cl- + H2O NADH 氧化酶 NAD+ + 2 O2 + H+ + 2O2·  NADPH NADP+,,,,,（四）應(yīng)激反應(yīng)中，腎上腺素的自氧化；炎癥反應(yīng)時(shí)，炎癥介質(zhì)產(chǎn)生過(guò)程中，都可生成大量氧自由基。,,活性氧損傷作用的機(jī)制： （一）膜脂質(zhì)過(guò)氧化→鈣超載 （二）蛋白質(zhì)交聯(lián)、變性、酶失活 （三）DNA鏈交聯(lián)、斷裂和染色體畸變 ( 四）促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放,活性氧導(dǎo)致細(xì)胞凋亡機(jī)制：1、損傷DNA，激活P53基因，引發(fā)細(xì)胞凋亡。2、激活Ca2+/Mg2+ 依賴(lài)的核酸內(nèi)切酶導(dǎo)致膜發(fā)泡現(xiàn)象3、活化聚ADP核糖轉(zhuǎn)移酶，使NAD耗竭，ATP減少 啟動(dòng)凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)4、膜脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物及膜受損導(dǎo)致Δψ 5、氧化應(yīng)激活化轉(zhuǎn)錄因子NF-KB和AP-1加速凋亡相關(guān)基因表達(dá)，誘發(fā)細(xì)胞凋亡6、導(dǎo)致鈣超載，引發(fā)細(xì)胞凋亡。,,,六. 細(xì) 胞 凋 亡,細(xì)胞凋亡的概念 細(xì)胞凋亡（apoptosis）是在體內(nèi)外因素誘導(dǎo)下，由基因嚴(yán)格調(diào)控而發(fā)生的一種細(xì)胞自殺過(guò)程，又稱(chēng)程序性細(xì)胞死亡（programmd cell death，PCD）。它是一個(gè)主動(dòng)的，高度有序的，基因控制的，一系列酶參與的過(guò)程。它是一個(gè)不同于細(xì)胞壞死的一種細(xì)胞死亡形式。,半胱天冬酶級(jí)聯(lián)反應(yīng),,發(fā)生細(xì)胞凋亡的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有兩條 ㈠死亡受體途徑 ㈡線粒體介導(dǎo)途徑,㈠ 死亡受體途徑,death factor death receptor,TNF Fas L/CD95 L TRAIL/Apo 2 L (廣) Apo 3 L Fas L: TNF相關(guān)的 40ku II 型膜蛋白，活化淋巴細(xì)胞/腫瘤細(xì)胞等表達(dá)。 TRAIL：TNF-related apoptosis inducing ligand,TNF R1/CD120a(廣) Fas (廣/腫瘤) DR4 & DR5 DR 3/Apo 3 (廣),3 Fas L+ Fas ?Fas 三聚化 ?Fas 胞內(nèi)區(qū)的 DD(death domain) 與具有DD的接頭蛋白FADD(Fas-associated protein with death domain)結(jié)合 ?FADD有DED(death effector domain)和Caspase 8(也有DED)相互作用 ? Caspase 8 激活 ?激活效應(yīng)子Caspase 3 ?細(xì)胞凋亡,TNF FasL(CD95L) TRAIL(Apo2L) Apo3L  TNFR1 Fas/Apo1/CD95 Apo2 DR3/Apo3 三聚化  DD  TRADD FADD DED caspase-8  caspase-3  apoptosis,,,,,,,,,,,,,,死亡因子介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡簡(jiǎn)圖,,三聚體,,,Apoptosis signaling by CD95 (Left) TNFR1(Middle) and DR3(Right),㈡ 線粒體損傷啟動(dòng)的細(xì)胞凋亡,Ca2+ NO 缺血缺氧活性氧,線粒體Δψm下降,PTP開(kāi)放,無(wú)活性核酸內(nèi)切酶,核酸內(nèi)切酶激活,細(xì)胞凋亡,蛋白質(zhì)水解,DNA斷裂,AIF,Bcl-2,Caspase-9,Caspase-3,Caspase-3 酶原,Caspase-9酶原,Caspase抑制劑,Apaf +Cyt.C,(+),(+),(+),(+),(-),(-),(-),(-),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Cyt.C：細(xì)胞色素C,IAP,,(-),IAP,,(-),,,線粒體Δψm下降與細(xì)胞凋亡,器官微循環(huán)灌注障礙及缺血再灌注損傷 是MOF的始動(dòng)機(jī)制。（見(jiàn)休克） 肺是MOF首先受累器官，能量代謝障礙的始因。 SIRS、CARS、MARS是MOF的發(fā)病基礎(chǔ)或失控性全身炎癥反應(yīng)是MOF的關(guān)鍵（中心環(huán)節(jié)）。（見(jiàn)感染、創(chuàng)傷） 腸是內(nèi)源性感染的中心器官，是惡性循環(huán)的源頭。 肝功能衰竭是惡性循環(huán)形成的關(guān)鍵。 腸道細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥是惡性循環(huán)表現(xiàn)。 終末器官氧（能量）代謝障礙是MOF的本質(zhì)。,第五節(jié) 常見(jiàn)器官功能障礙 肺臟 （一）肺功能障礙機(jī)制 1、肺是全身靜脈血液的濾器 2、肺富含巨噬細(xì)胞，在促炎介質(zhì)的作用下釋放細(xì)胞因子（TNF，IL-1）引起級(jí)聯(lián)放大。 （二）主要病理變化 　肺部急性炎癥導(dǎo)致呼吸膜損傷。 肺泡微萎縮、透明膜形成、肺泡內(nèi) 　 毛細(xì)血管DIC、肺水腫。,（三）臨床表現(xiàn)（ARDS） 　進(jìn)行性呼吸困難、低氧血癥、 紫紺、肺水腫和肺順應(yīng)性降低,腎臟,（一）腎功能障礙的發(fā)生機(jī)制和病理變化 1、為保血容量，腎灌注量最先被犧牲 2、持續(xù)缺血缺氧和內(nèi)外源性毒物作用導(dǎo)致的急性腎小管壞死（ATN） （二）臨床表現(xiàn) 少尿無(wú)尿、氮質(zhì)血癥、水電解質(zhì)和酸堿電 　解質(zhì)平衡紊亂。,肝臟,（一）肝功能障礙的發(fā)生機(jī)制 1、腸道細(xì)菌移位 2、肝臟的枯否氏細(xì)胞吞噬毒物功能↓ 3、自由基損傷（肝富含黃嘌呤氧化酶） （二）臨床表現(xiàn) 　黃疸，ALT↑，AST↑，LDH ↑,胃腸道,（一）胃腸道功能障礙的發(fā)生機(jī)制 1. 應(yīng)激反應(yīng)引起胃腸道出血 2. 自由基作用，因胃腸富含黃嘌呤氧化酶 3. 長(zhǎng)期靜脈營(yíng)養(yǎng)，胃腸道粘膜細(xì)胞再生能力下降，胃腸道粘膜萎縮，屏障功能降低。 （二）病理變化與臨床表現(xiàn) 　潰瘍與出血，腹痛、消化不良、嘔 血和黑便。,心 臟,（一）心臟功能障礙的發(fā)生機(jī)制 １. 冠脈血流量減少，心率加快，心肌耗氧增加，缺氧加重。 ２. 水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂 ３. 心肌抑制因子使心肌收縮性減弱 ４. 心肌內(nèi)DIC對(duì)心肌的影響 ５. 細(xì)菌毒素引起心功能的抑制 （二）病理變化與臨床表現(xiàn) 　心肌壞死、凋亡，心指數(shù)下降(＜2.5L/min·ｍ2),第六節(jié) 防 治 原 則 防治感染和創(chuàng)傷等以去除MODS的病因； 及時(shí)補(bǔ)足血容量，防治休克和缺血－再灌注損傷； 阻斷炎癥介質(zhì)的有害作用； 盡可能由胃腸道進(jìn)食； 提高氧供，增加組織對(duì)氧的攝??； 代謝支持－－正氮平衡，提高蛋白質(zhì)及氨基酸的攝入。,病　例,男，24歲，三天前腹部劇疼，隨后少尿2日，胸悶氣促1日，急診入院。既往健康。 體檢：體溫38.5℃，呼吸38次/min，心率98次/min，血壓130/70mmHg，氣急，唇紫，雙肺大量痰鳴音，X胸片右下肺見(jiàn)絮狀陰影。 血檢:白細(xì)胞17.4×106 /L，中性粒94%，尿素氮47.4mmol/L(正常3.2-7.1)，肌酐655umol/L(正常88-177)。PaO245mmHg，PaCO236mmHg，HCO3-14mmol/L。 經(jīng)剖腹探查術(shù)發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)有腸內(nèi)容物，經(jīng)搶救病情無(wú)好轉(zhuǎn)，次日R70次/min, HR140次/min, 吸入70%O2 時(shí)PaO242mmHg, PaCO248mmHg, 嘔吐大量咖啡色液體, 尿量80ml/d, BUN 59.7 mmol/L, Cr 951umol/L, 病人由煩躁進(jìn)入昏迷狀態(tài)。,討　論 診斷？ 何謂MODS? MODS的病因？ 局部損傷為何引起全身其他遠(yuǎn)隔器官損傷和功能衰竭？ 炎癥反應(yīng)為何失控，本例有何證據(jù)說(shuō)明出現(xiàn)了全身炎癥反應(yīng)綜合征？ 機(jī)體抗炎是否一定有利？ 有的MSOF患者，臨床及尸檢均無(wú)感染灶，但血培養(yǎng)（+），為什么？ 為何肺易受累？ 腎衰的發(fā)生機(jī)制是什么？,