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惡性腫瘤靶向治療的進(jìn)展,依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中設(shè)及的異常分子和基因，設(shè)計(jì)針對這些特定分子和基因靶點(diǎn)的藥物，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。這種治療方法稱為腫瘤藥物的分子靶向治療（Molecular targeted therapy）。 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。,腫瘤靶向治療的基本概念,理想的腫瘤靶點(diǎn)具有以下特點(diǎn)：,①是一種對惡性表型非常重要的大分子 ②在重要的器官和組織中無明顯表達(dá) ③具有生物相關(guān)性 ④能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測 ⑤與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性,分子靶向藥物的共同特點(diǎn),①具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用 ②臨床治療不一定需要達(dá)到劑量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD） ③毒性作用和臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒藥物有很大區(qū)別 ④直接針對引起癌變分子機(jī)制，比傳統(tǒng)化療更有選擇性和有效性 ⑤與常規(guī)治療（化療、放療）合用，常有更好的療效,分子靶向藥物的范疇,①信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑 ②腫瘤血管生成抑制劑 ③單克隆抗體 ④基因治療 ⑤抗腫瘤疫苗,主要分子靶向藥物的分類,⒈ 小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑： 吉非替尼（Gefitinib）、埃羅替尼（Erlotinib）等。 ⒉ 抗EGFR的單抗：西妥昔單抗（Cetuximab）、帕尼單抗（Panitumumab）、Matuzumab(EMD 72000)。 ⒊ 抗Her-2的單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。 ⒋ Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、達(dá)沙替尼（Dasatinib）。 ⒌ 抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的單抗：貝伐單抗（Bevacizumab） ⒍ 抗CD20的單抗：利妥昔單抗(Rituximab)。 ⒎ IGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541。 ⒏ mTOR激酶抑制劑：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。 ⒐ 泛素-蛋白酶體抑制劑：硼替佐米（Bortezomib）。 ⒑ 其他：Aurora激酶抑制劑、組蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制劑等。 ⒒ 多靶點(diǎn)抑制劑：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。,表皮生長因子受體（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑,苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷EGFR的信號傳導(dǎo)通路。 2002年7月，美國FDA批準(zhǔn)吉非替尼單藥治療鉑類和多西紫杉醇治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。,吉非替尼（Gefitinib，ZD 1839） 商品名：易瑞沙（Irressa） 生產(chǎn)商：英國阿斯利康（AstraZeneca）,該藥全球已超過10萬例報(bào)告，為腫瘤生物靶向治療中較為成熟者： 1.與化療合用不增加療效和生存期，適用于晚期NSCLC的二、三線治療 2. 對東方人、女性、腺癌（尤其是細(xì)支氣管-肺泡癌）、不吸煙者療效較好 3.對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者有效，不受食物動力學(xué)影響。 4.對晚期頭頸部鱗癌EGFR高表達(dá)患者，一線臨床獲益率45%，二線為25%。 5.Gefitinib聯(lián)合FOLFOX4治療難治性晚期大腸癌,有效率23%。,1. 是第一個(gè)被證實(shí)能夠延長腫瘤患者生存的表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑，以喹唑啉為基礎(chǔ)藥物，通常對EGFR基因多倍體或擴(kuò)增者療效更佳。 2. 與安慰劑相比，Erlotinib在生存期上有優(yōu)勢，且對非東方人、男性、吸煙者、鱗癌都有效，受食物動力學(xué)影響。 3. 2004年11月18日，美國FDA正式批準(zhǔn)埃羅替尼上市用于治療至少接受過一種化療失敗的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性NSCLC,埃羅替尼（Erlotinib, OSI-774) 商品名：特洛凱（Tarceva） 生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏 F.Hoffmann-La Roche,國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)PA.3顯示, Erlotinib與GEM合用治療晚期胰腺癌，臨床獲益率57.5%，PFS 3.75月,OS 6.37月,均優(yōu)于單用GEM(49.2%,3.55月,5.91月), EGFR表達(dá)狀態(tài)對治療結(jié)果無影響， GEM+Erlotinib現(xiàn)已成為晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,這是首次證實(shí)EGFR酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療比單純化療更有效。,Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑,是一種2-苯胺嘧啶的衍生物，是與ATP相關(guān)的選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點(diǎn)相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML），單藥有效率98%。,甲磺酸伊馬替尼（Imatinib,mesylate，STI571) ： 商品名：格列衛(wèi)（美國稱Gleevec，歐洲稱Glivec） 生產(chǎn)商：瑞士諾華（Novartis）,是一種2-苯胺嘧啶的衍生物，是與ATP相關(guān)的選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點(diǎn)相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML），單藥有效率98%。,2001年5月10日，美國FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯(cuò)位的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）。2002年2月，美國FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最早也是最成功的范例 。,GIST的組織病理學(xué): 診斷應(yīng)用的生物學(xué)標(biāo)記,GIST 表達(dá) CD117 (c-Kit 酪氨酸激酶受體) 陽性率 >95% CD34 (間質(zhì)/造血前體細(xì)胞標(biāo)記物) 陽性率 60% － 70% 波形蛋白及平滑肌肌動蛋白 陽性率 15% － 60% GIST 不表達(dá) 結(jié)蛋白 S-100,CD117 (c-Kit)–陽性 GIST組織染色,c-Kit 受體結(jié)構(gòu),,,,,,,,配體（SCF） 結(jié)合位點(diǎn),C-Kit受體,細(xì)胞膜,與ATP位點(diǎn)結(jié)合的激酶區(qū),已證實(shí)的伊馬替尼可能作用機(jī)制,細(xì)胞核,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化,c-Kit 受體,伊馬替尼應(yīng)用前,伊馬替尼,阻斷 ATP結(jié)合,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受抑制,細(xì)胞膜,ATP 結(jié)合受體激酶部分,,,CT 掃描結(jié)果：腫瘤體積縮小,2000年6月27日,2000年10月4日,伊馬替尼治療前,伊馬替尼治療后,CT 與 PET 掃描比較,2000年7月3日,2000年10月5日,,,,,,,伊馬替尼治療前,伊馬替尼治療后,伊馬替尼治療進(jìn)展期 GIST的臨床研究,*存活率指的是12個(gè)月時(shí)的情況,Bcr-Abl激酶功能區(qū)域突變導(dǎo)致ABL化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，使Imatinib與其無法緊密結(jié)合。為此，Novartis對Imatinib進(jìn)行了化學(xué)修飾后合成了Nilotinib ，使之與ABL激酶更緊密地結(jié)合，對酪氨酸激酶的抑制作用比Imatinib強(qiáng)30倍。 Nilotinib可抑制對Imatinib耐藥的Bcr-Abl突變型的激酶活性，還能抑制Kit和PDGFR激酶活性,親和力大小依次是Bcr-Abl>PDGFR>c-Kit，而Imatinib: PDGFR> c-Kit >Bcr-Abl)。,尼洛替尼（Nilotinib，AMN 107） 生產(chǎn)商：瑞士諾華（Novartis）,Nilotinib用于對Imatinib耐藥或不耐受的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）、難治性或復(fù)發(fā)的Ph染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤（GIST）以及初治的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（SM）。,抗EGFR的單克隆抗體,是一種表皮生長因子受體（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR或c-erbB-1）Ig G1單克隆抗體,為人和鼠EGFR單克隆抗體的嵌合體，由鼠抗EGFR抗體和人Ig G1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。 與EGFR有很強(qiáng)的親和力，能封閉生長因子的結(jié)合位點(diǎn)，阻止配體誘導(dǎo)的受體活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞增殖，抗血管生成和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。,西妥昔單抗（Cetuximab IMC-C225) 商品名：愛必妥（Erbitux）生產(chǎn)商：德國默克（Merck）,2004年2月26日，美國FDA批準(zhǔn)C225與CPT-11聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性CRC ，或單藥用于不能耐受化療的CRC 美國FDA也批準(zhǔn)將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案 2007年C225在中國成功上市，用于治療上述兩種疾病。,C225的臨床適應(yīng)癥,對EGFR陽性、CPT-11耐藥的晚期CRC， C225單藥有效率11%；聯(lián)合CPT-11有效率23%，聯(lián)合5-Fu/FA+ CPT-11，有效率48%～63%；聯(lián)合FOLFOX4一線治療轉(zhuǎn)移性CRC，有效率72%。 C225H聯(lián)合Bevacizumab，三線治療大腸癌CRC的有效率20%，高與FOLFOX或FOLFIRI二線治療的療效。 C225+Bevacizumab+CPT-11聯(lián)合治療CPT-11耐藥的晚期CRC，有效率為37%，與一線化療療效相當(dāng)。 Cetuximab還能明顯抑制高表達(dá)EGFR的頭頸部鱗癌，無論單藥還是聯(lián)合放化療，均能提高局部晚期頭頸部鱗癌的療效。,C225是目前發(fā)現(xiàn)唯一可逆轉(zhuǎn)化療耐藥的靶向藥物 ——臨床療效,抗Her-2的單克隆抗體,Her-2/Neu是一種癌基因，編碼酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌細(xì)胞生長的酪氨酸激酶通路活化。 1998年9月25日上市的Trastuzumab是一種將人Ig G1穩(wěn)定區(qū)和針對Her-2胞外區(qū)的鼠源單抗的抗原決定簇嵌合在一起的人源化抗P185單克隆抗體。 作用機(jī)制是干擾 Her-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。,曲妥珠單抗（Trastuzumab）商品名：赫賽?。℉erceptin） 生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-La Roche）,Trastuzumab用于治療Her-2陽性的晚期乳腺癌和乳腺癌的輔助和新輔助治療。 單藥對乳腺癌的有效率15%～24%，與化療合用有效率41%～56%，與化療無論同時(shí)抑或序貫使用均能顯著提高患者的PFS和OS。 與AC方案合用時(shí)，心臟不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)27%，而單用AC方案化療，發(fā)生率僅8%。 Trastuzumab術(shù)后應(yīng)用可提高Her-2陽性乳腺癌患者DFS和OS。,臨床療效,抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的單克隆抗體,是一種針對血管內(nèi)皮生長因子A（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A）亞型的重組人源化單克隆抗體（93%人，7%鼠），能結(jié)合并中和VEGF的活性，阻斷其活化而產(chǎn)生抗腫瘤作用。,貝伐單抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin） 生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏 （F.Hoffmann-La Roche）,Avastin單藥治療晚期大腸癌，有效率僅12%，聯(lián)合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（20.3月 vs 15.6月，P=0.00004）。 Avastin聯(lián)合DDP、CPT-11治療晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期臨床研究中，16例可評價(jià)病例中12例PR（75%）；聯(lián)合PTX，PFS 10.9個(gè)月，而單用PTX，PFS 6.1個(gè)月。 Avastin聯(lián)合PTX比單用PTX治療晚期乳腺癌可以將PFS由6.11月提高到10.9月。,Avastin的臨床療效,2005年ASCO會議，E4599（ECOG）試驗(yàn)顯示 Avastin加PTX+CBP方案可提高Ⅲb和Ⅳ期非鱗型的NSCLC患者的中位生存期2.3月（12.5月 vs 10.2月）(P=0.0075)；臨床緩解率提高17%（27% vs 10%）(P<0.0001)；PFS提高近2月（6.4月 vs 4.5月）(P<0.0001)。 證實(shí)靶向藥物顯著提高非鱗癌、無腦轉(zhuǎn)移、無出血的NSCLC患者生存期的研究，是10年來唯一能提高晚期NSCLC生存率的陽性研究。,Avastin的臨床療效,2004年2月26日，美國FDA批準(zhǔn)貝伐單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌,使其成為世界上第1個(gè)批準(zhǔn)上市的VEGFR抑制劑。 2005年，美國NCCN治療指南將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為晚期NSCLC的一線治療方案。 2005年，美國ASCO將貝伐單抗提高大腸癌生存率和非小細(xì)胞肺癌化療療效作為當(dāng)年的十一個(gè)重要成果之二。 2006年10月11日，美國FDA批準(zhǔn)將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為局部進(jìn)展、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗型的NSCLC的一線治療方案。,Avastin的臨床適應(yīng)癥,2005年獲中國新藥證書，用于治療NSCLC。 NP方案分別聯(lián)合YH-16與安慰劑，有效率分別為35.4%和19.5%(P=0.0003)，臨床獲益率分別為 73.3%和64%(P=0.035)，中位TTP分別是6.3個(gè)月和3.6個(gè)月。（P<0.001）,內(nèi)皮抑素（rh-endostatin,YH-16） 商品名：恩度（Endostar） 生產(chǎn)商：中國江蘇先聲藥業(yè)公司,抗CD20的單克隆抗體,利妥昔單抗Rituximab)商品名：美羅華（Mabthera）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-La Roche）,1997年11月26日上市，是第1個(gè)應(yīng)用于臨床腫瘤的靶向治療藥物。 由小鼠可變區(qū)和人恒定區(qū)結(jié)合的單抗。與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用殺傷靶細(xì)胞，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，提高腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性。,初治的侵襲性惡性淋巴瘤CHOP方案化療總有效率是69%，其中CR 63%；R-CHOP方案總有效率是82%，其中CR 75%。 R-CHOP方案和單用CHOP方案相比，能夠提高老年彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的DFS和OS；對年輕的DLBCL患者中，R-CHOP的RR優(yōu)于CHOP方案。 在濾泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案合用R后，能夠顯著提高緩解率，延長DFS。,,美羅華的臨床療效,利妥昔單抗已批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性低度惡性或?yàn)V泡性CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤； 與CHOP方案或其他以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)方案聯(lián)合用于一線治療彌漫性大B細(xì)胞CD20陽性的淋巴瘤患者。 與CVP方案合用濾泡性淋巴瘤的一線治療，也可以用于CVP方案治療后部分或完全緩解切病情穩(wěn)定的低度惡性淋巴瘤患者。,美羅華的臨床適應(yīng)癥,泛素-蛋白酶體抑制劑,泛素-蛋白酶體途徑在維持細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白的適當(dāng)濃度、抗原提呈、調(diào)控細(xì)胞凋亡中有重要作用。 26S蛋白酶體是分子量較大的蛋白復(fù)合體，具有糜蛋白酶樣活性，作用是降解泛素蛋白。 PS341是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的26S蛋白酶體可逆性抑制劑，通過抑制26S蛋白酶體的一系列蛋白如：p53蛋白、NF-κB（細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子蛋白 ）、CDK抑制蛋白等，發(fā)揮抑制血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤生長。,硼替佐米（Bortezomib，PS 341） 商品名：萬珂（Velcade） 生產(chǎn)商：美國千年制藥和比利時(shí)楊森（Janssen）聯(lián)合研制,治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者的有效率38%，1年生存率80%，優(yōu)于大劑量地塞米松18%的有效率（P<0.001）和66%的1年生存率（P=0.003）。 既往的治療類型不會影響B(tài)ortezomib的療效優(yōu)勢，對自體移植后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤也同樣有效。 美國FDA于2003年5月批準(zhǔn)該藥作為新型靶向藥物，用于治療復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤 。 美國NCCN治療指南推薦Bortezomib作為套細(xì)胞淋巴瘤的二線用藥。,PS341的臨床療效,一項(xiàng)Ⅱ期開放性多中心臨床研究結(jié)果顯示，該藥治療193例復(fù)發(fā)性和頑固性多發(fā)性骨髓瘤，RR達(dá)到35%，中位生存期16個(gè)月，中位緩解期12個(gè)月。 2004年ASCO會議上，Ｃonnor報(bào)告PS-341治療25例復(fù)發(fā)性和難治性惰性淋巴瘤，９例濾泡性患者中５例療效達(dá)PR，１例達(dá)CR，提示PS-341對濾泡性惰性淋巴瘤有肯定的療效。,多靶點(diǎn)抑制劑,是一種針對VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-β、KIT、Flt-3(Fms樣酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受體）、RET（神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體）等多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑。,舒尼替尼（Sunitini，SU11248) 商品名：舒坦（Sutent） 生產(chǎn)商：美國輝瑞（Pfizer）,2006年1月，美國FDA批準(zhǔn)舒尼替尼上市，用于伊馬替尼治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的治療。 在Imatinib治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤患者中，Sunitini組無疾病進(jìn)展時(shí)間27個(gè)月，而未治療組僅為6個(gè)月。KIT基因外顯子9突變的患者對Imatinib治療不理想，但對Sunitini療效較佳。 2006年ASCO大會上，一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)道一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌，Sunitini組治療有效率24.8%,而干擾素組僅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者僅24.9周。,,索拉非尼（Sorafinib，Bay 43-9006） 商品名：多吉美（Nexevar） 生產(chǎn)商：德國拜耳（Bayer）,2005年12月20日，美國FDA快速批準(zhǔn)索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來美國FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療腎癌的藥物。,是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶。 1.抑制Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長; 2.通過抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。,Sorafinib的作用機(jī)制,2005年前，IL-2一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌是唯一獲美國FDA批準(zhǔn)的治療方法，但有效率僅15%，中位生存期16.3月。 對化療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性腎癌患者，Sorafinib較安慰劑明顯延長PFS（167天 vs 84天，P<0.000001），總有效率達(dá)39%。 2007年ASCO報(bào)告對肝功能較好的肝細(xì)胞肝癌患者單藥有效率達(dá)到40%以上。,Sorafinib的臨床療效及適應(yīng)癥,酪氨酸激酶抑制劑，能同時(shí)阻斷Her-2和 Her-1（EGFR）的同源二聚體或異二聚體。,拉帕替尼（Lapatinib，GW572016) 生產(chǎn)商：英國葛蘭素史克（GlaxoSmithKline,GSK）,Lapatinib治療乳癌的臨床療效,在EGF100151試驗(yàn)中，對蒽環(huán)類、紫杉類或Trastuzumab治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，Lapatinib聯(lián)合Capecitabine比單用后者能明顯延長至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和無疾病進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）。 Lapatinib對Her-2陽性的炎性乳癌的療效突出，與Trastuzumab不同，能夠透過血腦屏障，對Her-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移療效肯定。Lapatinib與Trastuzumab無交叉耐藥。,Lapatinib治療腎癌的臨床療效,在EGF20001試驗(yàn)中，對一線治療失敗的EGFR過度表達(dá)的腎癌患者，其比激素治療能明顯延長中位TTP（15.1周 Vs 10.9周，P= 0.06）及生存期（46.0周 Vs 37.9周，P= 0.02）。,是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷EGFR、VEGFR和RET多個(gè)靶點(diǎn)，還可選擇性地抑制其他酪氨酸激酶，以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。 2005年10月， FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是濾泡型、髓質(zhì)型、未分化型以及局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳頭型甲狀腺癌。 2006年2月2日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)范德他尼為治療甲狀腺癌的快速通道藥物。,范德他尼(Vandetanib，ZD 6474) 商品名：Zactima 生產(chǎn)商：英國阿斯利康（AstraZeneca）,與TXT合用二線治療Ⅲb和Ⅳ期的NSCLC有協(xié)同作用，較Gefitinib增加了有效率（8% vs 1%）,延長了TTP（11.9周 vs 8.1 周）(P=0.011)。 40%的散發(fā)性和100%遺傳性甲狀腺髓樣癌有RET基因的過度表達(dá)，故Vandetanib治療甲狀腺髓樣癌的主要靶點(diǎn)是RET酪氨酸激酶。,Vandetanib的臨床適應(yīng)癥,口服氟尿嘧啶藥物,通用名：卡培他濱（Capecitabine,CAPE)商品名：希羅達(dá)（Xeloda) 化學(xué)名：5-脫氧-5-氟-N-[（戊氧基）羰基]-胞苷,開發(fā)希羅達(dá)（Xeloda)的目的是為了設(shè)計(jì)一種在腫瘤組織中被選擇性活化的分子，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中的5-Fu濃度高于正常組織，避免5-Fu廣泛分布于全身，在保持高水平抗腫瘤活性的同時(shí)使全身性毒性反應(yīng)減少。 希羅達(dá)口服后腫瘤組織內(nèi)的5-Fu的濃度明顯高于血液（100倍以上）和肌肉（2倍）水平，對多種動物腫瘤的療效顯著高于5-Fu，與多種抗腫瘤藥物有協(xié)同作用。,三級酶鏈反應(yīng),卡培他濱（Capecitabine,CAPE),,,小腸,CE（carboxylesterase，羧酸酯酶）,5’-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷（5’-DFCR）,,肝臟、腫瘤,CyD（cytidine deaminase，胞苷脫氨酶）,5’-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷（5’-DFUR） (Doxifluridine,Furtulon,氟鐵龍）,,腫瘤,TP(thymidine phosphorylase，胸苷磷酸化酶）,5-氟尿嘧啶（5- fluorouracil,5-Fu）,,,,胸腺嘧啶磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）與二氫嘧啶脫氫酶（ dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD）,TP在結(jié)構(gòu)和功能上與腫瘤相關(guān)血管生成因子和血小板衍生內(nèi)皮細(xì)胞生長因子相同。TP在大多數(shù)實(shí)體腫瘤中具有高度活性并與惡性腫瘤的快速生長和浸潤能力相關(guān)。TP能防止腫瘤細(xì)胞凋亡，TP是許多惡性實(shí)體腫瘤存活的預(yù)后因素。 DPD的功能是降解5-Fu，TP/DPD的比值與腫瘤細(xì)胞對希羅達(dá)的敏感性正相關(guān)。乳腺、胃、結(jié)直腸、頸部、子宮、腎、甲狀腺及卵巢癌患者腫瘤組織中TP活性顯著高于同一患者的正常組織。 羧酸酯酶（carboxylesterase，CE）主要存在于肝內(nèi)且在正常肝臟組織和肝臟腫瘤組織間其活性水平幾乎沒有差異。胞苷脫氨酶（cytidine deaminase，CyD）在肝臟腫瘤組織和肝臟中高于腫瘤鄰近的正常組織。,發(fā)展歷史,5-Fu,,FT-207,,UFT,,S-1,FT-207:Uracil=1:4,FT-207:CDHP:OXO,1:0.4:1,(1957),(1967),(1979),(1996),S-1 （TS-1，替吉奧）膠囊組成及作用,FT-207：CDHP：OXO=1：0.4：1（分子量比） FT-207：在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-Fu，抗腫瘤作用 CDHP：gimeracil，吉美嘧啶，抑制DPD酶的能力是U的200倍。 OXO：oteracil，奧替拉西，乳清酸鉀,阻止5-Fu在胃腸道組織的磷酸化，減少嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)。,S-1作用機(jī)制,FT-207,,5-Fu,P-450(肝內(nèi)）,,FdUMP(氟尿嘧啶脫氧核苷酸）↑,,×,肝內(nèi),FBAL↓,（F-β-alanine，丙氨酸）,DPD,,,CDHP,,胃腸毒性↓,×,,OXO,奧替拉西,吉美嘧啶,二氫嘧啶脫氫酶,S-1用法,體表面積＜1.25 m2，40 mg/次。 體表面積1.25～1.50 m2， 50 mg/次。 體表面積＞1.50 m2， 60 mg/次。 最大劑量：75 mg/次，常用80 ～150 mg/d,Bid,力比泰獨(dú)特的多靶點(diǎn)作用機(jī)制[1]：,Reference:1. Shin C, et al. Cancer Res. 1997; 57: 1116-1123.,多靶點(diǎn)抗腫瘤，顯著延長生命,,同時(shí)高效抑制三個(gè)葉酸依賴性酶,力比泰與其他抗葉酸藥物比較：三靶點(diǎn)協(xié)同抑制作用,%,[CI=5.9,13.2],[CI=5.7,12.8],,,NSCLC – Second LineDocetaxel vs. ALIMTA – Responses,Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ALIMTA (n=283),,Docetaxel (n=288),% Progression,,,,MPFS = 2.9 mos,MPFS = 2.9 mos,ITT = intent to treat HR = hazard ratio CI = confidence interval MPFS = median progression-free survival,HR 0.97 95% CI of HR (0.82, 1.16),,,,NSCLC – Second LineDocetaxel vs. ALIMTA – DFS,Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ALIMTA (n=283),,Docetaxel (n=288),Survoival,Months,,,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,,0.0,2.5,5.0,7.5,10.0,12.5,15.0,17.5,20.0,22.5,,MST 8.3 m 1-year: 29.7%,HR 0.99 95% CI of HR (0.82-1.20),,MST 7.9 m 1-year: 29.7%,,,NSCLC – Second LineDocetaxel vs. ALIMTA – Overall Survival (ITT),Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004,ALIMTA Docetaxel (n=265) (n=276) p Neutropenia 5.3 40.2 <.001 Febrile Neutropenia 1.9 12.7 <.001 Infection w/ G3-4 Neutropeni 0 3.3 0.004 ALT elevatio 1.9 0.0 0.028 Alopecia (all grades) 6.4 37.7 <.001,,,,Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004,NSCLC – Second LineDocetaxel vs. ALIMTA – Toxicity *,* Significant CTC G3-4 Toxicity Differences,,謝 謝,