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腫瘤分子靶向治療,教學(xué)目的與要求,熟悉惡性腫瘤分子靶向治療的概念以及分子靶向藥物的分類(lèi)；掌握常見(jiàn)惡性腫瘤分子靶向治療的基本原則、適應(yīng)癥和禁忌癥以及副反應(yīng)；了解腫瘤的分子分型的發(fā)展方向。,依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中涉及的異常分子和基因，設(shè)計(jì)針對(duì)這些特定分子和基因靶點(diǎn)的藥物，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。這種治療方法稱(chēng)為腫瘤藥物的分子靶向治療（Molecular targeted therapy）。 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。,腫瘤靶向治療的基本概念,理想的腫瘤靶點(diǎn)具有以下特點(diǎn),①是一種對(duì)惡性表型非常重要的大分子 ②在重要的器官和組織中無(wú)明顯表達(dá) ③具有生物相關(guān)性 ④能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測(cè) ⑤與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性,分子靶向藥物的共同特點(diǎn),①具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用 ②臨床治療不一定需要達(dá)到劑量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD） ③毒性作用和臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒藥物有很大區(qū)別 ④直接針對(duì)引起癌變分子機(jī)制，比傳統(tǒng)化療更有選擇性和有效性 ⑤與常規(guī)治療（化療、放療）合用，常有更好的療效,分子靶向藥物的范疇,①信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑 ②腫瘤血管生成抑制劑 ③單克隆抗體 ④基因治療 ⑤抗腫瘤疫苗,靶向藥物作用機(jī)制,主要分子靶向藥物的分類(lèi),⒈ 小分子表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑： 1. 吉非替尼（Gefitinib）、厄羅替尼（Erlotinib）等。 ⒉ 抗EGFR的單抗：西妥昔單抗（Cetuximab）、帕尼單抗（Panitumumab。 ⒊ 抗Her-2的單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。 ⒋ Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、達(dá)沙替尼（Dasatinib）。 ⒌ 抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的單抗：貝伐單抗（Bevacizumab） ⒍ 抗CD20的單抗：利妥昔單抗(Rituximab)。 ⒎ IGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541。 ⒏ mTOR激酶抑制劑：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。 ⒐ 泛素-蛋白酶體抑制劑：硼替佐米（Bortezomib）。 ⒑ 其他：Aurora激酶抑制劑、組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑等。 ⒒ 多靶點(diǎn)抑制劑：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。,表皮生長(zhǎng)因子受體（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑,EGFR基因突變 苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)，阻斷其酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)通路。,埃羅替尼（Erlotinib, OSI-774) 商品名：特洛凱（Tarceva） 生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏 F.Hoffmann-La Roche 吉非替尼（Gefitinib，ZD 1839） 商品名：易瑞沙（Irressa） 生產(chǎn)商：英國(guó)阿斯利康（AstraZeneca）,Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑,是一種2-苯胺嘧啶的衍生物，是與ATP相關(guān)的選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點(diǎn)相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML），單藥有效率98%。,甲磺酸伊馬替尼（Imatinib,mesylate，STI571) ： 商品名：格列衛(wèi)（美國(guó)稱(chēng)Gleevec，歐洲稱(chēng)Glivec） 生產(chǎn)商：瑞士諾華（Novartis）,2001年5月10日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯(cuò)位的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）。2002年2月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最早也是最成功的范例 。,GIST的組織病理學(xué): 診斷應(yīng)用的生物學(xué)標(biāo)記,GIST 表達(dá) CD117 (c-Kit 酪氨酸激酶受體) 陽(yáng)性率 >95% CD34 (間質(zhì)/造血前體細(xì)胞標(biāo)記物) 陽(yáng)性率 60% － 70% 波形蛋白及平滑肌肌動(dòng)蛋白 陽(yáng)性率 15% － 60% GIST 不表達(dá) 結(jié)蛋白 S-100,CD117 (c-Kit)–陽(yáng)性 GIST組織染色,,CT 掃描結(jié)果：腫瘤體積縮小,2000年6月27日,2000年10月4日,伊馬替尼治療前,伊馬替尼治療后,CT 與 PET 掃描比較,2000年7月3日,2000年10月5日,,,,,,,伊馬替尼治療前,伊馬替尼治療后,抗EGFR的單克隆抗體,2004年2月26日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)C225與CPT-11聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽(yáng)性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性CRC ，或單藥用于不能耐受化療的CRC 美國(guó)FDA也批準(zhǔn)將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線(xiàn)治療方案 2007年C225在中國(guó)成功上市，用于治療上述兩種疾病。,C225的臨床適應(yīng)癥,抗Her-2的單克隆抗體,Her-2/Neu是一種癌基因，編碼酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的酪氨酸激酶通路活化。 作用機(jī)制是干擾 Her-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。,曲妥珠單抗（Trastuzumab）商品名：赫賽?。℉erceptin） 生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-La Roche）,Trastuzumab用于治療Her-2陽(yáng)性的晚期乳腺癌和乳腺癌的輔助和新輔助治療。 單藥對(duì)乳腺癌的有效率15%～24%，與化療合用有效率41%～56%，與化療無(wú)論同時(shí)抑或序貫使用均能顯著提高患者的PFS和OS。 與AC方案合用時(shí)，心臟不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)27%，而單用AC方案化療，發(fā)生率僅8%。 Trastuzumab術(shù)后應(yīng)用可提高Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者DFS和OS。,臨床療效,抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的單克隆抗體,是一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A）亞型的重組人源化單克隆抗體（93%人，7%鼠），能結(jié)合并中和VEGF的活性，阻斷其活化而產(chǎn)生抗腫瘤作用。,貝伐單抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯?。ˋvastin） 生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏 （F.Hoffmann-La Roche）,Avastin單藥治療晚期大腸癌，有效率僅12%，聯(lián)合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（20.3月 vs 15.6月，P=0.00004）。 Avastin聯(lián)合DDP、CPT-11治療晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期臨床研究中，16例可評(píng)價(jià)病例中12例PR（75%）；聯(lián)合PTX，PFS 10.9個(gè)月，而單用PTX，PFS 6.1個(gè)月。 Avastin聯(lián)合PTX比單用PTX治療晚期乳腺癌可以將PFS由6.11月提高到10.9月。,Avastin的臨床療效,2005年ASCO會(huì)議，E4599（ECOG）試驗(yàn)顯示 Avastin加PTX+CBP方案可提高Ⅲb和Ⅳ期非鱗型的NSCLC患者的中位生存期2.3月（12.5月 vs 10.2月）(P=0.0075)；臨床緩解率提高17%（27% vs 10%）(P<0.0001)；PFS提高近2月（6.4月 vs 4.5月）(P<0.0001)。 證實(shí)靶向藥物顯著提高非鱗癌、無(wú)腦轉(zhuǎn)移、無(wú)出血的NSCLC患者生存期的研究，是10年來(lái)唯一能提高晚期NSCLC生存率的陽(yáng)性研究。,Avastin的臨床療效,抗CD20的單克隆抗體,利妥昔單抗Rituximab)商品名：美羅華（Mabthera）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-La Roche）,1997年11月26日上市，是第1個(gè)應(yīng)用于臨床腫瘤的靶向治療藥物。 由小鼠可變區(qū)和人恒定區(qū)結(jié)合的單抗。與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導(dǎo)抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用殺傷靶細(xì)胞，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。,初治的侵襲性惡性淋巴瘤CHOP方案化療總有效率是69%，其中CR 63%；R-CHOP方案總有效率是82%，其中CR 75%。 R-CHOP方案和單用CHOP方案相比，能夠提高老年彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的DFS和OS；對(duì)年輕的DLBCL患者中，R-CHOP的RR優(yōu)于CHOP方案。 在濾泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案合用R后，能夠顯著提高緩解率，延長(zhǎng)DFS。,,美羅華的臨床療效,利妥昔單抗已批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性低度惡性或?yàn)V泡性CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞淋巴瘤； 與CHOP方案或其他以蒽環(huán)類(lèi)藥物為基礎(chǔ)方案聯(lián)合用于一線(xiàn)治療彌漫性大B細(xì)胞CD20陽(yáng)性的淋巴瘤患者。 與CVP方案合用濾泡性淋巴瘤的一線(xiàn)治療，也可以用于CVP方案治療后部分或完全緩解且病情穩(wěn)定的低度惡性淋巴瘤患者。,美羅華的臨床適應(yīng)癥,泛素-蛋白酶體抑制劑,泛素-蛋白酶體途徑在維持細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白的適當(dāng)濃度、抗原提呈、調(diào)控細(xì)胞凋亡中有重要作用。 26S蛋白酶體是分子量較大的蛋白復(fù)合體，具有糜蛋白酶樣活性，作用是降解泛素蛋白。 PS341是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的26S蛋白酶體可逆性抑制劑，通過(guò)抑制26S蛋白酶體的一系列蛋白如：p53蛋白、NF-κB（細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子蛋白 ）、CDK抑制蛋白等，發(fā)揮抑制血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。,硼替佐米（Bortezomib，PS 341） 商品名：萬(wàn)珂（Velcade） 生產(chǎn)商：美國(guó)千年制藥和比利時(shí)楊森（Janssen）聯(lián)合研制,治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者的有效率38%，1年生存率80%，優(yōu)于大劑量地塞米松18%的有效率（P<0.001）和66%的1年生存率（P=0.003）。 既往的治療類(lèi)型不會(huì)影響B(tài)ortezomib的療效優(yōu)勢(shì)，對(duì)自體移植后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤也同樣有效。 美國(guó)FDA于2003年5月批準(zhǔn)該藥作為新型靶向藥物，用于治療復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤 。 美國(guó)NCCN治療指南推薦Bortezomib作為套細(xì)胞淋巴瘤的二線(xiàn)用藥。,多靶點(diǎn)抑制劑,是一種針對(duì)VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-β、KIT、Flt-3(Fms樣酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受體）、RET（神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體）等多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑。,舒尼替尼（Sunitini，SU11248) 商品名：舒坦（Sutent） 生產(chǎn)商：美國(guó)輝瑞（Pfizer）,2006年1月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)舒尼替尼上市，用于伊馬替尼治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的治療。 在Imatinib治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤患者中，Sunitini組無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間27個(gè)月，而未治療組僅為6個(gè)月。KIT基因外顯子9突變的患者對(duì)Imatinib治療不理想，但對(duì)Sunitini療效較佳。 2006年ASCO大會(huì)上，一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)道一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性腎癌，Sunitini組治療有效率24.8%,而干擾素組僅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者僅24.9周。,,索拉非尼（Sorafinib，Bay 43-9006） 商品名：多吉美（Nexevar） 生產(chǎn)商：德國(guó)拜耳（Bayer）,2005年12月20日，美國(guó)FDA快速批準(zhǔn)索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來(lái)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療腎癌的藥物。,是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶。 1.抑制Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng); 2.通過(guò)抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。,Sorafinib的作用機(jī)制,2005年前，IL-2一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性腎癌是唯一獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的治療方法，但有效率僅15%，中位生存期16.3月。 對(duì)化療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性腎癌患者，Sorafinib較安慰劑明顯延長(zhǎng)PFS（167天 vs 84天，P<0.000001），總有效率達(dá)39%。 2007年ASCO報(bào)告對(duì)肝功能較好的肝細(xì)胞肝癌患者單藥有效率達(dá)到40%以上。,Sorafinib的臨床療效及適應(yīng)癥,酪氨酸激酶抑制劑，能同時(shí)阻斷Her-2和 Her-1（EGFR）的同源二聚體或異二聚體。,拉帕替尼（Lapatinib，GW572016) 生產(chǎn)商：英國(guó)葛蘭素史克（GlaxoSmithKline,GSK）,Lapatinib治療乳癌的臨床療效,在EGF100151試驗(yàn)中，對(duì)蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)或Trastuzumab治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，Lapatinib聯(lián)合Capecitabine比單用后者能明顯延長(zhǎng)至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）。 Lapatinib對(duì)Her-2陽(yáng)性的炎性乳癌的療效突出，與Trastuzumab不同，能夠透過(guò)血腦屏障，對(duì)Her-2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移療效肯定。Lapatinib與Trastuzumab無(wú)交叉耐藥。,Lapatinib治療腎癌的臨床療效,在EGF20001試驗(yàn)中，對(duì)一線(xiàn)治療失敗的EGFR過(guò)度表達(dá)的腎癌患者，其比激素治療能明顯延長(zhǎng)中位TTP（15.1周 Vs 10.9周，P= 0.06）及生存期（46.0周 Vs 37.9周，P= 0.02）。,是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷EGFR、VEGFR和RET多個(gè)靶點(diǎn)，還可選擇性地抑制其他酪氨酸激酶，以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。 2005年10月， FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是濾泡型、髓質(zhì)型、未分化型以及局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳頭型甲狀腺癌。 2006年2月2日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)范德他尼為治療甲狀腺癌的快速通道藥物。,范德他尼(Vandetanib，ZD 6474) 商品名：Zactima 生產(chǎn)商：英國(guó)阿斯利康（AstraZeneca）,與TXT合用二線(xiàn)治療Ⅲb和Ⅳ期的NSCLC有協(xié)同作用，較Gefitinib增加了有效率（8% vs 1%）,延長(zhǎng)了TTP（11.9周 vs 8.1 周）(P=0.011)。 40%的散發(fā)性和100%遺傳性甲狀腺髓樣癌有RET基因的過(guò)度表達(dá)，故Vandetanib治療甲狀腺髓樣癌的主要靶點(diǎn)是RET酪氨酸激酶。,Vandetanib的臨床適應(yīng)癥,常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)及處理,,Anti-EGFR藥物最常見(jiàn)的副反應(yīng) 毛囊角化細(xì)胞增殖區(qū)域中存在EGFR的表達(dá) 并不表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)的變態(tài)反應(yīng)損害，而僅僅為EGFR抑制的直接反應(yīng) 皮疹的發(fā)生率與藥物劑量依賴(lài)性有關(guān)，但嚴(yán)重程度與藥物劑量無(wú)關(guān) Cetuximab皮疹的發(fā)展與治療效果有潛在的聯(lián)系，EGFR-TKI未到達(dá)共識(shí),常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)（皮膚毒性）,,皮疹一種為淺真皮層炎性細(xì)胞滲出而導(dǎo)致過(guò)度角化，另一種為化膿性的 淺表皮囊炎 皮膚活檢可見(jiàn)明顯變薄的角質(zhì)層,常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)（皮膚毒性續(xù)）,A Pretreatment,B Posttreatment,Roy S.et al.Dermatologic side effects associated with Gefitinib therapy:clinical experience and management.,,絕大多數(shù)皮疹是可耐受的，不需要特殊的治療 林可霉素軟膏對(duì)許多病例有效，推薦治療后皮疹一出現(xiàn)即使用 開(kāi)始時(shí)局部使用抗生素，當(dāng)出現(xiàn)大面積化膿性皮疹時(shí)可全身使用四環(huán)素類(lèi)抗生素 爆發(fā)性皮疹也有患者使用維甲酸或是皮質(zhì)類(lèi)固醇有效 組胺拮抗劑可緩解皮膚瘙癢，無(wú)香味添加劑的護(hù)膚液對(duì)皮膚干燥癥有效 皮膚毒性在暴露于陽(yáng)光，高溫及高濕度的環(huán)境下容易加重。因此患者外出時(shí)建議佩戴帽子及長(zhǎng)衣保護(hù)皮膚，避免長(zhǎng)時(shí)間暴露于陽(yáng)光,分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（皮膚毒性）,,腹瀉是靶向治療藥物常見(jiàn)的劑量限制性毒性反應(yīng)，常導(dǎo)致治療中斷 EGFR在正常胃腸道黏膜過(guò)度表達(dá)，可抑制氯分泌，而EGFR抑制劑可通過(guò)增加氯分泌引起分泌性腹瀉 藥物直接損傷正常腸黏膜，從而減少了水分、電解質(zhì)和其他物質(zhì)包括脂肪的吸收而引起腹瀉 正常腸道菌群的改變導(dǎo)致腹瀉 EGFR突變狀態(tài)與腹瀉無(wú)明確相關(guān)性 ，但腹瀉可作為EGFR抑制劑療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(消化道毒性）,,接受常規(guī)劑量治療的患者中約有50%以上的患者會(huì)出現(xiàn)腹瀉 多為I-II度，一般不需預(yù)先給予抗腹瀉藥物 75%左右的患者在第一周期的治療就出現(xiàn)腹瀉，給予抗腸蠕動(dòng)藥物可以緩解癥狀 三分之一的患者需要抗腹瀉藥物治療 極少數(shù)患者需要停藥及抗腹瀉藥物治療,分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（消化道毒性）,,舒尼替尼的血液學(xué)毒性較常見(jiàn)，需行對(duì)癥治療 ，粒細(xì)胞及血小板減少（粒缺性發(fā)熱1%） 貧血的報(bào)道多見(jiàn)于長(zhǎng)期用藥的患者 ，具有劑量依賴(lài)性 曲妥珠單抗的血液系統(tǒng)毒性較少見(jiàn)（ III~IV發(fā)生率<1%） 利妥昔單抗維持治療組白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均較高 （III~IV發(fā)生率4.2%） 伊馬替尼治療也有血液學(xué)毒性的報(bào)道 （III~IV發(fā)生率6.2-8.2%）,常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(血液學(xué)毒性）,,G-CSF /GM-CSF升白細(xì)胞/血小板治療，粒缺性發(fā)熱或IV度骨髓抑制可預(yù)防性使用抗生素預(yù)防感染 腫瘤相關(guān)性貧血（Cancer Related Anemia, CRA），EPO治療/補(bǔ)充鐵劑/輸血 IV度血液學(xué)毒性或持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)無(wú)法恢復(fù)必要時(shí)停藥,分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（血液學(xué)毒性）,,多數(shù)靶向藥物通過(guò)細(xì)胞色素通路在肝臟代謝 厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼和吉妥單抗均有一定的肝臟毒性 轉(zhuǎn)氨酶升高、輕或重度膽汁淤積和肝衰竭 機(jī)制尚不明確,常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(肝臟毒性）,,機(jī)制不明，目前多數(shù)治療是經(jīng)驗(yàn)性的 出現(xiàn)3~4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高（超過(guò)正常值上限的5倍），即應(yīng)停藥 恢復(fù)到1級(jí)以下，可減量后重新給藥 若6~12周后未再次出現(xiàn)3級(jí)以上肝臟毒性，可恢復(fù)至初始劑量 若再次出現(xiàn)，則應(yīng)停藥 （伊馬替尼治療曾出現(xiàn)過(guò)致死性肝炎的報(bào)告 ）,分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（肝臟毒性）,,人體正常腎組織中有不同程度VEGF、VEGFR、EGF及EGFR的表達(dá) 成為靶向治療藥物的攻擊目標(biāo)，造成對(duì)正常腎組織結(jié)構(gòu)及腎功能的損害 VEGF抑制劑可降低組織和器官中的微血管密度 對(duì)血管內(nèi)皮反應(yīng)性下降 ，末梢血管阻力的毛細(xì)血管床減少，造成外周血管阻力增加 使血管內(nèi)皮的eNOS活性下降造成NO合成減少 ，導(dǎo)致血壓升高,常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(腎臟毒性及高血壓）,,出現(xiàn)CTC2~3級(jí)高血壓應(yīng)暫停靶向藥物治療，如貝伐單抗，予降壓處理至治療前水平或低于160/100mmHg再繼續(xù)治療 出現(xiàn)CTC1級(jí)蛋白尿可監(jiān)測(cè)尿常規(guī)或24小時(shí)尿蛋白繼續(xù)給藥； CTC2~3級(jí)行24小時(shí)尿蛋白定量檢測(cè)，>2g需暫停治療；尿蛋白>2g超過(guò)3月及出現(xiàn)CTC4級(jí)（腎病綜合癥）需永久停藥,分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（腎臟毒性及高血壓）,,EGFR-TKI少見(jiàn)但極為嚴(yán)重的并發(fā)癥 發(fā)生率<1%，而致死率接近0.3% 表現(xiàn)為新發(fā)作的或加重的呼吸困難、無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)胸片新發(fā)滲出影 一旦肺纖維化形成，將出現(xiàn)不可逆性的肺功能減退 有肺部合并癥的患者更容易出現(xiàn),常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(間質(zhì)性肺炎）,,臨床跡象表明間質(zhì)性肺炎發(fā)生時(shí)應(yīng)停止EGFR-TKIs的使用 急性期間質(zhì)性肺炎時(shí)可通過(guò)停止藥物服用和（或）短期使用類(lèi)固醇激素來(lái)處理,分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（間質(zhì)性肺炎）,,貝伐單抗可抑制內(nèi)皮細(xì)胞再生，使血管內(nèi)皮下的促凝血磷脂暴露而導(dǎo)致血栓形成 減少了氧化亞氮和前列環(huán)素的產(chǎn)生，也可促進(jìn)血栓形成 過(guò)度產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素，增加紅細(xì)胞壓積和血液黏稠度 促進(jìn)腫瘤組織釋放促凝血物質(zhì)來(lái)提高其細(xì)胞毒效應(yīng)，增加致炎細(xì)胞因子的釋放導(dǎo)致?lián)p傷和原位血栓形成 貝伐單抗出血風(fēng)險(xiǎn)，與鱗癌、空洞形成或抗凝治療相關(guān) 舒尼替尼有自限性的鼻衄 以及傷口愈合部位和腫瘤 內(nèi)部出血事件,常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(栓塞及出血）,,任何級(jí)別的動(dòng)脈栓塞需永久停藥 靜脈栓塞予低分子肝素抗凝5 ~10天，監(jiān)測(cè)患者的出、凝血功能，并依據(jù)INR調(diào)整抗凝藥物得使用劑量，以避免出血 CTC1級(jí)的出血大多無(wú)需處理，出血傾向的患者慎用或避免使用,分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（栓塞及出血）,,利妥昔單抗，可導(dǎo)致免疫抑制及免疫抑制后的病毒感染，殺傷CD20陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞和非腫瘤細(xì)胞 舒尼替尼可導(dǎo)致甲狀腺功能減退,常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(其他：免疫抑制、甲狀 腺功能異常）,,EGFR-TKI全身癥狀如乏力、疼痛，消化道癥狀如惡心、嘔吐，眼毒性如紅眼、干眼、角膜炎，毛發(fā)指甲改變?nèi)缂诇涎?、瘙癢癥、干皮癥、多毛癥等 索拉非尼的面部紅斑、脂溢性皮炎，毛發(fā)指甲改變?nèi)缍d頭、點(diǎn)狀甲下出血，手足皮膚反應(yīng)性剝脫等 舒尼替尼出現(xiàn)眼眶周邊水腫、頭發(fā)色素缺失等 依馬替尼頭發(fā)色素沉著、皮疹以及水泡等 拉帕替尼面部色素沉著等,常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(其他）,,靶向藥物的副反應(yīng)絕大多數(shù)為1~2度，可以耐受 為可逆性，停藥或藥物減量后自行緩解 多出現(xiàn)在治療的前幾周，在后續(xù)的治療中由于耐受反應(yīng)逐漸減輕甚至消失而無(wú)需特殊處理 僅少許患者出現(xiàn)重度副反應(yīng)時(shí)需要停藥或者對(duì)癥處理 間質(zhì)性肺炎、血栓栓塞、大出血以及繼發(fā)性感染等致命性副反應(yīng)較少出現(xiàn)，但是一旦出現(xiàn)造成的損傷難以恢復(fù)，治療棘手,分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（小結(jié)）,未來(lái)發(fā)展,,NSCLC相關(guān)生物標(biāo)志物的人種差別,Massachusetts General Hospitals, data on file ,Mitsudomi et al.,目前證據(jù)最充足、了解最透徹的生物標(biāo)志物,肺鱗癌可能的治療靶點(diǎn),Clin Cancer Res 2012;18:2443-2451,,近十年來(lái)，建立在深入了解腫瘤發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制基礎(chǔ)上的靶向治療成為腫瘤治療的重要手段，使得腫瘤治療療效取得顯著進(jìn)展 靶向藥物副反應(yīng)少不代表沒(méi)有副反應(yīng)，隨著使用靶向藥物的患者越來(lái)越多，各種副反應(yīng)也逐漸被人們所認(rèn)識(shí) 出現(xiàn)重度特殊不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)立即停藥并給予對(duì)癥治療 特殊不良反應(yīng)的病理生理機(jī)制還需進(jìn)一步研究和探討. 腫瘤分子學(xué)診斷和耐藥基因的研究是今后方向,總結(jié),思考題,什么叫腫瘤分子靶向治療,理想的腫瘤靶點(diǎn)具有什么特點(diǎn). 簡(jiǎn)述腫瘤分子靶向藥物的分類(lèi) 常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)有哪些？,