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喹諾酮類的世系,起源及發(fā)展簡史,,退市,當前市售,氟喹諾酮藥物構效關系,影響抗菌活性
抗菌譜（非典型性致病菌）
藥代動力學分布,,,,活性所必需基團
藥物與受體酶蛋白形成離子鍵和氫鍵
抗菌活性增強,,控制抗菌強度以及抗G+菌活性
OH
H>NH2,,F在副作用方面的影響
尚未見報道,,控制與GABA的結合
與茶堿的反應,,控制光毒性
CF>CCl>N>CH>OMe,,,,,,,,抗菌譜廣、療效顯著、使用方便,繁殖期殺菌劑
與其他類抗菌藥無交叉耐藥
良好的組織滲透性
給藥方便,氟喹諾酮類抗菌機理,抑制細菌的DNA拓樸異構酶(Ⅱ和Ⅳ)，從而影響細菌DNA的復制。
通過與細菌DNA、DNA回旋酶或拓撲異構酶Ⅳ發(fā)生交互作用形成三元復合物，誘導DNA回旋酶和拓撲異構酶Ⅳ發(fā)生構型改變，從而導致這種酶對DNA不能發(fā)揮正常的功能，最后導致DNA降解及菌體死亡。
拓樸異構酶Ⅱ(DNA回旋酶)：主要影響DNA合成過程中切口封閉功能，而阻礙細菌DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶。
拓撲異構酶Ⅳ：負責將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復制。在G+菌中喹諾酮類主要影響拓撲異構酶Ⅳ。,不良反應有共性,氟喹諾酮類藥品因有相似的化學結構、理化性質和藥理作用，因此不良反應/事件也表現(xiàn)出許多共同之處。
不良反應：是指合格藥品在預防、診斷、治病或調節(jié)生理功能的正常用法用量下，出現(xiàn)的有害的和意料之外的反應。它不包括無意或故意超劑量用藥引起的反應以及用藥不當引起的反應。,氟喹諾酮類的常見不良反應,胃腸道反應
中樞神經系統(tǒng)反應
光敏毒性
心血管系統(tǒng)反應
超敏反應
肝毒性
腎毒性,肌腱炎和肌腱斷裂
重癥肌無力惡化
兒科患者的肌肉骨骼疾病和關節(jié)痛效應
血糖紊亂
耐藥菌的產生
外周神經病變,過敏性休克,過敏性休克主要為速發(fā)型變態(tài)反應，多數(shù)經治療或搶救后治愈，也有少數(shù)患者死亡。
不同喹諾酮類藥品過敏性休克病例占該藥品總病例數(shù)的比例略有差異，但均在1%以下。,胃腸道反應的表現(xiàn),惡心、嘔吐、腹瀉、味覺改變及其他胃腸道反應是最常見的副作用，發(fā)生率為3%～17%。
各種氟喹諾酮類藥物胃腸道的耐受性無明顯差異。
惡心與嘔吐的發(fā)生可能與神經毒性有關，老年人的發(fā)生率未見增加。
氟喹諾酮類藥物聯(lián)合使用含鎂的抗酸藥時，可損害藥物的生物利用度，影響其抗菌活性。,肝毒性,可誘發(fā)輕度可逆性轉氨酶升高，其發(fā)生率為1%～3%，常不需停藥，但若伴有血膽紅素增高，則其升高程度與預后有關，嚴重者可并發(fā)肝性腦病致死。
左氧氟沙星發(fā)生肝炎及肝衰竭的發(fā)生率低于百分之一 。
其他氟喹諾酮類藥物（如氧氟沙星、依諾沙星及諾氟沙星等）也發(fā)生肝毒性。,腎毒性,癥狀：尿頻、少尿、結晶尿、尿液混濁、蛋白尿、面部水腫、腎炎，嚴重者出現(xiàn)腎功能衰竭。
環(huán)丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、羅氟沙星的血尿報告較多，帕珠沙星的腎功能衰竭病例所占比例相對較高。
>60歲、脫水及同時使用其他腎毒性藥物是促發(fā)氟喹諾酮類藥物急性間質性腎炎的危險因素。
患者在服藥期間應多飲水，稀釋尿液，每日進水量應在1200 ml以上，避免與有尿堿化作用的藥物（如碳酸氫鈉、碳酸鈣、制酸藥、枸櫞酸鹽）同時使用。,周圍神經病變,手臂或腿部
癥狀包括疼痛、灼熱感、刺痛、麻木、無力、或輕觸感、痛感或溫度感發(fā)生改變。
治療后很快就會發(fā)生，通常在幾天之內，一些患者盡管已經停用氟喹諾酮類藥品，癥狀卻可以持續(xù)一年之久。
快速發(fā)生的特點和風險的永久性
未顯示與治療時間或患者年齡有相關性。,重癥肌無力惡化,所有氟喹諾酮類藥品都有
有神經肌肉阻斷活性并可能加劇重癥肌無力患者肌無力癥狀
重癥肌無力患者使用氟喹諾酮類藥品可能導致死亡或需要輔助呼吸
已知有重癥肌無力病史的患者應避免使用氟喹諾酮類抗生素。,中樞神經系統(tǒng)反應,能透過血腦屏障進入腦組織，增加中樞細胞內滲透壓，使神經細胞水腫，導致顱內壓升高。阻斷抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)與受體結合，產生中樞神經系統(tǒng)興奮。
表現(xiàn)：發(fā)生率17%。
輕—中度：頭昏\頭痛、眩暈、失眠、視覺異常（長期大量用藥可致白內障、視力喪失、色覺障礙），震顫。
重度—神志異常、幻覺、抽搐/驚厥。,中樞神經系統(tǒng)反應,相關性：
與劑量，基礎性疾病，性別，年齡(45歲以下)有關。
與7位側鏈結構有關。
進餐后和睡覺前服藥可明顯降低眩暈和頭痛的發(fā)生率。
常見藥物：曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星
發(fā)生率:曲伐沙星>諾氟沙星，加替沙星，莫西沙星>司帕沙星>環(huán)丙沙星>氧氟沙星>左氧氟沙星。
危險人群：合用NSAID或CYP450抑制劑，有精神病史、癲癇史、腦血管硬化者慎用。,肌腱炎和肌腱斷裂,機制：引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死
表現(xiàn)：肌痛，肌腱炎，腱斷裂
代表藥物：培氟沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星
危險人群：合并使用甾體激素，60歲以上老人，運動員，劇烈的體力活動、腎衰竭、以往有類風濕關節(jié)炎等肌腱損害者
建議：如果患者出現(xiàn)疼痛、水腫、炎癥或肌腱斷裂應停藥，建議立即休息。,心血管系統(tǒng)反應,心臟毒性----引起Q-T間期延長 ，與藥物阻滯心肌細胞鉀通道有關。
低血壓----臨床表現(xiàn)為嚴重低血壓、氣喘、發(fā)癢、呼吸及心跳加快，嚴重者可危及生命。快速靜脈滴注或推注易致低血壓。
靜脈炎----損害血管內皮細胞引起炎癥反應所致，臨床上呈局部發(fā)紅及灼熱感。高濃度會損害血管內皮細胞功能，但能耐受低濃度藥物，故使用時應緩慢地經大靜脈滴注低濃度藥物。
慎用：已知QT間期延長的患者，未糾正的低血鉀患者及使用IA類（奎尼丁、普羅卡因胺）和Ⅲ類（胺碘酮、索他洛爾）抗心律失常藥物的患者應避免使用左氧氟沙星。老年患者更易引起相關的QT間期的影響。,光敏毒性,FQNs進入皮膚受紫外光照射，藥物吸收的光能激發(fā)活性氧產生，啟動炎癥反應而損傷皮膚。
光毒性反應的表現(xiàn)：紅斑、水腫、色素沉著等，嚴重者出現(xiàn)大皰性皮炎。
與劑量密切相關。與8位母核上取代基團（8位取代基的光毒性比較：F≥Cl>N>H>CF3>OCH3）、紫外光照射強度和時間，以及機體自身的敏感性有關。而與年齡無關。
應當避免過度暴露于日光或紫外光 ，如發(fā)生光敏感性/光毒性反應則應停藥。,肌肉骨骼疾病和關節(jié)痛效應,軟骨毒性的機制：與鎂離子發(fā)生螯合反應，造成局部鎂離子缺乏,進而阻礙了鎂離子依賴的整合素與細胞基質的信號轉導，導致細胞基質的退變，損傷了軟骨細胞，造成軟骨細胞壞死與硫酸軟骨素空泡。
表現(xiàn)：關節(jié)僵硬，頜關節(jié)痛。大多可逆。
相關性：年齡，劑量。所有氟喹諾酮都可造成軟骨損傷。
兒童的使用：左氧氟沙星適用于兒科吸入性炭疽u（暴露后）的患者,血糖紊亂,機制：刺激胰島素釋放，影響葡萄糖轉運，抑制糖異生。
表現(xiàn)：糖尿病者高血糖或低血糖；
正常人發(fā)生高血糖。
一般發(fā)生在用藥3天之內（4-10天）。
代表藥物：加替沙星、左氧氟沙星
危險人群：合用口服降糖藥，老人，糖代謝紊亂者。尤其腎功不全的糖尿病患者。
建議：治療中發(fā)生低血糖應立即停藥采取適當?shù)闹委煷胧?警示口服氟喹諾酮類藥物與視網膜脫離的風險,《藥物警戒快訊》總第124期
患者一般表現(xiàn)眼前光閃爍、飛蚊癥、周邊視野缺損和視力模糊等癥狀。
當前使用口服氟喹諾酮類藥物與發(fā)生視網膜脫離的風險增高相關。
機理不詳,耐藥菌的耐藥性發(fā)生機制,染色體基因突變：
靶酶(細菌DNA回旋酶)結構改變；
胞漿膜通透性降低，對藥物攝取量減少；
主動排出系統(tǒng)加強，促抗菌藥外排（是形成細菌多重耐藥的主要原因）
質粒介導的耐藥,氟喹諾酮類說明書加黑框警告,在所有年齡組中，氟喹諾酮類藥物包括左氧氟沙星可導致肌腱炎和肌腱撕裂的風險增加。在通常60歲以上的老年患者、接受糖皮質激素治療的患者和接受腎移植、心臟移植或肺移植的患者中，這個風險進一步增加。
氟喹諾酮類藥物，包括鹽酸左氧氟沙星可使重癥肌無力患者的肌無力惡化，應避免已知重癥肌無力史的患者使用鹽酸左氧氟沙星。,左氧氟沙星不易產生嚴重副作用的原因,影響作用強度
藥代動力學分布,,,,H取代，光毒性和遺傳毒性小,,F取代，與酶的結合力強,,影響作用強度
抗菌譜
藥代動力學,,甲氧基取代，光毒性小,H取代與回旋酶的結合力強,,,,,,,,禁忌,對喹諾酮類藥物過敏者
妊娠及哺乳期婦女
18歲以下患者禁用,應用誤區(qū),應用于既往有CNS感染和癲癇病史的病人
應用于兒童、孕婦和哺乳期婦女
作為一線抗結核病藥物
與利福平等酶促劑同時使用
與茶堿、咖啡因和口服抗凝藥等同時應用
與含鋁鹽和鎂鹽的制酸劑和非甾醇類抗炎劑合用,幾種退市藥品,替馬沙星----溶血性尿毒綜合癥
司帕沙星----光毒性、QTc間期延長
曲伐沙星----肝毒性
格帕沙星----心臟猝死和尖端扭轉性室速可能有關
加替沙星----血糖異常,氟喹諾酮類安全性 《藥物警戒快訊》,第34期----加拿大報道與左氧氟沙星相關的血糖異常與肝損害
第54期----拜耳公司警告莫西沙星導致嚴重肝損害和皮膚反應
第56期----歐盟限制使用口服莫西沙星
第58期----美國FDA要求氟喹諾酮類藥品增加黑框警告
第58期----歐盟限制諾氟沙星治療復雜性腎盂腎炎
第95期----歐盟評估氟喹諾酮類QT間期延長風險
第107期----加拿大警告氟喹諾酮類抗生素與重癥肌無力惡化風險
第114期----英國更新左氧氟沙星的適應癥
第124期----加拿大警告氟喹諾酮的視網膜脫離風險
第126期----美國警示氟喹諾酮類抗生素的不可逆轉的神經損害風險并修改產品說明書,氟喹諾酮類安全性 《藥品不良反應信息通報》,第24期----警惕加替沙星的嚴重不良反應
第35期---- 關注喹諾酮類藥品的不良反應
第56期----警惕左氧氟沙星注射劑的嚴重不良反應
第58期---- 關注氟喹諾酮類藥品的嚴重不良反應,,謝謝！,
氟喹諾酮類的不良反應ppt課件
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