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項目名稱： 基于納米技術的藥物新劑型改善腫瘤治療效果的應用基礎研究首席科學家： 李亞平 中國科學院上海藥物研究所起止年限： 2010 年 1 月-2014 年 8 月依托部門： 中國科學院一、研究內(nèi)容1、擬解決的關鍵科學問題本項目圍繞采用納米技術，設計、構建抗 腫瘤納米藥物新劑型，改善肺癌和乳腺癌治療效果這一中心目標，擬解決三個關鍵科學問題： （1）抗腫瘤轉移和降低腫瘤耐藥性的功能化納米材料設計與新劑型構建；（2）納米藥物新劑型抗腫瘤轉移和降低腫瘤耐藥性的作用機理；（3）納米材料與傳統(tǒng)藥物組成載藥系統(tǒng)，協(xié)同增效后是否會產(chǎn)生新的安全性問題及其毒理學效應機制。2、主要研究內(nèi)容針對采用納米技術改善肺癌和乳腺癌治療效果這一目標和擬解決的關鍵科學問題， 本項目擬采用新型的功能化納米材料和技術，設計、構建安全、高效的抗腫瘤轉移及降低腫瘤耐藥性的納米藥物新劑型，研究納米藥物新劑型抗腫瘤轉移和降低腫瘤耐藥性的藥效與機理，研究納米藥物新劑型及相關納米材料的生物安全性。運用化學、生物、藥學、納米科學等手段，從分子、細胞、 組織和整體動物水平四個層次開展以下工作： （1）納米藥物新劑型的構建及其相應功能化納米材料的設計、合成與表征根據(jù)構建抗腫瘤轉移或降低腫瘤耐藥性納米藥物新劑型的需要，通過分子設計、改性和修飾等技術，合成相關的納米新材料，并對其各種特性進行表征；針對腫瘤轉移的特點，設計、構建能夠特異性增加化療藥 物在腫瘤組織或細胞中富集，顯著提高化療藥物對腫 瘤轉移病灶部位或腫瘤組織新生淋巴管選擇性的納米藥物新劑型，并對其特性 進行表征；設計構建能在進入腫瘤細胞后，對腫瘤細胞內(nèi)特殊環(huán)境具有刺激響應性的納米藥物新劑型，并對其特性進行表征；設計、構建能同時攜載基因藥物或化療藥物增敏劑與化療藥物的納米藥物新劑型，并對其特性進行表征。（2）納米藥物新劑型抗腫瘤轉移的藥效和機理研究以紫杉烷類、阿霉素和鉑類等抗腫瘤藥物為模型藥物，利用淋巴系統(tǒng)的生理學特征及核素等示蹤技術， 比較研究納米藥物新劑型的組成、結構和特性等對腫瘤細胞特異性攝取和毒性的影響，以及對進入淋巴系統(tǒng)與腫瘤組織新生淋巴管的親和性及淋巴轉移腫瘤選擇性的影響；研究不同納米藥物新劑型對腫瘤細胞從原發(fā)瘤解離，并進入周圍組織 的能力， 腫瘤細胞進入脈管系統(tǒng)的能力， 腫瘤細胞與血管及淋巴管、淋巴結內(nèi)皮 細胞粘附“著床”的能力，以及著床瘤細胞向周圍浸潤、生長 繁殖、形成轉移瘤等能力的影響；研究納米 藥物新劑型進入淋巴系統(tǒng)、 腫瘤組織新生淋巴管和腫瘤轉移灶的速度與程度，以及抗淋巴轉移腫瘤和抑制腫瘤淋巴轉移的藥效，優(yōu)選出局部給藥安全， 進入淋巴系 統(tǒng)速度快或與腫瘤組織新生淋巴管有高親和能力，抗 腫瘤轉移效果好的納米藥物新劑型；利用納米藥物新劑型激發(fā)免疫系統(tǒng)固有免疫反應水平的特性，研究增強免疫細胞攻擊淋巴結中轉移腫瘤細胞的能力。（3）納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥性的機理研究以紫杉烷類、阿霉素和鉑類等抗腫瘤藥物為研究藥物，選擇肺癌和乳腺癌的典型耐藥細胞株，考察納米藥物新劑型的攝取、胞內(nèi)滯留和轉運等過程， 測定腫瘤耐藥細胞的細胞周期、細胞膜流動性等參數(shù)，從 細胞水平研究其與納米藥物新劑型的劑型因素和特性的關系；研究給予納米藥物新劑型后，耐藥細胞中藥物濃度等參數(shù)的變化，測定 ATP、GCS 等酶的活性， 檢測 多藥耐藥轉運蛋白、 細胞凋亡相關蛋白及其編碼基因的改變，從分子水平探討納米藥物新劑型的組成、結構和特性等對這些參數(shù)的影響；選用肺癌或乳腺癌典型耐藥細胞和相應敏感細胞建立的腫瘤動物模型，研究納米藥物新劑型在模型動物體內(nèi)的吸收、分布、代 謝和排泄等動力學過程及在體內(nèi)耐藥腫瘤和敏感腫瘤中的分布特點，并進行體內(nèi)藥效學評價，從整體動物水平上考察納米藥物新劑型的劑型因素和特性等與其體內(nèi)過程之間的關系。（4）抗腫瘤納米藥物新劑型及相關納米材料的生物安全性研究研究抗肺癌和乳腺癌轉移或降低腫瘤耐藥性納米藥物新劑型及相關納米材料的組成、 結構和特性等對細 胞分裂、增殖和凋亡等過程及相關信號傳導通路調(diào)控的影響，在細胞水平上初步 闡明抗腫瘤納米藥物新劑型及相關納米材料的生物安全性；研究納米藥物新劑型及相關納米材料在體內(nèi)的代謝情況，包括在巨噬細胞和白細胞內(nèi)的代謝過程，在基因和蛋白質(zhì)水平上研究納米藥物新劑型及其相關納米材料與生物大分子和細胞的相互作用規(guī)律；對顯著改善抗肺癌和乳腺癌轉移或降低腫瘤耐藥性的納米藥物新劑型及相關納米材料,與傳統(tǒng)制劑對比研究在整體動物水平上的藥代動力學特征與毒性的關系，揭示納米材料與傳統(tǒng)藥物組成載藥系統(tǒng)、協(xié)同增效后是否會產(chǎn)生新的安全性問題，并與普通制劑比較研究在整體動物水平上的急性毒性、長期毒性和一般藥理學等，通過納米藥物新劑型降低抗腫瘤藥物毒性，提高 藥物安全性， 為本項目的后 續(xù)應用開發(fā)提供保障。二、預期目標1、總體目標采用功能化的納米新材料，設計、構建具有自主知 識產(chǎn)權、高效、安全的抗 腫瘤納米藥物新劑型；在分子、 細胞、 組織和整體動物水平上揭示 納米藥物新劑型抗腫瘤轉移和降低腫瘤耐藥性的藥效及其機理；初步闡明納米材料與傳統(tǒng)藥物組成載藥系統(tǒng)、協(xié)同增效后影響其生物安全性的關鍵因素；在納米技術改善肺癌和乳腺癌治療現(xiàn)狀的應用基礎研究方面取得一批重要的原創(chuàng)性成果；培養(yǎng)一批具有國際影響的學術帶頭人，提高我國納米生物醫(yī)藥技術的國際競爭力。2、五年預期目標（1）突破性進展通過本項目的實施，將在納米技術改善腫瘤治療效果的理論、方法和技術等方面取得突破性進展：① 揭示納米藥物新劑型抗腫瘤轉移與降低腫瘤耐藥性的機理，力爭在納米技術改善肺癌和乳腺癌治療效果的理論上取得突破；② 采用化療藥物與基因藥物或化療增敏劑共輸送、協(xié)同增效的新思路，構建安全、可控并具有抗腫瘤 轉移和降低腫瘤耐藥作用的納米藥物新劑型，在改善肺癌和乳腺癌治療效果的技術上取得突破；③ 提高一批抗肺癌和乳腺癌轉移或降低腫瘤耐藥性藥物的功效，為產(chǎn)生一批采用納米技術改善腫瘤治療效果的潛在產(chǎn)品奠定基礎。（2）研究成果① 獲得擁有自主知識產(chǎn)權，具有潛在應用價值，且能用于構建抗腫瘤納米藥物新劑型的功能性納米材料8-10種；獲得9種以上具有顯著抗肺癌或乳腺癌轉移與降低腫瘤耐藥性作用的納米藥物新劑型；② 初步建立納米技術抗腫瘤轉移與降低腫瘤耐藥性的技術體系，提高3–4個治療肺癌或乳腺癌藥物的功效；③ 完成1–2個抗肺癌或乳腺癌納米藥物新制劑的臨床前評價，力爭1個抗腫瘤納米藥物新制劑獲得臨床批件；④ 初步建立抗腫瘤納米藥物新劑型生物安全性評價的技術體系，完成1–2個抗腫瘤納米藥物新制劑的生物安全性評價；⑤ 取得一批具有國際影響的原創(chuàng)性成果，在國際重要學術刊物，包括在Science或Nature系列期刊上 發(fā)表高質(zhì)量論文100篇以上， 申請國內(nèi)外專利20-30項；⑥ 培養(yǎng)一批有國際影響的中、青年學術帶頭人和學術骨干，培養(yǎng)碩士研究生40名、博士研究生30名和博士后10名。三、研究方案1、學術思路圍繞采用納米技術，設計、構建抗腫瘤納米藥物新劑型，提高 腫瘤治療效果這一中心目標，結合擬解決的關鍵科學問題，確定本項目的學術思路為：重點針對二種腫瘤（肺癌和乳腺癌）難以治愈和導致死亡的二個重要科學問題 (轉移和耐藥) ，采用四種技 術手段(靶向新生淋巴管、靶向腫瘤轉移病灶、細胞內(nèi)刺激響應性和藥物共輸送)，構建九種以上具有全新結構和特性的抗腫瘤納米藥物新劑型，使其主要具備二種突出功能（抗轉移和抗耐藥）, 實現(xiàn)顯著改善肺癌和乳腺癌治療效果的最終目標，見圖 1（Nanoparticles, NP）。圖 1 項目總體學術思路2、研究方案（1）功能化納米材料的合成及納米藥物新劑型的構建與表征① 針對設計、構建抗腫瘤轉移與降低腫瘤耐藥性納米藥物新劑型的需要，采用高分子材料學、生物材料學及有機合成化學等的方法和原理，通過分子設計、改性和修飾等技術合成可生物降解、安全的相關納米材料，包括聚酯類高分子、功能化兩親性高分子、樹枝狀大分子、脂質(zhì)材料和無機納米材料等，并 對其性狀、結構、生物物理特性、載藥與藥物釋放特性、特異性的納米效應等進行表征。②針對腫瘤轉移的特點，通過采用 VEGF-3、Lyp-1 等對納米藥物載體進行修飾，設計 、構建對新生淋巴管內(nèi)皮細胞具有較強主 動識別功能，抑制 腫瘤新生淋巴管生長，預防腫瘤淋巴 轉移的納米藥物新劑型；通過采用葉酸、EGF 和 RGD肽等對納米藥物載體進行修飾，設計、構建 對肺癌或乳腺癌轉移病灶腫瘤細胞具有較強主動識別功能，能夠 特異性增加化療藥物在腫瘤組織或細胞中富集，顯著提高化療藥物對腫瘤轉移病灶部位的選擇性，殺死已轉移與擴散的腫瘤細胞，治療腫瘤轉移的納米藥物新劑型；針對毛細淋巴管與毛細血管管壁孔隙大小的差異，構建可通過局部注射導向淋巴系統(tǒng)的納米藥物新劑型，并采用葉酸、RGD 等修飾，構建可在淋巴系統(tǒng)內(nèi)主 動靶向淋巴轉移腫瘤的納米藥物新劑型，如功能化的自組裝納米粒、納米膠束、納米乳、納米脂質(zhì)體等，并 對其結構、組成、細胞和組織特異性等進行表征和評價。③ 針對降低腫瘤耐藥性的需要，設計、構建能通過被動靶向與主動靶向相結合進入腫瘤組織與細胞，并能對腫瘤細胞內(nèi)特殊環(huán)境具有刺激響應性，包括對腫瘤細胞內(nèi)的酶響應性、谷胱甘肽還原響應性、內(nèi)涵體和早期溶酶體的 pH 響應性等的納米藥物新劑型，如功能化自組裝納米粒、 納 米膠束、 納米乳、脂質(zhì)納米粒等，對 其在細胞內(nèi)刺激響 應性產(chǎn)生的藥物釋放行為等進行表征。④ 鑒于大量基礎研究結果顯示，一些原癌基因在腫瘤細胞的高表達直接導致腫瘤細胞對化療藥物敏感性下降，并最終造成腫瘤細胞耐藥，本項目擬設計、構建能同時攜載siRNA或shRNA、微小 RNA（或其反義物）與化療藥物的納米藥物新劑型，如PEG化聚酯和帶正電荷高分子的核殼結構納米膠束、納米凝膠、功能化自組裝納米粒、納米乳、納米脂質(zhì)體等，對其同時 攜載RNA干擾藥物和化療藥物的能力及細胞內(nèi)外藥物釋放行為進行評價。此外，還設計、構建能同 時攜載化療藥物和化療增敏劑的納米藥物新劑型，并對其進行表征。（2）納米藥物新劑型抗腫瘤轉移的藥效與機理研究① 利用腫瘤組織新生淋巴管的生理學特征， 腫瘤轉移啟動過程及其微環(huán)境特征等，運用放射性核素和熒光示蹤技術，研究采用VEGF-3、 Lyp-1等修飾的納米藥物新劑型對新生淋巴管內(nèi)皮細胞的主動識別作用；研究納米藥物新劑型的組成、結構和理化特性，尤其是納米尺度、 尋靶分子等 對新生淋巴管內(nèi)皮細胞選擇性的影響，闡明納米藥物新 劑型的特性與抑制腫瘤新生淋巴管的生長，預防腫瘤淋巴轉移效果間的關系。② 利用轉移腫瘤細胞表面一些特異性受體高表達的特點，以紫杉烷類藥物（如紫杉醇）、阿霉素和鉑類藥 物（如順鉑）等抗腫瘤藥物為研究藥物，研究采用葉酸、EGF和RGD肽等修飾過 的納米藥物載體對肺癌或乳腺癌轉移瘤細胞的主動識別作用， 尋找最佳的尋靶分子；研究不同修飾的納米藥物新劑型對腫瘤細胞從原發(fā)瘤解離，并進入周圍組織 的能力， 腫瘤細胞進入脈管系統(tǒng)的能力， 腫瘤細胞與血管及淋巴管、淋巴結內(nèi)皮 細胞粘附“著床”的能力，以及著床腫瘤細胞向周圍浸潤、生 長繁殖、形成轉移瘤等能力的影響；研究納 米藥物新劑型特異性增加化療藥物在腫瘤組織或細胞中富集，提高化療藥物對腫瘤轉移病灶部位選擇性，殺死已轉移與擴散的腫瘤細胞，治療腫瘤轉移的效果。③ 利用組織間隙內(nèi)毛細淋巴管的生理學特征，運用放射性核素和熒光示蹤技術，研究納米藥物新劑型導向淋巴系統(tǒng)的效果；研究功能化納米藥物新劑型的組成、結構和理化特性，尤其是納米尺度、表面 親水性和荷 電性質(zhì)等對淋巴系統(tǒng)導向速度和程度、對注射部位和正常淋巴結損傷程度的影響，闡明納米藥物新劑型的特性與正常組織的安全性、抗淋巴系統(tǒng)轉移腫瘤效果間的關系。④ 選 擇轉移瘤細胞表面高表達的目標蛋白分子（如PAR-1等），將沉默這些高表達蛋白分子的siRNA和具有腫瘤選擇性作用的尋靶分子（如葉酸、EGF、RGD肽、轉鐵 蛋白和單鏈片段抗體 修飾等）組裝到納米藥物新劑型上，利用納米藥物新劑型將siRNA 等定向輸送到淋巴結中的腫瘤細胞，同時利用納米藥物新劑型激發(fā)免疫系統(tǒng)固有免疫反應水平的特性，促進免疫細胞攻擊轉移到淋巴結中的腫瘤細胞，通 過上述兩種作用的有機結合來抗淋巴轉移腫瘤。（3）納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥性的機理研究① 選擇臨床上治療肺癌和乳腺癌的一線藥物，包括鉑類藥物（順鉑、奧鉑等）、紫杉烷類藥物（紫杉醇、多西他賽）、阿霉素和氟 脲嘧啶 等，以肺癌和乳腺癌的典型耐藥細胞株 A549/T、LCC2/ATM、MX-1/T 和 MCF-7/ADR 等及相應的敏感細胞株作為模型，研究納米 藥物新劑型與腫瘤耐藥細胞和敏感細胞的結合/粘附、攝取、胞內(nèi)滯留和轉運等過 程與經(jīng)時變化規(guī)律，研究其入胞速度與程度、胞內(nèi)分布與動力學過程，比較納米 藥物新劑型在腫瘤耐藥細胞和敏感細胞中的行為特征及其抗腫瘤活性，揭示納 米藥物新劑型的組成、 結 構和特性對其入胞過程及胞內(nèi)行為的影響，闡明其與降低 腫瘤耐藥性之間的關系。② 研究納米藥物新劑型對肺癌和乳腺癌細胞凋亡信號轉導的影響，通過形態(tài)學觀察、 DNA 凝膠電泳、酶聯(lián)免疫（ELISA）和 TUNEL 法等檢測腫瘤細胞的細胞凋亡，測定葡萄糖神經(jīng)酰 胺合成酶（GCS ）的活性，測定與腫瘤細胞凋亡相關蛋白（Bcl-2， Bcl-XL 等）及編碼基因的表達，探討細胞凋亡信號轉導與納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥間的關系。③ 研究納米藥物新劑型對腫瘤耐藥細胞藥物外排系統(tǒng)和細胞解毒途徑的影響，通過測 定納米藥物新劑 型在腫瘤耐藥細胞和敏感細胞中的藥物濃度，細胞中的 ATP 酶活性，腫瘤耐藥轉 運蛋白（P-gp、MRP、BCRP 和 LRP 等）及編碼基因的表達，闡 明藥物外排系統(tǒng)與 納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥性的關系；通過測定細胞中谷胱甘肽的含量及谷胱甘肽 S 轉移酶的活性，揭示細胞解毒途徑與納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥性的關系。④ 研究納米藥物新劑型在腫瘤耐藥細胞和敏感細胞動物模型體內(nèi)的藥物動力學行為和藥效，考察其在體內(nèi)各組織、器官中的分布，探 討納米藥物新劑型在腫瘤部位的分布特征及動力學行為，測定納米藥物新劑型抑制腫瘤生長、抑制GST和 GCS酶活性、體內(nèi)腫瘤細胞凋亡、腫瘤耐藥轉運蛋白（P-gp、MRP、BCRP和LRP等）和細 胞凋亡相關蛋白及編碼基因的表達，從整體動物水平探討納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥的作用機理。（4）抗癌藥物納米新劑型及相關納米材料生物安全性研究① 研究抗腫瘤轉移或降低腫瘤耐藥納米藥物新劑型及相關納米材料的組成、結構和特性等對腫瘤細胞分裂、增殖和凋亡等過程和相關信號傳導通路調(diào)控的影響，用表達譜基因芯片檢測 納米載體材料對靶細胞基因表達的影響，并找出相關基因，闡明不同納米藥物新 劑型及相關納米材料產(chǎn)生毒性的靶點、作用機理和作用規(guī)律，在細胞水平上初步揭示抗腫瘤納米藥物新劑型及相關納米材料的生物安全性。② 研究納米藥物新劑型及相關納米材料對機體免疫系統(tǒng)影響，包括對吞噬細胞吞噬功能的影響，在巨噬細胞和白細胞內(nèi)的代謝過程，對DNA 、RNA的遺傳表達和蛋白質(zhì)合成的影響及與生物大分子和細胞的相互作用規(guī)律。采用免疫學方法，研究體內(nèi)特異性抗體的產(chǎn)生、特異性的 T細胞反應等；用細胞生物學和分子生物學的手段，研究在不同條件下（濃度、 時間和次數(shù)等），不同納米藥物新劑型及相關納米材料對細胞中的特定蛋白質(zhì)、細胞膜和細胞結構與功能的影響。③ 對顯著改善抗腫瘤轉移或降低腫瘤耐藥性的納米藥物新劑型及相關納米材料,以不同種類及不同狀態(tài)的動物（小鼠、大鼠、兔和犬等）為模型，采用不同的給藥方案（劑量、給藥次數(shù)和周期等）給藥后，研究不同納米藥物新劑型及相關納米材料的吸收、分布、代謝和排泄等體內(nèi)藥物動力學 過程，揭示 納米藥物新劑型及相關納米材料的藥代動力學特征與毒性的相關性。④ 對顯著改善抗腫瘤（肺癌和乳腺癌）轉移或降低腫瘤耐藥性的納米藥物新劑型及相關納米材料, 采用毒理學的方法，在整體動物（小鼠、大鼠、兔和犬等）水平上進行包括急性毒性、 長期毒性和一般藥理學等安全性評價研究；采用形態(tài)觀察和生化檢測等方法，考察不同納米藥物新劑型及相關納米材料對分布較多的組織或器官（如淋巴組織、血液、心、肝、脾、肺、 腎等）的形態(tài)和功能的影響，如有明顯改變，則研究其作用的可逆性以及長期應用的影響等。3、技術途徑本項目將采用多學科相互交叉、滲透和有機結合的模式，以納米藥物新劑型抗腫瘤轉移或降低腫瘤耐藥，改善肺癌和乳腺癌的治療效果為目標，通過合成新的功能性納米材料，設計、構建可調(diào)控的納米藥物載 體，利用先 進的納米表征技術和體內(nèi)外檢測手段，系統(tǒng) 地研究納米藥物新劑型的組成成分、組裝機制、 結構特性、理化特性、體內(nèi)外的作用機理和生物效 應，為 揭示納米技術進一步改善肺癌和乳腺癌治療效果提供研究方法和理論依據(jù)，具體技術途徑見圖 2。4、創(chuàng)新性本項目在學術思路、材料、劑型和技術等方面都具有明顯的創(chuàng)新性。① 提出新思路，抓住“轉移”與“耐藥” 這兩個造成腫瘤難以治愈和復發(fā)的關鍵問題，提出采用功能化的 納米材料構建納米藥物新劑型，從分子、 細胞、組織和整體動物水平上系統(tǒng)揭示抗腫瘤轉移與降低腫瘤耐藥性的機理，探索其生物安全性的評價方法，力爭在改善腫瘤治療的效果方面取得突破。功能性納米材料、納米藥物新 劑型的設計、構建與表征功能性納米材料的設計、合成、改性、修飾及表征抗腫瘤轉移的納米藥物新劑型設計、構建、表征及質(zhì)量研究降低腫瘤耐藥納米藥物新劑型的設計、構建、表征及質(zhì)量研究納米藥物新劑型抗腫瘤轉移和 降低腫瘤耐藥的作用機理機理研究納米藥 物新劑 型的組成、結構和理化特性對淋巴系統(tǒng)導向效果的影響納米藥 物新劑 型的組成、結構和特性對腫瘤新生淋巴管內(nèi)皮細胞生長抑制作用的影響納米藥物新劑型的組成、結構和 理化特性對其降低腫瘤細胞耐藥性的作用機理納米藥物新劑型抗腫瘤轉移的 藥效學與藥動學研究納米藥物新劑型靶向腫瘤轉移細胞，抗腫瘤細胞轉移與擴散 的機制研究基于納米技術的藥物新劑型改善腫瘤治療效果的研究納米藥物新劑型的胞內(nèi)動力學、對相關酶作用、蛋白的表達與編碼基因變化和藥效圖 2 納米藥物新劑型改善腫瘤治療效果的技術途徑② 合成新材料，針對“抗腫瘤轉移”與“降低腫瘤耐藥性”的明確需求，進行目標導向的納米藥物新劑型設計，集成化學改性和納米表面修飾等新技術，合成一系列可生物降解、安全的 納米新材料， 這些納米材料 都將是針對上述具體目標，由本團隊成員首先合成并開展了相關研究。③ 構建新劑型，基于抗腫瘤轉移與降低腫瘤耐藥性的機理研究，采用本團隊成員合成的納米新材料， 設計、構建 一系列具有特殊功能的納米藥物新劑型，如具有共輸送化療藥物和 siRNA 功能，同 時又對溶 酶體內(nèi)環(huán)境具 pH 響應性的納米載體等，在國際上尚未 見報道。④ 發(fā)展新技術，針對抗腫瘤轉移與降低腫瘤耐藥性的需要，發(fā)展一系列新技術，如化 療藥物與其增敏 劑或基因藥物的共輸送技術；針對新生淋巴管特點，發(fā)展主動靶向并抑制其生長、 預防腫瘤的淋巴轉移技術；利用納米載體的淋巴結蓄積和激發(fā)免疫系統(tǒng)的雙重作用來抗淋巴轉移腫瘤的新技術等。5、可行性分析① 目標明確、內(nèi)容具體： 采用自主創(chuàng)新的功能化納 米材料，設計、構建具有自主知識產(chǎn)權、高效、安全的抗癌納米藥物新劑型，通 過在分子、細胞、組織和整體動物水平上對納米藥物新劑型抗腫瘤轉移及降低腫瘤耐 藥性的作用機理研究納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥的藥效學與藥動學研究改善腫瘤治療納米藥物新劑型的生物安全性評價納米藥物新劑型改善腫瘤治療的藥效學與生物安全性評價研究和生物安全性研究，實現(xiàn)改善肺癌和乳腺癌的治療效果這一目標。項目的主要研究內(nèi)容是在總結前期研究的基礎上，結合學科的最新發(fā)展和國家需求，對前期工作的提煉、深化、延伸和發(fā)展，研究內(nèi)容具體，研究目標明確，不僅結合了項目組成員前期的研究積累，也包含項目組成員的原創(chuàng)性研究思想。② 基礎扎實、硬件一流：項目組成員已在納米材料的設計，納米藥物新劑型的構建及其抗腫瘤轉移與耐藥性作用機理、生物安全性研究等方面有豐富的積累，在國內(nèi)外一流的學術期刊上發(fā)表了多篇與前期研究工作密切相關的論文，并有多個相關新劑型研究的經(jīng)驗，取得了一批重要的前期成果，在國內(nèi)外產(chǎn)生了一定的影響。這些前期研究成果 為本項目的實施奠定了良好的研究工作基礎，為本項目的順利完成，提供了寶 貴的經(jīng)驗積累， 蘊含著取得重要突破的良機。 項目承擔單位擁有多個相關國家實驗室、國家重點實驗室或省部級實驗室的一流硬件設施與藥物研究技術平臺，包括用于納米材料合成與表征及納米新劑型構建與表征的各類先進儀器，開展 抗腫瘤轉移及降低腫瘤耐藥性機理與生物安全性研究等的各類設施，為本項目的 順利完成，提供了 強有力的保障。 ③ 優(yōu)勢團隊、一流人才：本項目集中了一批具有納米科學、生物材料學、化學、藥劑 學、 藥 物動力學、 藥理學、毒理學、分子生物學研究等領域?qū)W術水平高、富有進取精神和創(chuàng)新意識的優(yōu)秀研究人員，他們來自四個我國重要的相關研究機構和四個國家或省部級重點實驗室，長期以來，這 些單位的研究人員在共同承擔國家重大科研項目的過程中團結協(xié)作、優(yōu)勢互補，課題組之間已經(jīng)形成了緊密的合作關系，組成了有機的整體；在 納米材料合成、 納米藥物新劑型設計、 腫瘤治療與生物安全性研究方面積累了豐富經(jīng)驗。該研究隊伍已成為我國納米生物醫(yī)學創(chuàng)新研究的優(yōu)秀研究群體之一， 為本項目的實施和完成奠定了良好基礎。6、組織方式① 在組織 上 強調(diào)體系化，瞄準總體目標，追求可持續(xù)發(fā)展。組織管理和運作體制分項目和課題兩個層次。 項目設首席科學家 1 人，實行項目首席科學家負責制，由項 目首席科學家負責組織、管理、監(jiān)督、 協(xié)調(diào)整個項目的實施。首席科學家聘任若干專家組成項目專家組，參與項目的組織、運行、 領導和管理，協(xié)助首席科學家，審核和確定項目的學 術思想、技 術路線及研究 計劃，指 導協(xié)調(diào)各課題的工作，督促并考核各課題的 進展情況。 項目專家組由各學科領域成就卓著的專家組成，承擔單位之外的專家將占較大比例。② 在項目實施過程中，注重單項技術的集成整合、技術平臺和信息資源共享、人才隊伍交叉融合。在充分發(fā)揮項目各承擔單位的學科優(yōu)勢和關鍵技術研究實力的基礎上，強調(diào)優(yōu)勢力量的整合和協(xié)同攻關，克服“ 各自為戰(zhàn)”的做法，形成功能配套、布局合理、機制靈活的創(chuàng)新體系，將 項目 實施的一體化運行機制落到實處。7、研究課題設置 根據(jù)項目的總體目標、擬解決的關鍵科學問題和學術思路，以采用納米技術改善腫瘤的治療效果為核心，精心選擇突破點， 設置如下四個課題：課題一 抗腫瘤納米藥物新劑型及相關納米材料的設計與構建課題二 納米藥物新劑型抗腫瘤轉移的藥效與機理研究課題三 納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥性的機理研究課題四 納米藥物新劑型及相關納米材料的生物安全性研究8、課題間相互關系 課題一 抗腫瘤納米藥物新劑型及相關納米材料的設計與構建課題二效 抗 納與 腫 米機 瘤 藥理 轉 物研 移 新究 的 劑藥 型課題三的 降 納機 低 米理 腫 藥研 瘤 物究 耐 新藥 劑性 型課題四 納米藥物新劑型及相關納米材料的生物安全性研究納米藥物新劑型改善腫瘤治療課題一 針對采用納米技術改善腫瘤治療效果的需要，設計、合成新的功能性納米材料，并在此基礎上 設計、構建具有 抗腫瘤轉 移和降低腫瘤耐藥性的納米藥物新劑型，對納米藥物載 體和相關納米材料進行表征，為抗腫瘤轉移（課題二）、降低腫瘤耐藥性（課題三）及生物安全性（課題四）研究提供物質(zhì)基礎。課題二 根據(jù)“課題一” 提供的納米藥物新劑型，在分子、細胞、組織和整體動物水平上研究其抗腫瘤轉移的藥效與機理，并將信息反饋給“ 課題一”，為“課題一”對功能性 納米材料的改 進和納米藥物新劑型的 進一步優(yōu)化提供實驗依據(jù)，同時提供給“課題 四” 進行安全性研究，根據(jù)“課題四”的研究結果，設計安全用藥劑量和給藥途徑。課題三 根據(jù)“課題一” 提供的納米藥物新劑型，在分子、細胞、組織和整體動物水平上研究其降低腫瘤耐藥性的作用機理，并將信息反饋給“ 課題一”，為“課題一”對納米 藥物新劑型和相關 功能性納米材料的進一步優(yōu)化提供實驗依據(jù)，也為“課題四”的研究開展提供理 論和實驗依據(jù)。課題四 應用“ 課題一” 、“課題二” 和“課題三”提供的納米藥物新劑型和抗腫瘤轉移與降低腫瘤耐藥性的機理研究成果，在分子、 細胞、 組織和整體動物水平上進行納米藥物新劑型及相關納米材料的藥動學、藥效學和生物安全性研究，同時將信息反饋給“ 課題一”、 “課題二” 和“課題三”，為納 米藥物新劑型及相關納米材料的進一步優(yōu)化和抗腫瘤轉移與降低腫瘤耐藥性機理的進一步研究提供指導。通過“課題二 ”、“課題三” 和 “課題四”對“課題一” 提供的納米藥物新劑型研究和信息反饋，對納米藥物新 劑型及相關納米材料進行優(yōu)化，并再經(jīng)“ 課題二”、“ 課題三”和“課題四” 的循環(huán)研究，直至構建出安全、可控的 納米藥物新劑型， 實現(xiàn)改善肺癌和乳腺癌治療效果的最終目標。9、課題名稱、主要研究內(nèi)容、目標及相關信息課題一：抗腫瘤納米藥物新劑型及相關納米材料的設計與構建（1）研究目標① 獲得擁有自主知識產(chǎn)權，具有潛在應用價值，且能用于構建抗腫瘤納米藥物新劑型的功能性納米材料 8-10 種② 獲得具有顯著抗肺癌或乳腺癌 轉移的納米藥物新 劑型 4-5 種，顯著降低腫瘤耐藥性的納米藥物新劑型 4-5 種③ 取得一批原 創(chuàng)性成果，發(fā)表高質(zhì)量論文30篇以上，申請國內(nèi)外專利4-6項④ 培養(yǎng)碩士研究生 10名、博士研究生8名和博士后3名（2）主要研究內(nèi)容① 根據(jù)構建抗腫瘤轉移或降低耐藥性納米藥物新劑型的需要，采用生物材料學、高分子和有機合成化學等方法和原理，通過分子 設計、改性和修 飾等技術，合成相關的納米新材料，包括聚酯類高分子、 樹枝狀高分子、脂質(zhì)材料和無機納米材料等，并對其各種特性 進行表征。② 針對腫 瘤 轉移的特點，通過對納米藥物載體進行修飾，設計、構建能夠特異性增加化療藥物在腫瘤組織或細胞中富集，顯著提高化療藥物對腫瘤轉移病灶部位和新生淋巴管靶向性、或同時兼?zhèn)鋵α馨拖到y(tǒng)導向性和轉移腫瘤細胞靶向性的納米藥物新劑型，如功能化自組裝納米粒、 納 米膠束、 納米乳、脂質(zhì)納米粒等，并 對其理化特性進行表征。③ 為使化療藥物在腫瘤細胞內(nèi)快速釋放以殺死腫瘤細胞，根據(jù)腫瘤細胞內(nèi)的特殊環(huán)境，設計、構建能在進入腫瘤細胞后，對腫 瘤細胞內(nèi)特殊環(huán)境具有刺激響應性的納米藥物新劑型，如 對腫瘤細胞內(nèi)的酶響應性、還原響應性、 pH響應性等具響應的納米新劑型，并 對其理化特性進行表征。④ 根據(jù)共輸 送多種藥物、協(xié)同增效，降低腫瘤耐藥性的需要，設計、合成能同時攜載siRNA 、微小RNA 藥物（或其反義物）或化 療藥物增敏劑與化療藥物的納米藥物新劑型，增加腫瘤耐 藥細胞對化療藥物的敏感性，并對其理化特性進行表征。（3）承擔單位、課題負責人及主要學術骨干① 承擔單位：中國科學技術大學參加單位：中國科學院上海藥物研究所② 課題負責人及主要學術骨干課題負責人：王均主要學術骨干：王中夏、尤業(yè)字、 顧王文、李婉、劉偉為、張玲、程靜、李來勝（4）經(jīng)費比例 占總資助經(jīng)費的 20％。課題二 納米藥物新劑型抗腫瘤轉移的藥效與機理研究（1）研究目標① 初步建立納米技術抗腫瘤轉移的技術體系， 揭示納米藥物新劑型抗腫瘤轉移的機理② 改善 3-4 個抗腫瘤藥物在治療腫瘤轉移方面的功效，提高肺癌或乳腺癌的治療效果③ 取得一批原 創(chuàng)性成果，發(fā)表高質(zhì)量論文20篇以上，申請國內(nèi)外專利4-6項④ 培養(yǎng)碩士研究生 10 名、博士研究生 8 名和博士后 3 名（2）主要研究內(nèi)容① 以紫杉烷類、阿霉素和鉑類等抗腫瘤藥物為模型藥物，利用淋巴系統(tǒng)的生理學特征，腫瘤轉移啟動過 程和微環(huán)境特征及核素與熒光素等示蹤技術，比較研究納米藥物新劑型的組成、 結構和理化特性等對腫瘤細胞特異性攝取和毒性的影響；選用巨噬細胞，比 較研究納米藥物新劑型的尺度、表面親水性和荷電性、功能化納米材料比例或?qū)ぐ蟹肿有揎棾潭鹊葘σ?guī)避巨噬細胞攝取的影響，優(yōu)化納米藥物新劑型的處方。② 研究納米藥物新劑型的組成、 結構和理化特性等對進入淋巴系統(tǒng)與新生淋巴管親和性及淋巴轉移腫瘤選擇性的影響。研究不同納米藥物新劑型對腫瘤細胞從原發(fā)瘤解離，并進入周 圍組織的能力， 腫瘤細 胞進入脈管系統(tǒng)的能力， 腫瘤細胞與血管及淋巴管、淋巴 結內(nèi)皮細胞粘附“著床 ”的能力及著床瘤細胞向周圍浸潤、生 長繁殖、形成轉移瘤等能力的影響。③ 研究納米藥物新劑型對注射部位和正常淋巴結的損傷程度，將藥物導入淋巴系統(tǒng)、新生淋巴管和腫瘤轉移灶的速度與程度，以及抗淋巴轉移腫瘤和抑制腫瘤淋巴轉移的藥效，優(yōu)選出局部給藥安全、 進入淋巴系統(tǒng)速度快、抗 腫瘤轉移效果好的納米藥物新劑型，闡明納米藥物新劑型的特性對腫瘤抑制效果及組織安全性的關系。④ 將 siRNA或shRNA 、微小 RNA藥物（或其反義物）或化療藥物增敏劑與化療藥物共同包載于納米藥物新劑型中進行共輸送，開展干擾腫瘤轉移啟動過程，抗淋巴轉移腫瘤和抑制腫瘤淋巴轉移功效的研究；利用納米藥物新劑型激發(fā)免疫系統(tǒng)固有免疫反應水平的特性，研究增強免疫細胞攻擊淋巴結中轉移腫瘤細胞的能力。（3）承擔單位、課題負責人及主要學術骨干① 承擔單位 ：中國醫(yī)學科學院基 礎醫(yī)學研究所參加單位：中國科學院高能物理研究所② 課題負責人及主要學術骨干課題負責人：左萍萍主要學術骨干：許海燕、劉年慶、劉雁勇、孫立紅、 孫立紅、楊楠、孟潔、郝文宇（4）經(jīng)費比例 占總資助經(jīng)費的 25％。課題三：納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥性的機理研究（1）研究目標① 初步建立納米技術降低 腫瘤耐藥性的技術體系，改善 3-4個抗腫瘤藥物在降低腫瘤耐藥方面的功效。② 完成 1-2 個抗肺癌或乳腺癌納米藥物新制劑的臨床前研究，力爭 1 個抗腫瘤納米藥物新制劑獲得臨床批件。③ 取得一批原創(chuàng)性成果， 發(fā)表高質(zhì)量論文20篇以上， 申請國內(nèi)外專利10-12項④ 培養(yǎng)碩士研究生 10 名、博士研究生 8 名和博士后 3 名（2）主要研究內(nèi)容① 以紫杉 烷類 、阿霉素、鉑類和氟脲嘧啶等抗腫瘤藥物為研究藥物，選擇肺癌和乳腺癌的典型耐藥細胞株，考察納米藥物新劑型的攝取、胞內(nèi)滯留、 轉運等過程，測 定腫瘤耐藥細胞的 細胞周期、 細胞膜流動性、 細胞毒性、細胞增殖與凋亡等參數(shù)，從細胞水平研究其與納米藥物新劑型的劑型因素和特性的關系。② 選擇肺癌或乳腺癌的典型耐藥細胞株，給予納米藥物新劑型后，測定耐藥細胞中的藥物濃度、ATP 含量等參數(shù)的變化，測定 ATP、GCS、GST 等酶的活性，檢測 多藥耐藥轉運蛋白、細胞凋亡相關蛋白及其 編碼基因的改變，從分子水平探討納米藥物新劑型的組成、結構和理化特性等對這些參數(shù)的影響。③ 選用肺癌或乳腺癌典型耐藥細胞和相應敏感細胞建立腫瘤動物模型，研究納米藥物新劑型在模型動物體內(nèi)的吸收、分布、代 謝和排泄等動力學過程，定性和定量研究納米藥物新劑型在體內(nèi)耐藥腫瘤和敏感腫瘤中的分布特點，從整體動物水平上考察納米藥物新劑型的劑型因素和特性與其體內(nèi)過程之間的關系。④ 選用耐藥腫瘤細胞及相應敏感腫瘤細胞建立的動物模型，進行體內(nèi)藥效學評價，包括模型動物的體重 變化、 腫瘤生長情況等，從整體動物水平評價納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥的效果。（3）承擔單位、課題負責人及主要學術骨干① 承擔單位：中國科學院上海藥物研究所參加單位：中國科學技術大學② 課題負責人及主要學術骨干課題負責人：李亞平主要學術骨干：鐘大放、林莉萍、洪春雁、陳奕、李柯、楊永新、高志偉（4）經(jīng)費比例 占總資助經(jīng)費的 30％。課題四 納米藥物新劑型及相關納米材料的生物安全性研究（1）研究目標① 闡明不同 納米藥物新 劑型及相關納米材料產(chǎn)生毒性的靶點和作用機理，在分子和細胞水平上揭示納米藥物新劑型及相關納米材料的生物安全性。② 初步建立抗腫瘤納米 藥物新劑型生物安全性評 價的技術體系，完成 1-2個抗腫瘤納米藥物新制劑的生物安全性評價。③ 取得一批原 創(chuàng)性成果，發(fā)表高質(zhì)量論文35篇以上，申請國內(nèi)外專利4-6項④ 培養(yǎng)碩士研究生 10 名、博士研究生 8 名和博士后 3 名。（2）主要研究內(nèi)容① 研究抗肺癌和乳腺癌轉移或降低腫瘤耐藥性納米藥物新劑型及相關納米材料的組成、結構和理化特性等對細胞分裂、增殖、凋亡等 過程及相關信號傳導通路調(diào)控的影響，在細胞水平上初步闡明抗癌納米藥物新劑型及相關納米材料的生物安全性。② 研究納米藥物新劑型及相關納米材料在體內(nèi)的代謝情況，包括在巨噬細胞和白細胞內(nèi)的代謝過程，在基因和蛋白質(zhì)水平上研究納米藥物新劑型及其相關納米材料與生物大分子和細胞的相互作用規(guī)律。③ 對顯著改善抗肺癌和乳腺癌轉移或降低腫瘤耐藥性的納米藥物新劑型及相關納米材料,與傳統(tǒng)制劑對比研究在整體動物水平上的藥代動力學特征與毒性的關系，揭示納米材料與傳統(tǒng)藥物組成載藥系統(tǒng)、 協(xié) 同增效后是否會產(chǎn)生新的安全性問題。④ 對顯著改善抗肺癌和乳腺癌轉移或降低腫瘤耐藥的納米藥物新劑型及相關納米材料, 與普通制劑 比較研究在整體動物水平上的急性毒性、長期毒性和一般藥理學等，通過納米藥物新 劑型降低抗腫瘤藥物毒性，提高藥物安全性， 為本項目的后續(xù)應用開發(fā)提供保障。（3）承擔單位、課題負責人及主要學術骨干① 承擔單位：中國科學院高能物理研究所② 課題負責人及主要學術骨干課題負責人：秘曉林主要學術骨干：陳春英、吳雁、白偉、王勤、關銘、葉昶、常雪靈、李煒（4）經(jīng)費比例 占總資助經(jīng)費的 25％。四、年度計劃年度研究內(nèi)容 預期目標第一年根據(jù)構建抗腫瘤轉移或降低耐藥性納米藥物新劑型的需要， 采用高分子材料學、生物材料學及有機合成化學等的方法和原理，通 過分子設計、合成和改性等手段，設計、合成可生物降解的功能性納米新材料，構建抗腫瘤轉移或耐藥性納米藥物新劑型；建立不同的研究模型和方法，以抗腫瘤藥物（紫杉烷類、阿霉素和鉑類等）為模型藥物，利用淋巴系統(tǒng)的生理學特征、腫瘤轉移啟動過程與微環(huán)境特征及核素等示蹤技術，比較研究納米藥物新劑型的組成、結構和理化特性等對新生淋巴管和腫瘤細胞特異性攝取和毒性的影響；建立不同的研究模型和方法，以紫杉烷類、阿霉素和鉑類等 為研究藥物，研究納米藥物新劑型的組成、結構與特性等對腫瘤耐藥細胞攝取、胞內(nèi)滯留、轉運等過程的影響；建立不同的研究模型和方法，研究抗肺癌和乳腺癌轉移或降低腫瘤耐藥性納米藥物新劑型及相關納米材料的組成、結構和理化特性等對細胞分裂、增殖和凋亡等過 程及相關信號傳導通路調(diào)控的影響；開展納米藥物新制劑的臨床前研究：制備納米藥物新制劑， 優(yōu)化制備工藝，測 定其包封率、載藥量和特外設計、合成與篩選可生物降解的功能性納米新材料 5 種以上， 構建抗腫瘤轉移或降低耐藥性納米藥物新劑型 3 種以上；闡明納米藥物新劑型的組成、結構和理化特性等對腫瘤細胞特異性攝取和毒性的影響；闡明納米藥物新劑型的組成、結構與特性等對腫瘤耐藥細胞攝取、胞內(nèi)滯留、轉 運等過程的影響；建立各種研究方法和模型，包括不同的動物模型以及各種定量、定性的現(xiàn)代分析測試手段與方法，符合后續(xù)研究工作的需要；闡明納米藥物新劑型及相關納米材料的組成、結構和理化特性等對細胞分裂、增殖、凋亡等過程和相關信號傳導通路調(diào)控的影響；開展納米藥物新制劑的臨床前研究；在國際重要學術刊物上發(fā)表高質(zhì)量 SCI 論文 12-15 篇；申請 相關專利3-5 項；培養(yǎng)博士生 6-10 名、碩士生 8-12 名、博士后 2-3 名。年度研究內(nèi)容 預期目標釋放等特性，并且對其粒徑、電荷、外觀進行表征，進行影響因素試驗。第二年通過對納米藥物新劑型進行修飾，設計、構建能夠特異性增加化療藥物在腫瘤組織或細胞中富集，顯著提高化療藥物對腫瘤轉移病灶部位和新生淋巴管靶向性、或同 時兼?zhèn)鋵α馨拖到y(tǒng)導向性和轉移腫瘤細胞靶向性的納米藥物新劑型；選用巨噬細胞，比較研究納米藥物新劑型的尺度、表面親水性和荷電性、功能化納米材料比例或?qū)ぐ蟹肿有揎棾潭鹊葘σ?guī)避巨噬細胞攝取的影響，優(yōu)化納米藥物新 劑型的處方；選擇肺癌或乳腺癌的典型耐藥細胞株，給 予納米藥物新劑型后，測定耐藥細胞中的藥物濃度、ATP 含量等參數(shù)的變化，測定 ATP、GCS 等酶活性， 檢測多藥耐藥轉運蛋白、細胞凋亡相關蛋白及其編碼基因的改設計、合成和篩選可生物降解的功能性納米新材料 3 種以上， 構建抗腫瘤轉移或耐藥性納米藥物新劑型 4種以上；闡明納米藥物新劑型的尺度、表面親水性和荷電性、功能化納 米材料比例或?qū)ぐ蟹肿有揎棾潭鹊葘σ?guī)避巨噬細胞攝取的影響；從分子水平探討納米藥物新劑型的組成、 結構、理化特性等對耐藥細胞中的藥物濃度、ATP 含量等參數(shù)和 ATP、GCS 等酶活性的影響；提高1-2 個治療肺癌或乳腺癌藥物的功效，開展1個抗肺癌或乳腺癌納米藥物新制劑的臨床前研究工作；年度研究內(nèi)容 預期目標變，從分子水平探討納米藥物新劑型的組成、結構和理化特性等對這些參數(shù)的影響；研究納米藥物新劑型及相關納米材料在體內(nèi)的代謝情況，包括在巨噬細胞和白細胞內(nèi)的代謝過程，在基因和蛋白質(zhì)水平上研究納米藥物新劑型及其相關納米材料與生物大分子和細胞的相互作用規(guī)律；進一步開展納米藥物新制劑的臨床前研究：進行影響因素和制劑穩(wěn)定性考察，建立各種動物模型和方法，開展納米藥物新制劑的藥物動力學研究，初步評價其藥效學和毒理學。在基因和蛋白質(zhì)水平上初步闡明納米藥物新劑型及其相關納米材料與生物大分子和細胞的相互作用規(guī)律；在國際重要學術刊物上發(fā)表高質(zhì)量 SCI 論文 15-18 篇；申請 相關專利4-6 項；培養(yǎng)博士生 6-10 名、碩士生 8-12 名、博士后 2-3 名。第三年根據(jù)腫瘤細胞內(nèi)的特殊環(huán)境，設計、構建能在進入腫瘤細胞后，對腫瘤細胞內(nèi)特殊環(huán)境具有刺激響應性的納米藥物新劑型；研究不同納米藥物載體對腫瘤細胞從原發(fā)瘤解離，并進入周 圍組織的能力，腫瘤細胞進入脈管系統(tǒng)的能力，腫 瘤細胞與血管及淋巴管、淋巴結內(nèi)皮細胞粘附“ 著床”的能力及著床瘤細胞向周圍浸潤、生 長繁殖、形成轉移瘤等能力的影響。研究納米藥物新劑型在耐藥模型設計、合成與篩選可生物降解的功能性納米新材料 3 種以上， 構建抗腫瘤轉移或耐藥性納米藥物新劑型 3種以上；闡明不同納米藥物新劑型對腫瘤細胞與血管及淋巴管、淋巴 結內(nèi)皮細胞粘附“著床 ”的能力及著床瘤 細胞向周圍浸潤、生長繁殖、形成轉移瘤等能力的影響；從整體動物水平上考察納米藥物新劑型的劑型因素和特性與其體內(nèi)過程之間的關系；年度研究內(nèi)容 預期目標動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等藥物動力學過程，定性和定量研究納米藥物新劑型在體內(nèi)耐藥腫瘤和敏感腫瘤中的分布特點，從整體動物水平上考察納米藥物新劑型的劑型因素和特性與其體內(nèi)過程之間關系； 對顯著改善抗肺癌和乳腺癌轉移或降低腫瘤耐藥性的納米藥物新劑型及相關納米材料,與傳統(tǒng)制劑對比研究在整體動物水平上的藥代動力學特征與毒性的關系，揭示納米材料與傳統(tǒng)藥物組成載藥系統(tǒng)、協(xié)同增效后是否會產(chǎn)生新的安全性問題；提高1個治療肺癌或乳腺癌藥物的功效，繼續(xù)完成1個抗肺癌或乳腺癌納米藥物新制劑的臨床前研究工作；初步揭示納米材料與傳統(tǒng)藥物組成載藥系統(tǒng)、協(xié)同增效后是否會產(chǎn)生新的安全性問題；在國際重要學術刊物上發(fā)表高質(zhì)量 SCI 論文 22-25 篇；申請 相關專利4-6 項；培養(yǎng)博士生 6-10 名、碩士生 8-12 名、博士后 2-3 名。第四年設計、合成能同時攜載 siRNA、微小 RNA 藥物（或其反義物）與化療藥物的納米藥物新劑型，并 對其理化特性進行表征研究納米藥物新劑型對注射部位和正常淋巴結的損傷程度， 將藥物導入淋巴系統(tǒng)、新生淋巴管和腫瘤轉移灶的速度與程度，以及抗淋巴轉移腫瘤和抑制腫瘤淋巴轉移的藥效；進一步研究納米藥物新劑型在耐藥模型動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝設計、合成與篩選可生物降解的功能性納米新材料 3 種以上， 構建抗腫瘤轉移或降低腫瘤耐藥性納米藥物新劑型 3 種以上；優(yōu)選出局部給藥安全、進入淋巴系統(tǒng)速度快、抗腫瘤轉移效果好的納米藥物新劑型，闡明納米藥物新劑型的特性對腫瘤抑制效果及組織安全性的關系；進一步從整體動物水平上闡明納米藥物新劑型的劑型因素和特性與其體內(nèi)過程之間的關系；年度研究內(nèi)容 預期目標和排泄等藥物動力學過程，完善納米藥物新劑型在體內(nèi)耐藥腫瘤和敏感腫瘤中的分布特點，揭示納米藥物新劑型的劑型因素和特性與其體內(nèi)過程之間的關系； 對顯著改善抗肺癌和乳腺癌轉移或降低腫瘤耐藥的納米藥物新劑型及相關納米材料, 與普通制劑比較研究在整體動物水平上的急性毒性、長期毒性和一般藥理學等， 通過納米藥物新劑型降低抗腫瘤藥物毒性，提高藥物安全性；提高1個治療肺癌或乳腺癌藥物的功效，開展1個抗肺癌或乳腺癌納米藥物新制劑的臨床前研究工作；進一步揭示納米材料與傳統(tǒng)藥物組成載藥系統(tǒng)、協(xié)同增效后的安全性問題；在國際重要學術刊物上發(fā)表高質(zhì)量 SCI 論文 22-25 篇；申請 相關專利4-6 項；培養(yǎng)博士生 6-10 名、碩士生 8-12 名、博士后 2-3 名。第五年設計、合成能同時攜載化療藥物增敏劑與化療藥物的納米藥物新劑型，增加腫瘤耐藥細胞對化 療藥物的敏感性，并對其理化特性 進行表征；對共同包載 siRNA 或 shRNA、微小 RNA 藥物（或其反義物）或化療藥物增敏劑與化療藥物的納米藥物新劑型進行干擾腫瘤轉移啟動過程，抗淋巴轉移腫瘤和抑制腫瘤淋巴轉移功效的研究；利用納米藥物新劑型激發(fā)免疫系統(tǒng)固有免疫反應水平的特性，研究增強免疫細胞攻 擊淋巴設計、合成和篩選可生物降解的功能性納米新材料 3 種以上， 構建抗腫瘤轉移或降低腫瘤耐藥性納米藥物新劑型 3 種以上；進一步優(yōu)選局部給藥安全、進入淋巴系統(tǒng)速度快、抗腫瘤轉移效果好的納米藥物新劑型，闡明納米 藥物新劑型的特性對腫瘤抑制效果及組織安全性的關系；從整體動物水平評價納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥的效果， 闡明納米藥物新劑型的劑型因素和特性與其藥效之間的關系；提高1個治療肺癌或乳腺癌藥物的年度研究內(nèi)容 預期目標結中轉移腫瘤細胞的能力；選用耐藥腫瘤細胞及相應敏感腫瘤細胞建立的動物模型，進 行體內(nèi)藥效學評價，包括模型動物的體重變化、腫 瘤生長情況等，從整體 動物水平評價納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥的效果；對顯著改善抗肺癌和乳腺癌轉移或降低腫瘤耐藥的納米藥物新劑型及相關納米材料,進一步研究在整體動物水平上的急性毒性、長 期毒性和一般藥理學等，通過納米 藥物新劑型降低抗腫瘤藥物毒性，提高藥物安全性；進行相關數(shù)據(jù)總結及成果鑒定功效，完成1個抗肺癌或乳腺癌納米藥物新制劑的臨床前研究工作；揭示納米材料與傳統(tǒng)藥物組成載藥系統(tǒng)、 協(xié)同增效后的安全性問題；在國際重要學術刊物上發(fā)表高質(zhì)量 SCI 論文 22-25 篇；申請 相關專利4-6 項；培養(yǎng)博士生 6-10 名、碩士生 8-12 名、博士后 2-3 名。