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1、酶法制備阿莫西林的工藝優(yōu)化研究 酶法制備阿莫西林的工藝優(yōu)化研究 摘 要：目的：酶法合成阿莫西林工藝優(yōu)化和穩(wěn)定性研究。方法：利用對羥基苯甘氨酸甲酯為側(cè)鏈在青霉素?；复呋?，與底物6-氨基青霉烷酸合成阿莫西林；對溫度、pH、側(cè)鏈與底物投料比、投酶量等條件進(jìn)行優(yōu)化；取化學(xué)法和酶法阿莫西林進(jìn)行6個月加速實(shí)驗(yàn)，比照含量變化，考察成品穩(wěn)定性。結(jié)果：工藝優(yōu)化后阿莫西林摩爾收率達(dá)84.3%；6個月加速實(shí)驗(yàn)后酶法阿莫西林含量平均下降值比化學(xué)法少0.78%。結(jié)論：酶法阿莫西林工藝流程簡單，方法綠色環(huán)保，雜質(zhì)少，產(chǎn)品穩(wěn)定性優(yōu)于化學(xué)法。 關(guān)鍵詞：酶法；制備阿莫

2、西林；工藝優(yōu)化 阿莫西林又名安莫西林，是一種比擬常見的半合成青霉素類廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，是當(dāng)前我國生產(chǎn)量最大的藥品之一。阿莫西林主要呈半絲粉末，半衰期為61.3分鐘。在酸性條件下，其為胃腸吸收率在90%左右，其穿透細(xì)胞膜的能力較強(qiáng)，并且具有良好的殺菌作用。阿莫西林制劑主要有膠囊、片劑、顆粒劑和分散片等多種，就當(dāng)前醫(yī)藥領(lǐng)域開展的實(shí)際情況來看，其通常情況下與克拉維酸合用制成分散片。阿莫西林在實(shí)際制備過程中，主要采用兩種制備工藝，一是化學(xué)法，二是酶法。 1 酶法制備阿莫西林概述 通常情況下，大局部的酶法耦合反響以水介質(zhì)為主要依托，在此種情況下，青霉素酰化酶會被固定于顆粒狀

3、的載體內(nèi)部，在發(fā)生反響后能夠受到反響的作用，進(jìn)而在溶液內(nèi)部結(jié)晶和沉淀。就整體情況來看，產(chǎn)品、固定化酶顆粒與母液三者之間保持著相互別離的關(guān)系，其懸浮液也會在最終實(shí)現(xiàn)別離，因此任何階段的反映過程都可能對阿莫西林的收率產(chǎn)生不同程度的影響。相關(guān)研究資料顯示，由于酶法在實(shí)際生產(chǎn)制備過程中，主要以低粉塵性結(jié)晶的阿莫西林為主要原材料，能夠獲取比擬理想的治療效果，因此酶法制備的阿莫西林所含的雜質(zhì)與化學(xué)法相比，具有更好的純度。 通過酶法來對阿莫西林進(jìn)行制備時(shí)，其產(chǎn)品的味覺與嗅覺方面與傳統(tǒng)化學(xué)法制備的阿莫西林相比，藥品內(nèi)部活動成分得到了可靠的保證，藥品質(zhì)量和藥性滿足國家藥品質(zhì)量監(jiān)管部門的實(shí)際要求，并且酶法

4、在實(shí)際制備過程中具有良好的穩(wěn)定性和平安性，因此酶法制備阿莫西林受到了醫(yī)藥行業(yè)人士的廣泛關(guān)注，并得到了比擬廣泛的應(yīng)用。本次實(shí)驗(yàn)研究中，主要將羥基苯甘氨酸甲酯作為側(cè)鏈，使其在青霉素?；复呋?，積極優(yōu)化投酶量以及溫度等條件，促進(jìn)高純度的阿莫西林的形成。在經(jīng)過化學(xué)證實(shí)后，可以發(fā)現(xiàn)酶法技術(shù)制備出的阿莫西林具有良好的穩(wěn)定性，具有良好的應(yīng)用價(jià)值。 2 實(shí)驗(yàn)局部 2.1 實(shí)驗(yàn)材料 在本次實(shí)驗(yàn)研究中，以青霉素、對羥基苯甘氨酸甲酯作為實(shí)驗(yàn)材料，確保青霉素G?；负?-APA為自產(chǎn)，并確保其他原料為工業(yè)級。 2.2 儀器設(shè)備 在實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備的選取上，選用上海寶興公司所生產(chǎn)的

5、Biotech-XM酶反響器、XSZ-H生物顯微鏡和BX.180循環(huán)冷凍機(jī)，并以標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格的HP1100高效液相分析儀、PH計(jì)和電熱真空枯燥箱作為實(shí)驗(yàn)的主藥儀器設(shè)備，以促進(jìn)實(shí)驗(yàn)研究的順利進(jìn)行。 2.3 實(shí)驗(yàn)方法 2.3.1 酶法合成。將一定量的固定化青霉素G?；赣脽o鹽水清洗后投入酶反響器，通過酶反響器底部篩網(wǎng)排盡水分；將對羥基苯甘氨酸甲酯和6-APA按一定比例混合后加無鹽水調(diào)整到反響體積，投入到酶反響器中：開啟攪拌400r/min，用3mol/L氨水自動控制pH，用循環(huán)冷凍機(jī)控制溫度；用HPLC檢測6.APA轉(zhuǎn)化率，反響初期30min取樣1次，反響后期10arin取樣1次，到6

6、.APA轉(zhuǎn)化率不再上升，終止反響。通過酶反響器底部篩網(wǎng)將阿莫西林混懸液與固定化PGA酶別離，將混懸液轉(zhuǎn)移到燒杯中，冰水浴降溫至5℃，緩慢滴加10%鹽酸至溶液清亮，抽濾瓶抽濾，濾過液轉(zhuǎn)移至燒杯中滴；JI～3mol/L氨水到少量出晶，養(yǎng)晶30min，繼續(xù)加氨水～lJpH5.1，養(yǎng)晶4h，抽濾，無鹽水洗，甲醇洗滌，45℃枯燥。 2.3.2 穩(wěn)定性試驗(yàn)。取相近生產(chǎn)日期的5組化學(xué)法和酶法阿莫西林產(chǎn)品進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)條件為：取樣品30g，密封袋兩層密封，40～C恒溫箱放置，濕度7510%，加速實(shí)驗(yàn)6個月，按藥典方法檢測，比照各項(xiàng)檢測指標(biāo)變化。 3 結(jié)果與討論 3.1 合成工藝優(yōu)化

7、 3.1.1 固定化青霉素?；竿睹噶繉铣墒章实挠绊憽Ｔ贖PGM：6-APA=2：1，溫度15℃，pH6.5條件下，投酶量分別為2.0、2.5、3.0、3.5KU/L，檢測6-APA轉(zhuǎn)化率，終點(diǎn)時(shí)取樣檢測阿莫西林合成收率。結(jié)果顯示投酶量在2.5KU/L以上，根本可以到達(dá)最大合成反響收率，進(jìn)一步提高投酶量對合成反響收率沒有明顯影響。 3.1.2 HPGM和6-APA投料比對合成收率的影響。在投酶量3.0KU/L，溫度15℃，pH6.5條件下，HPGM：6.APA分別為1.2、1.5、1.8、2.1，檢測6-APA轉(zhuǎn)化率，終點(diǎn)時(shí)取樣檢測阿莫西林合成收率。結(jié)果顯示HPGM：6-AP

8、A達(dá)1.5以上，可到達(dá)最大合成反響收率。 3.1.3 反響溫度對合成收率的影響。投酶量3.0KU/L，HPGM：6-APA=2.0：1，pH6.5條件下，溫度控制10、12、14、16、18、20℃，檢測6-APA轉(zhuǎn)化率，終點(diǎn)時(shí)取樣檢測阿莫西林合成收率。結(jié)果顯示溫度控制在12～160℃，可以到達(dá)相對較高的反響收率。 3.2 晶型觀察 在實(shí)驗(yàn)研究過程中，實(shí)驗(yàn)人員稱取適量的酶法阿莫西林粉末作為觀察品，并以化學(xué)法制備的阿莫西林作為對照品，將其分別置于顯微鏡下進(jìn)行觀察，可以發(fā)現(xiàn)化學(xué)法阿莫西林的晶型與酶法阿莫西林的晶型相比，明顯較小，并且在形態(tài)規(guī)那么以及完整性上都不如酶法阿莫西林

9、。化學(xué)法阿莫西林的結(jié)晶過程中主要是在水解液中參加少量氨水來促進(jìn)晶體的析出，并在一段時(shí)間的養(yǎng)晶后繼續(xù)添加氨水，以確保PH值滿足實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。 然而，相比于化學(xué)法阿莫西林結(jié)晶過程而言，酶法制備阿莫西林具有兩次的結(jié)晶過程，當(dāng)在酶法合成過程中，存在的阿莫西林晶體是與化學(xué)法中的晶體十分相似，通常在阿莫西林和酶徹底別離以后，往往要進(jìn)行再次溶解，從而得出結(jié)晶，此時(shí)的結(jié)晶晶體屬于重結(jié)晶。也許正是因?yàn)檫@一點(diǎn)，導(dǎo)致酶法阿莫西林和化學(xué)法阿莫林西在各方面產(chǎn)生了較大的差異。 4 討論 就酶法制備阿莫西林的實(shí)際情況來看，同一物質(zhì)在不同晶型條件下，其實(shí)際熱力學(xué)參數(shù)會存在一定的差異，并且這些差異會對阿莫西

10、林藥品的穩(wěn)定性產(chǎn)生一定影響。與此同時(shí)，藥物晶型的好與花也直接關(guān)系著阿莫西林制劑的實(shí)際藥性，那么在實(shí)際藥物質(zhì)量控制過程中，相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究人員應(yīng)當(dāng)積極加強(qiáng)對藥物晶型的重視程度，在保證酶法阿莫西林晶型體積的根底上，對阿莫西林藥品的流動性進(jìn)行可靠的保證。阿莫西林本身就是一種原材料，在制劑過程中具有良好的應(yīng)用優(yōu)勢，并且酶法阿莫西林在分裝過程中的收率較高，且粉塵較少，因此酶法制備阿莫西林受到醫(yī)藥領(lǐng)域人士的廣泛關(guān)注。 實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果說明，酶法制備阿莫西林具有較高的穩(wěn)定性，與化學(xué)法制備阿莫西林相比，制劑工藝更為簡便，并且有效的降低了有毒物質(zhì)的使用率，減少了廢棄物質(zhì)的排放，促使酶法制備阿莫西林的逐漸向科學(xué)化

11、綠色化開展，進(jìn)而從整體上促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)的開展，拉動國民經(jīng)濟(jì)的增長，促進(jìn)社會的可持續(xù)開展。 就宏觀層面來看，當(dāng)前我國現(xiàn)行的酶法制劑技術(shù)的實(shí)際應(yīng)用仍不可防止的存在一些缺乏，這就需要相關(guān)研究人員積極進(jìn)行技術(shù)改造和創(chuàng)新，切實(shí)提高酶法制備的收率，并加大力度對酶法制備阿莫西林進(jìn)行積極推廣應(yīng)用，在提升阿莫西林藥品質(zhì)量和藥性的根底上，促進(jìn)我國醫(yī)藥行業(yè)的長足開展。 參考文獻(xiàn) 【1】姜廣生.酶法制備阿莫西林的工藝優(yōu)化研究[J].中國科技博覽，2021. 【2】董文剛.針對酶法制備阿莫西林的工藝的優(yōu)化[J].科學(xué)與財(cái)富，2021. 【3】高玉梅.針對酶法制備阿莫西林的工藝的優(yōu)化[J].醫(yī)學(xué)美學(xué)美容旬刊，2021.