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1、 年產(chǎn)20噸氯霉素原料藥 生 產(chǎn) 工 藝 設(shè) 計 基本框架設(shè)計 第一章 前 言 第二章 工藝設(shè)計 第三章 物料衡算 第四章 設(shè)備選型 第五章 參考資料 車間設(shè)計見AutoCAD圖形 第一章 前言 1.1 氯霉素的相關(guān)介紹 氯霉素的化學(xué)名為1R，2-（-）-1-對硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1，3-丙二醇，（1R，2R）-（-）-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1，3-propanediol。氯霉素分子中有兩個手性

2、碳原子，有四個旋光異構(gòu)體?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式為： 上面四個異構(gòu)體中僅1R，2R（-）〔D（-）蘇型〕有抗菌活性，為臨床使用的氯霉素。 白色針狀或微帶黃綠色的針狀、長片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；味苦。在甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇中易溶。在干燥時穩(wěn)定，在弱酸性和中性溶液中較安定，煮沸也不見分解，遇堿類易失效。mp.149~153℃。易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中，微溶于水。比旋度〔α〕25-25.5（乙酸乙酯）；〔α〕D25+18.5~21.5（無水乙醇）。 氯霉素是由委內(nèi)瑞拉鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素。氯霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)含有對硝基苯基、丙二醇與二氯乙酰胺三個部分，分子中還含有氯。其抗菌活性主要與丙二醇有關(guān)

3、。 氯霉素類抗生素可作用于細(xì)菌核糖核蛋白體的50S亞基，而阻撓蛋白質(zhì)的合成，屬抑菌性廣譜抗生素。氯霉素注射液為抗生素類藥。有廣譜抑菌作用。用于傷寒桿菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、流感桿菌、布氏桿菌、腦膜炎球菌、鏈球菌、肺炎球菌等感染，對多種厭氧菌感染有效，亦可用于立克次體感染。有引起粒細(xì)胞缺乏癥及再生障礙性貧血的可能，有時可引起精神癥狀，長期應(yīng)用可引起二重感染，新生兒、早產(chǎn)兒用量過大可發(fā)生灰色綜合征。 1.2本次設(shè)計的目的和意義 化學(xué)原料藥之化學(xué)合成藥又可分為無機合成藥和有機合成藥。無機合成藥為無機化物(極個別為元素)，如用于治療療胃及十二指腸潰瘍的氫氧化鋁、三硅酸鎂等;有機合

4、成藥主要是由基本有機化工原料，經(jīng)一系列有機化學(xué)反應(yīng)而制得的藥物(如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等)。氯霉素屬于有機合成藥。 目前，我國已經(jīng)成為世界原料藥生產(chǎn)大國，能夠生產(chǎn)1500種原料藥，多個品種產(chǎn)量位居世界第一。同時還可以生產(chǎn)多種藥品制劑、生物制品、疫苗和醫(yī)療器械，2007年全國醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值達(dá)到6679億元，醫(yī)藥貿(mào)易出口額為246億美元，進(jìn)口額140億美元。 截至2007年底，我國共有藥品生產(chǎn)企業(yè)6913家，其中原料藥和制劑生產(chǎn)企業(yè)4682家；醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)12591家。 我國對化學(xué)原料藥需求的增長，全球化學(xué)原料藥的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移等因素，使得化學(xué)原料藥業(yè)的市場容量快速膨脹。據(jù)資料顯示

5、，近三年產(chǎn)值平均增長率24.6%，這一速度高于醫(yī)藥制造業(yè)的整體增長率，也高于化學(xué)制劑藥和中成藥行業(yè)產(chǎn)值的平均增長率。憑借著先發(fā)優(yōu)勢，我國原料藥市場產(chǎn)值已達(dá)1000 多億元，占世界市場分額10%以上。 由于以往的氯霉素的合成路線合成步驟較多，并且收率也比較底，本次設(shè)計主要是采用對硝基苯甲醛與乙醛縮合經(jīng)對硝基肉桂醇的合成路線，這種合成路線的合成步驟不多，各步收率不低，是一條有發(fā)展前途的合成路線。 作為在校大學(xué)生，作為制藥專業(yè)本科生，本設(shè)計對我們來說也是一大挑戰(zhàn)，是對我們進(jìn)行制藥工藝與設(shè)備設(shè)計的能力訓(xùn)練的一次難得的機會。通過該設(shè)計，我們可以進(jìn)一步學(xué)習(xí)對工藝流程的分析方法和技巧，并能進(jìn)行工

6、藝流程的優(yōu)化設(shè)計，熟悉工藝設(shè)計的基本要求和基本過程，熟悉物料和熱量平衡的設(shè)計計算和分析，熟悉設(shè)備的計算和設(shè)計以及現(xiàn)有設(shè)備的選型方法和技巧，進(jìn)一步訓(xùn)練工程觀念和意識，為以后的工作打下堅實的基礎(chǔ)。 第二章 工藝過程與操作分析 2.1本設(shè)計所涉及的基本工藝過程 本次設(shè)計涉及的基本工藝流程如下： 還原 氫化鋁鋰（LiAlH4) 回收還原劑 乙 醛 對硝基苯甲醛 縮合 廢液回收處理 KOH、CH3OH Br、H2O 溶劑回收 順式肉桂醇 多級萃取分離 環(huán)氧化 加成 酒石酸拆分 活性炭脫色 干燥結(jié)晶 廢液回收處理 重

7、結(jié)晶過濾 精制 本次涉及的基本反應(yīng)式如下: 2.2本工藝工作操作分析 本工藝過程可主要分為四個階段：對硝基肉桂醛的制備、對硝基肉桂醇的制備和萃取分離、L-酒石酸的拆分和氯霉素的二氯乙酰化反應(yīng)。 2.2.1肉桂醛的制備 在稀氫氧化鈉溶液中,由苯甲醛和乙醛縮合制備肉桂醛.并對影響肉桂醛質(zhì)量收率的因素(堿濃度、堿用量、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度以及反應(yīng)摩爾比)進(jìn)行了分析,探索出肉桂醛合成的優(yōu)惠反應(yīng)條件,收率達(dá)到5 6 .6 7% . 它有順式和反式兩種異構(gòu)體 .但不論天然的還是合成的肉桂醛 ,均是反式結(jié)構(gòu)[1] .

8、肉桂醛是無色至淡黃色油狀液體 ,具有濃郁的桂皮 2.2.2肉桂醛還原制備肉桂醇 肉桂醇的制備方法，其特征在于包括以下步驟： 將硼氫化鉀或硼氫化鈉溶于堿性的質(zhì)量百分比濃度為４０～６０％的乙醇或甲醇溶液中，攪拌至硼氫化鉀或硼氫化鈉完全溶解，制得質(zhì)量百分比濃度為６～２８％硼氫化鉀或硼氫化鈉的乙醇或甲醇溶液，然后在１２～３０℃條件下攪拌，按硼氫化鉀或硼氫化鈉與肉桂醛摩爾比為１∶２～４的比例向硼氫化鉀或硼氫化鈉的乙醇或甲醇溶液中滴加肉桂醛，攪拌至還原反應(yīng)完全，再加丙酮分解過量的硼氫化鉀或硼氫化鈉，調(diào)節(jié)溶液ＰＨ值到中性，升溫到１００～１１０℃回收乙醇或甲醇，然后降溫到４０～５０℃，靜置分層得肉桂

9、醇粗品，分離提純得到肉桂醇的純品。 2.2.3 DL-蘇型-1-對硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇的拆分 本設(shè)計利用形成非對映體拆分法。就是使“氨基醇”消旋體與等摩爾的（+）-酒石酸形成非對映體的酸性酒石酸鹽，并利用它們在甲醇溶劑中的溶解度的差異加以分離，然后在分別脫去拆分劑，便可以分別的得到左旋體和右旋體。 這種方法的優(yōu)點是拆分出來的旋光異構(gòu)體的光學(xué)純度高，而且操作方便易于控制；缺點是生產(chǎn)成本較高。 2.2.4氯霉素的制備 將甲醇（含水在0.5%以下）置于干燥的反應(yīng)罐內(nèi)，加入二氯乙酸甲酯，在攪拌下加入左旋“氨基醇”（含水在0.3%以下），于60℃左右反應(yīng)1h。

10、加入活性碳脫色，過濾，在攪拌下往濾液中加入蒸餾水，使氯霉素析出。冷至7℃過濾、洗滌、干燥，便得到氯霉素純品。反應(yīng)如下所示（圖4-1）： 2.3本工藝過程的特點及重點分析 2.3.1影響肉桂醛質(zhì)量收率的因素 堿濃度、堿用量、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度以及反應(yīng)摩爾比，反應(yīng)過程中應(yīng)該嚴(yán)格按照實驗步驟進(jìn)行，保證肉桂醛的質(zhì)量和較高的收率。 2.3.2 “氨基醇”拆分工藝流程 根據(jù)確定的比例將水、“氨基醇”鹽酸鹽及右旋“氨基醇”加入拆分罐內(nèi)，升溫至50~55℃，是全溶。加入活性炭脫色，過濾。檢驗符合要求后再投入“氨基醇”消旋體，消旋體的量為右旋體的兩倍，加壓下攪拌加熱升溫全溶，保溫蒸

11、發(fā)水分，然后逐漸冷卻降溫，使右旋析出。冷卻至35℃，停止抽真空及冷卻，過濾，檢測。此時母液為左旋，再投入“氨基醇”消旋體，操作同上得到左旋體，過濾后得右旋母液……重復(fù)上述操作50~80次后檢測拆分產(chǎn)品不合格，則需重新配置母液。其工藝流程框圖為： 2.3.3影響“氨基醇”拆分的因素 （1）“氨基醇”鹽酸鹽及其游離體的配比 一般控制在1.0:0.6~0.85的范圍內(nèi)； （2）外消旋“氨基醇”與單旋體的配比 視溶解度而定，一般加入單旋體的量越多，誘導(dǎo)出的越少； （3）“氨基醇”總量在溶液中的濃度 視溶解度和析出溫度等而定。 2.3.4氯霉素的制備的反應(yīng)

12、條件及影響因素 （1）水分對反應(yīng)的影響： 本反應(yīng)應(yīng)是無水操作。有水存在時，二氯乙酸甲酯水解生成的二氯乙酸會與“氨基醇”成鹽，影響反應(yīng)的正常進(jìn)行。 （2）配比對反應(yīng)的影響： 二氯乙酸甲酯的用量應(yīng)比理論量稍多一些以保證反應(yīng)完全。溶劑甲醇的用量也應(yīng)適量，過少影響產(chǎn)品質(zhì)量，過多則影響反應(yīng)收率。 （3）DL-蘇型-1-對硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇質(zhì)量對反應(yīng)的影響： 生產(chǎn)上控制熔點、水分含量、旋光度、鐵離子外觀等項指標(biāo)。由于DL-蘇型-1-對硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇經(jīng)二氯乙?；徊奖愕玫阶罱K產(chǎn)品氯霉素，所以要嚴(yán)格控制各項質(zhì)量指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，否則氯霉素成品質(zhì)量會下降，含量降低，產(chǎn)品等級降格。對

13、于不合格的DL-蘇型-1-對硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇不能直接投料，應(yīng)先精制處理。 第三章 物料衡算： 年產(chǎn)20噸 一年工作250天 一天w=20/250=0.08噸/天 氯霉素的M=323g/mol 一年n=20000000/323=61920mol n : D-蘇型-1-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇酒石酸：二氯乙酸甲酯=1:1.2 產(chǎn)率為60% D-蘇型-1-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇酒石酸的n =61920/60%=103200mol w=n*M=37.152噸 二氯乙酸甲酯 n =123840mol

14、 w=n*M=17.709噸 廢料量w=37.152+17.709-20=34.861噸/年 一天：D-蘇型-1-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇酒石酸 w=37.152/250=0.1486噸 二氯乙酸甲酯 w=17.709/250=0.0708噸 廢料量w=34.861/250=0.1394噸 （D,L）-1-硝基苯基環(huán)氧丙醇與酒石酸銨的物質(zhì)量比=1;1.5 產(chǎn)率為55% （D,L）-1-硝基苯基環(huán)氧丙醇 n=103200/55%=187636mol W=n*M=36.213噸/年 w=0.1449噸/天 酒石酸銨n=281454mol w=n*M=51.224噸

15、/年 w=0.2049噸/天 廢料 w=36.213+51.224-37.152=50.285噸/年 廢料w=0.1449+0.2049-0.1486=0.2012噸/天 （D，L）-1-硝基苯基-2-溴 -1,3-丙二醇與KOH的醇溶液的n比=1:1.2 產(chǎn)率50% （D，L）-1-硝基苯基-2-溴 -1,3-丙二醇的n=187636/50%=375272mol W=n*M=103.575噸/年 W=0.4143噸/天 KOH的w=21.015噸/年 w=0.0841噸/天 廢料 w=103.575+21.015-36.213=88.377噸/年 廢料w

16、=0.4143+0.0841-0.1449=0.3535噸/天 反式肉桂醇與溴水物質(zhì)量比為1:1.2 產(chǎn)率60% 反式肉桂醇 n=375272/60%=625453mol w=n*M=111.331噸/年 W=0.4453噸/天 溴水n=750544mol w=n*M=75.553噸/年 W=0.2942噸/天 廢料 w=111.331+75.553-103.575=83.309噸/年 廢料w=0.4453+0.2942-0.4143=0.3252噸/天 對硝基肉桂醇提取反式肉桂醇產(chǎn)率為50% 對硝基肉桂醇w=111.331x2=222.662噸/年 w=0.445

17、3x2=0.8906噸/天 廢料 w=111.331噸/年 w=0.4453噸/天 對硝基肉桂醛與NaBH4(w/w=20%)反應(yīng)產(chǎn)率為70%，物質(zhì)量比3:1 對硝基肉桂醛n=625453x2/70%=1787008mol w=n*M=312.726噸/年 W=1.251噸/天 NaBH4 n=595669mol w=22.039/20%=110.195噸/年 W=0.0882/20%=0.441噸/天 廢料 w=312.726+110.195-222.662=200.259噸/年 廢料w=1.251+0.441-0.8906=0.8014噸/天 對硝基苯甲醛與乙

18、醛反應(yīng)物質(zhì)量比1:1.2產(chǎn)率為60% 對硝基苯甲醛 n=1787008/60%=2978346mol W=n*M=449.73噸/年 w=1.7989噸/天 乙醛 n=3574015mol w=150.11噸/年 w=0.600噸/天 廢料 w=449.73+150.11-312.726=287.114噸/年 廢料 w=1.7989+0.6-1.251=1.1479噸/天 原料量噸/年 產(chǎn)物量噸/年 廢物量噸/年 原料量噸/天 產(chǎn)物量噸/天 廢物量噸/天 對硝基苯甲醛 449.73 312.726 287.114 1.7989 1.251

19、 1.1479 乙醛 150.11 0.600 對硝基肉桂醛 312.726 222.662 200.259 1.251 0.8906 0.8014 NaBH4 110.195 0.441 對硝基肉桂醇 222.662 111.331 111.331 0.8906 0.4453 0.4453 反式對硝基肉桂醇 111.331 103.575 83.309 0.4453 0.3252 0.3252 溴水 75.553 0.2942 （D，L）-1-硝基苯基-2-溴 -1,3-丙二醇的 103.575 36.213 88.377

20、 0.3252 0.1449 0.3535 kOH醇溶液 21.015 0.0841 （D,L）-1-硝基苯基環(huán)氧丙醇 36.213 37.152 50.285 0.1449 0.1486 0.2012 酒石酸銨 51.224 0.2049 D-蘇型-1-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇酒石酸 37.152 20 34.861 0.1486 0.08 0.1394 二氯乙酸甲酯 17.709 0.0708 第四章 設(shè)備計算與選型 本設(shè)計所涉及的單元操作包括：液體混合反應(yīng)，對硝基肉桂醇順反異構(gòu)體的分離，多種旋光異構(gòu)的氯霉素

21、的拆分，脫色后干燥。需用到的主要設(shè)備包括：液體混合反應(yīng)釜，攪拌裝置，多級萃取裝置，化學(xué)分離旋光異構(gòu)裝置，得到氯霉素脫色過濾后進(jìn)入干燥裝置，干燥得產(chǎn)品。結(jié)束后進(jìn)行廢液處理。 以下根據(jù)生產(chǎn)要求進(jìn)行設(shè)備計算和設(shè)備選型。 1.有物料衡算可知，年產(chǎn)20噸氯霉素每天需處理480kg對硝基苯甲醛和500kg的乙醛混合液，反應(yīng)量少，一臺反應(yīng)釜就足夠?；旌戏磻?yīng)釜主要適用于食品，化工，制藥等行業(yè)的液——液，液——氣等各種反應(yīng)混合過程，特點是混合攪拌葉輪繁多，反應(yīng)速度加快，熱量散失也較快，減少副反應(yīng)發(fā)生，提高產(chǎn)率。反應(yīng)釜結(jié)構(gòu)有釜體、釜蓋、夾套、攪拌器、傳動裝置、軸封裝置、支承等部件。攪拌形式一般有錨式、槳式、渦

22、輪式、推進(jìn)式或框式等。 本設(shè)計采用開式平蓋式反應(yīng)釜。容納體積3000L. 實際容量3201L，電熱功率：15*5，夾套容量1015L，內(nèi)鍋尺寸1500mm,外鍋尺寸1700mm，電機功率11KW，攪拌轉(zhuǎn)速60-80轉(zhuǎn)每分鐘，價格：18900元一臺。 見下圖： 2.對順反異構(gòu)體的對硝基肉桂醇分離采取多級逆流萃取裝置。它包括萃取槽、沉降器、攪拌器、攪拌軸、加熱板、萃取物、進(jìn)出口、溶劑進(jìn)口、萃取液出口等。主要性能參數(shù)：包括三部分：混合設(shè)備，分離設(shè)備和溶劑回收設(shè)備 3．得到反式異構(gòu)體之后進(jìn)入下一個

23、反應(yīng)釜進(jìn)一步參見反應(yīng)，得到不同旋光的氯霉素，然后用化學(xué)分離法分離不同旋光異構(gòu)體的氯霉素得到蘇型氯霉素。原理是用拆分劑酒石酸拆分，使不同消旋體轉(zhuǎn)變成性質(zhì)不同的非對映體，運用甲醇分離提純，利用相似相容原理。 4.分離得到的蘇型氯霉素進(jìn)入容器，用活性炭進(jìn)行脫色，過濾，之后加入蒸餾水使氯霉素析出，過濾裝置包括：過濾罐，清洗機構(gòu)。采用活性炭過濾機，800元一臺。因生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生醛類氣體，采用D型活性碳過濾器。技術(shù)參數(shù)：型號：PC-2D 阻力 75PA風(fēng)量 100-200平方米每小時 外形尺寸：334*278*12。 進(jìn)入干燥階段，型號：SHD-25料筒容量：253

24、kg干燥電熱：21kw送風(fēng)機：220w 外形尺寸：725*405*950底座尺寸155*155*506 5.廢液處理：由于工藝路線復(fù)雜，副產(chǎn)物較多，因此要對副產(chǎn)物及廢液進(jìn)行回收處理。第一是鄰硝基乙苯的利用：回收之后可用于生產(chǎn)除草劑——殺草安。第二是L-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇進(jìn)行氧化制成對硝基苯甲酸，作為其它反應(yīng)的原料藥。第三是對工業(yè)廢水的處理，因廢水中含有多種中間體及殘留的成品，直接排放對環(huán)境污染十分嚴(yán)重，采用生物氧化處理后，結(jié)合物理化學(xué)方法，采用新型吸附材料進(jìn)行吸收，可提高出水水質(zhì)，是出水符合排放標(biāo)準(zhǔn)。廢液中含有大量氯苯，可進(jìn)行提純，用于其他化學(xué)合成反應(yīng)。 第五章 參考資料 參考資料：化學(xué)工業(yè)出版社 制藥工藝學(xué) 元英進(jìn)主編 高等教育出版社 制藥設(shè)備與工藝設(shè)計 張衍主編 華東師大化學(xué)系 上海 右江民族醫(yī)學(xué)院化學(xué)研究室 廣西百色