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1、 年產(chǎn)1萬噸青霉素原料藥工廠發(fā)酵車間的設計 摘 要 青霉素是高效廣譜抗生素，其對革蘭氏陽性細菌有很好的抑制作用,青霉素的發(fā)酵對人們生活中治療疾病有很好的療效。青霉素的工藝設計與研究對青霉素工廠的發(fā)展有極其重要的作用。國內(nèi)外有許多家青霉素工廠，要想自己的工廠在眾多工廠中立于不敗之地，改良工藝設計和對工廠車間設計是一件最起碼的要求，比如說工廠空氣的凈化，工廠車間的消毒。近年來國內(nèi)外市場對青霉素的需求呈攀升趨勢，所以對于青霉素的供應量也逐漸提高，因此，青霉素工廠的發(fā)酵車間設計也就非常重要了。 關(guān)鍵詞: 青霉素;發(fā)酵;工藝；車間設計 Annual workshop of 10,000

2、tons of penicillin fermentation design of drug factory Abstract Penicillin was efficient broad-spectrum antibiotics, its gram-positive bacteria to have very good inhibitory effect on people, penicillin fermentation to treat disease in life have very good curative effect .There are many penici

3、llin factories at home and abroad to their factories in many factories in the factory invincible, process design and improvement of factory workshop design is a minimum requirement, for example the factory workshop air cleaning and disinfection.The market for penicillin is in rising trend at home an

4、d abroad in recent years , so demand for penicillin supply is also gradually improved, therefore, penicillin fermentation of workshop design also factory is so important. Keywords: penicillin; Fermentation; Technology ;Workshop design 1.緒論 1 1.1產(chǎn)品名稱 1 1.2設計依據(jù) 1 1.3工廠設計原則 2 1.4青霉素藥物治療對象 2 1

5、.5 青霉素藥物按來源的分類 2 2青霉素發(fā)酵工藝流程 3 2.1青霉素發(fā)酵工藝流程路線 3 2.2培養(yǎng)基的特點 3 2.2.1培養(yǎng)基中各成分特點 3 2.2.2.1碳源的選擇 3 2.2.1.3無機鹽 4 2.2.1.5添加前體 4 2.2.2培養(yǎng)基種類特點 4 2.3菌種生長 4 2.4 主要設備工藝流程框圖 5 3工藝控制及要點 5 3.1 工藝控制 5 3.1.1影響發(fā)酵產(chǎn)率的因素 5 3.1.2溫度 5 3.1.3pH值 6 3.1.4溶解氧 6 3.1.5消沫 6 3.1.6菌絲濃度 6 3.1.7菌絲生長速度 6 3.1.8菌絲形態(tài) 7

6、 3.2工藝控制要點 7 3.2.1種子質(zhì)量的控制 7 3.2.2培養(yǎng)基成分的控制 7 3.2.3發(fā)酵培養(yǎng)的控制 8 4工藝計算 9 4.1物料衡算 9 4.2 熱量衡算 11 4.2.1生物熱 12 4.2.2攪拌熱 12 4.2.3汽化熱 12 4.2.4發(fā)酵熱 13 5設備選型 13 5.1 工藝流程圖 13 5.2 發(fā)酵車間輔助設備 13 5.2.1 原料處理設備 13 5.2.2、輸送設備 15 5.2.3培養(yǎng)基滅菌設備 15 5.2.4 空氣壓縮及除菌設備 17 5.2.5設備管道清洗與滅菌 18 5.2.6 無菌水設備 18 5.3 發(fā)酵

7、罐 19 6. 車間總體布局 21 6.1車間組成 21 6.2 車間布局原則 21 6.3 車間布局圖 22 致 謝 23 參 考 文 獻 24 插圖和附表清單 圖1 青霉素結(jié)構(gòu)求棍模型圖 1 圖2 青霉素發(fā)酵工藝框圖 5 表1 工藝計算基礎(chǔ)數(shù)據(jù) 9 圖3 雙曲柄搖動篩結(jié)構(gòu) 14 圖5 雙輥式粉碎機 15 圖7 球磨機結(jié)構(gòu)與工作原理 15 圖8槽式混合機 16 圖9 連續(xù)滅菌工藝流程操作 17 表4 板片殺菌設備參數(shù)表 17 圖11 無菌空氣制備流程圖 18 圖12 CIP清洗設備流程圖 19 圖13 二級反滲

8、透制水工藝 20 表5 抗生素發(fā)酵罐參數(shù) 21 圖14 發(fā)酵罐簡圖 22 1 緒論 1.1 產(chǎn)品名稱 青霉素（Benzylpenicillin/Penicillin）又被稱為青霉素G、peillinG、盤尼西林、配尼西林、青霉素鈉、芐青霉素鈉、青霉素鉀、芐青霉素鉀。它的結(jié)構(gòu)式為： 青霉素分子結(jié)構(gòu)球棍模型為： 圖1 青霉素結(jié)構(gòu)求棍模型圖 青霉素是β－內(nèi)酰胺內(nèi)抗生素，作用機理如下： （1）通過競爭細菌的粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（penicillin binding proteins，PBP），抑制細胞

9、壁的粘肽合成，造成細菌細胞壁缺損，大量的水分涌進細菌體內(nèi)，使細菌腫脹、破裂、死亡； （2）促發(fā)自溶酶活性，使細菌溶解。細菌具有特定的細胞壁合成需要的合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（penicillin binding proteins, PBP）當β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物與PBP結(jié)合后，PBP便失去酶的活性，是細胞壁的合成受到阻礙，最終造成細胞溶解、細菌死亡。PBP按分子量的不同可分為五種：每種又有若干亞型，這些PBP存在于細菌細胞的質(zhì)膜中，對細菌細胞壁的合成起不同的作用。 1.2 設計依據(jù) 《內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學學士學位論文（設計）要求》 《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》

10、 《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》 《工業(yè)企業(yè)設計衛(wèi)生標準》等要求 及對年產(chǎn)1萬噸青霉素原料藥工廠發(fā)酵車間的初步設計。 1.3 工廠設計原則 1) 貫徹執(zhí)行國家的方針政策 2) 正確處理各種關(guān)系 3) 注意制藥工業(yè)對廠址選擇的特殊要求 4) 充分考慮環(huán)境保護和綜合利用 5) 節(jié)約用地 6) 具備基本的生產(chǎn)條件 1.4 青霉素藥物治療對象 青霉素對溶血性鏈球菌等鏈球菌屬，肺炎鏈球菌和不產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。對腸球菌有中等度抗菌作用，淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢

11、桿菌、牛型放線菌、念珠狀鏈桿菌、李斯特菌、鉤端螺旋體和梅毒螺旋體對本品敏感。本品對流感嗜血桿菌和百日咳鮑特氏菌亦具一定抗菌活性，其他革蘭陰性需氧或兼性厭氧菌對本品敏感性差.本品對梭狀芽孢桿菌屬、消化鏈球菌、厭氧菌以及產(chǎn)黑色素擬桿菌等具良好抗菌作用，對脆弱擬桿菌的抗菌作用差。青霉素通過抑制細菌細胞壁四肽側(cè)鏈和五肽交連橋的結(jié)合而阻礙細胞壁合成而發(fā)揮殺菌作用。對革蘭陽性菌有效，由于革蘭陰性菌缺乏五肽交連橋而青霉素對其作用不大。 青霉素是治療溶血性鏈球菌感染，肺炎鏈球菌感染，不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌感染，炭疽，破傷風、氣性壞疽等梭狀芽孢桿菌感染，梅毒(包括先天性梅毒)，鉤端螺旋體病，回歸熱，白喉

12、，青霉素與氨基糖苷類藥物聯(lián)合用于治療草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎的首選藥物，還可以治療其他一些炎癥感染類病癥。所以青霉素的藥用價值極大，研究設計其工藝和發(fā)酵車間設計對于每個青霉素工廠具有很好的經(jīng)濟效益。 1.5 青霉素藥物按來源的分類 青霉素按對其生產(chǎn)的方法分為半合成青霉素和天然青霉素兩種。 天然青霉素生產(chǎn)可分為菌種發(fā)酵和提取精制兩個步驟。①菌種發(fā)酵：將產(chǎn)黃青霉菌接種到固體培養(yǎng)基上，在25℃下培養(yǎng)7～10天，即可得青霉菌孢子培養(yǎng)物。用無菌水將孢子制成懸浮液接種到種子罐內(nèi)已滅菌的培養(yǎng)基中，通入無菌空；氣、攪拌，在27℃下培養(yǎng)24～28h，然后將種子培養(yǎng)液接種到發(fā)酵罐已滅菌的含

13、有苯乙酸前體的培養(yǎng)基中，通入無菌空氣，攪拌，在27℃下培養(yǎng)7天。在發(fā)酵過程中需補入苯乙酸前體及適量的培養(yǎng)基。②提取精制：將青霉素發(fā)酵液冷卻，過濾。濾液在pH2～2.5的條件下，于萃取機內(nèi)用醋酸丁酯進行多級逆流萃取，得到丁酯萃取液，轉(zhuǎn)入pH7.0～7.2的緩沖液中，然后再轉(zhuǎn)入丁酯中，將此丁酯萃取液經(jīng)活性炭脫色，加入成鹽劑，經(jīng)共沸蒸餾即可得青霉素G鉀鹽。青霉素G鈉鹽是將青霉素G鉀鹽通過離子交換樹脂（鈉型）而制得 本次是針對天然青霉素的發(fā)酵部分設計的。 產(chǎn)青霉素的菌株分為球狀菌和絲狀菌。工業(yè)生產(chǎn)中主要用的菌株是產(chǎn)黃青霉 （Penicillium chrosogenum），孢子有綠色與黃色

14、，菌落平坦或皺褶，圓形。青霉穗是分生孢子鏈狀的，深層培養(yǎng)菌絲分為球狀和絲狀兩種。大部分發(fā)酵是絲狀菌發(fā)酵。 2 青霉素發(fā)酵工藝流程 2.1 青霉素發(fā)酵工藝流程路線 它們的發(fā)酵工藝流程有所不同： A：絲狀菌三級發(fā)酵工藝流程 冷凍管（25C，孢子培養(yǎng)，7天）——斜面母瓶（25C，孢子培養(yǎng)，7天）——大米孢子（26C，種子培養(yǎng)56h,1:1.5vvm）——一級種子培養(yǎng)液（27C，種子培養(yǎng)，24h,1:1.5vvm）——二級種子培養(yǎng)液（27~26C,發(fā)酵,7天,1:0.95vvm）——發(fā)酵液。 B：球狀菌二級發(fā)酵工藝流程 冷凍管（25C，孢子

15、培養(yǎng)，6~8天）——親米（25C，孢子培養(yǎng)，8~10天）——生產(chǎn)米（28C，孢子培養(yǎng)，56~60h,1:1.5vvm）——種子培養(yǎng)液（26~25-24C，發(fā)酵，7天，1：0.8vvm）——發(fā)酵液。 2.2 培養(yǎng)基的特點 2.2.1 培養(yǎng)基中各成分特點 2.2.2.1 碳源的選擇 生產(chǎn)菌能利用多種碳源，乳糖、蔗糖、阿拉伯糖、甘露糖、淀粉和天然油脂。從經(jīng)濟核算角度，生產(chǎn)成本中碳源占12%以上，對工藝影響很大。糖與6—APA結(jié)合形成糖基—6—APA，影響青霉素的產(chǎn)量。葡萄糖、乳糖結(jié)合能力強，而且隨時間延長而增加。發(fā)酵初期，利用快效的葡萄糖進行菌絲生長。當葡萄糖耗盡后，利用緩

16、效的乳糖，使PH穩(wěn)定，分泌青霉素。目前采用淀粉的酶水解產(chǎn)物，葡萄糖化液流加，而不是流加葡萄糖，以降低成本。 2.2.1.2 氮源的選擇 玉米漿是玉米淀粉生產(chǎn)時的副產(chǎn)品，是最好的氮源，含有各種氨基酸及其前體苯乙酸和衍生物。但玉米漿質(zhì)量不穩(wěn)定，可用花生粉餅或用棉子餅粉代替。 2.2.1.3 無機鹽 包括硫、磷、鎂、鉀等。鐵有毒，控制在30μg/ml以下。 2.2.1.4流加控制 根據(jù)殘液PH、尾氣中CO2和O2的含量，殘?zhí)窃?.6%左右，PH開始升高時加糖。流加硫酸銨、氨水、尿素進行補氮，控制氨基氮0.05%。 2.2.1.5添加前體 不加側(cè)鏈前體時，青霉素生產(chǎn)多種青霉

17、素混合物。因此在合成階段，添加苯乙酸及其衍生物前體，苯乙酰氨、苯乙氨、苯乙酰甘氨酸等均可為青霉素側(cè)鏈的前體，直接摻入青霉素分子中，具有刺激青霉素合成的作用。但濃度大于0.19%時對細胞和合成有毒性，還能被細胞氧化。需要低濃度流加前體，一次加入量低于0.1%，保持供應速率略大于生物合成需要。發(fā)酵過程中采用補料分批操作法，對葡萄糖、銨、苯乙酸進行緩慢流加,維持一定的最適濃度。葡萄糖的流加，波動范圍較窄，濃度過低使抗生素合成速率減慢或停止。過高則導致呼吸活性下降，甚至引起自溶，葡萄糖濃度調(diào)節(jié)是根據(jù)PH、溶氧量或CO2釋放率予以調(diào)節(jié)。 2.2.2 培養(yǎng)基種類特點 發(fā)酵工藝中,按菌種生

18、長環(huán)境順序，培養(yǎng)基有: A:孢子培養(yǎng)基：甘油、葡萄糖、蛋白胨。 B:米孢子培養(yǎng)基：優(yōu)質(zhì)小米或大米固體培養(yǎng)基。 C:一級種子發(fā)酵罐：葡萄糖、玉米漿、碳酸鈣、玉米油、消泡劑等。 D:二級種子發(fā)酵罐：玉米漿、蛋白質(zhì)等。 2.3菌種生長 產(chǎn)青霉菌的菌種在發(fā)酵條件下，深層培養(yǎng)，經(jīng)歷了7個不同時期，每個時期有其菌體形態(tài)特征。在規(guī)定時間取樣，通過顯微鏡檢查（生產(chǎn)上習慣稱為鏡檢）這些形態(tài)變化，用于過程控制。 第一期：分生孢子萌發(fā)，形成芽管，原生質(zhì)未分化，具有小泡。 第二期：菌絲繁殖，原生質(zhì)體具有嗜堿性，類脂肪小顆粒。 第三期：形成脂肪包涵體，累積儲藏物，沒

19、有空泡，嗜堿性強。 第四期：脂肪包涵體形成小滴并減少，中小空泡，原生質(zhì)體嗜堿性減弱，開始產(chǎn)生抗生素。 第五期：形成大空泡，有中性染色大顆粒，菌絲成桶狀，脂肪包涵體消失，青霉素產(chǎn)量最高。 第六期：出現(xiàn)個別自溶細胞，細胞內(nèi)無顆粒，仍然桶狀，釋放游離氨，PH上升。 第七期：菌絲完全自溶，僅有空細胞壁。 1~4期為菌絲生長期，3期的菌體適宜為種子。4~5期為生產(chǎn)期生產(chǎn)能力最強，通過工藝措施，延長此期，獲得高產(chǎn)。在第六期到來之前結(jié)束發(fā)酵。 2.4 主要設備工藝流程框圖 在工藝路線和生產(chǎn)方法確定之后，物料衡算開始之前表示生產(chǎn)工藝過程的一種定性圖紙,詳見附圖。 3 工藝控制及要點

20、 3.1 工藝控制 3.1.1 影響發(fā)酵產(chǎn)率的因素 基質(zhì)濃度在分批發(fā)酵中，常常因為前期基質(zhì)量濃度過高，對生物合成酶系產(chǎn)生阻遏（或抑制）或?qū)z生長產(chǎn)生抑制（如葡萄糖和錢的阻遏或抑制,苯乙酸的生長抑制）,而后期基質(zhì)濃度低限制了菌絲生長和產(chǎn)物合成,為了避免這一現(xiàn)象,在青霉素發(fā)酵中通常采用補料分批操作法,即對容易產(chǎn)生阻遏、抑制和限制作用的基質(zhì)進行緩慢流加以維持一定的最適濃度。這里必須特別注意的是葡萄糖的流加,因為即使是超出最適濃度范圍較小的波動,都將引起嚴重的阻遏或限制,使生物合成速度減慢或停止。目前,糖濃度的檢測尚難在線進行,故葡萄糖的流加不是依據(jù)糖濃度控制,而是間接根據(jù)pH值、溶氧或

21、C02釋放率予以調(diào)節(jié)。 3.1.2 溫度 青霉素發(fā)酵的最適溫度隨所用菌株的不同可能稍有差別,但一般認為應在25 C 左右。溫度過高將明顯降低發(fā)酵產(chǎn)率,同時增加葡萄糖的維持消耗,降低葡萄糖至青霉素的轉(zhuǎn)化率。對菌絲生長和青霉素合成來說,最適溫度不是一樣的,一般前者略高于后者,故有的發(fā)酵過程在菌絲生長階段采用較高的溫度，以縮短生長時間,到達生產(chǎn)階段后便適當降低溫度,以利于青霉素的合成。 3.1.3 pH值 青霉素發(fā)酵的最適pH值一般認為在6.5左右,有時也可以略高或略低一些,但應盡量避免pH值超過7.0,因為青霉素在堿性條件下不穩(wěn)定,容易加速其水解。在緩沖能力較弱的培養(yǎng)基中,p

22、H值的變化是葡萄糖流加速度高低的反映。過高的流加速率造成酸性中間產(chǎn)物的積累使pH值降低;過低的加糖速率不足以中和蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生的氨或其他生理堿性物質(zhì)代謝產(chǎn)生的堿性化合物而引起pH值上升。 3.1.4 溶解氧 對于好氧的青霉素發(fā)酵來說,溶氧濃度是影響發(fā)酵過程的一個重要因素。當溶氧濃度降30%飽和度以下時,青霉素產(chǎn)率急劇下降,低于10%飽和度時,則造成不可逆的損害。溶氧濃度過高,說明菌絲生長不良或加糖率過低,造成呼吸強度下降,同樣影響生產(chǎn)能力的發(fā)揮。溶氧濃度是氧傳遞和氧消耗的一個動態(tài)平衡點,而氧消耗與碳能源消耗成正比,故溶氧濃度也可作為葡萄糖流加控制的一個參考指標。 3.1.5

23、 消沫 發(fā)酵過程泡沫較多，需要加入消沫劑，天然油脂如玉米油，化學消沫劑如泡敵。少量多次，不適在前期多加入，影響呼吸代謝。 3.1.6 菌絲濃度 發(fā)酵過程中必須控制菌絲濃度不超過臨界菌體濃度,從而使氧傳遞速率與氧消耗速率在某一溶氧水平上達到平衡。青霉素發(fā)酵的臨界菌體濃度隨菌株的呼吸強度(取決于維持因數(shù)的大小,維持因數(shù)越大,呼吸強度越高)、發(fā)酵通氣與攪拌能力及發(fā)酵的流變學性質(zhì)而異。呼吸強度低的菌株降低發(fā)酵中氧的消耗速率，而通氣與攪拌能力強的發(fā)酵罐及黏度低的發(fā)酵液使發(fā)酵中的傳氧速率上升,從而提高臨界菌體濃度。 3.1.7 菌絲生長速度 用恒化器進行的發(fā)酵試驗證明，在

24、葡萄糖限制生長的條件下，青霉素比生產(chǎn)速率與產(chǎn)生菌菌絲的比生長速率之間呈現(xiàn)一定的關(guān)系。當比生長速率低于0.015h-1h的時候，比生產(chǎn)速率與比生長速率成正比,當比生長速率高于0.015h-1h時,比生產(chǎn)速率與比生長速率無關(guān)D因此,要在發(fā)酵過程中達到并維持最大比生產(chǎn)速率,必須使比生長速率不低0.015h-1h。這一比生長速率稱為臨界比生長速率。對于分批補料發(fā)酵的生產(chǎn)階段來說,維持0.015h的臨界比生長速率意味著每46h就要使菌絲濃度或發(fā)酵液體積加倍,這在實際工業(yè)生產(chǎn)中是很難實現(xiàn)的。事實上,青霉素工業(yè)發(fā)酵生產(chǎn)階段控制的比生長速率要比這一理論臨界值低得多,卻仍然能達到很高的比生產(chǎn)速率。這是由于工業(yè)上

25、采用的補料分批發(fā)酵過程不斷有部分菌絲自溶,抵消了一部分生長,故雖然表觀比生長速率低,但真比生長速率卻要高一些。 3.1.8 菌絲形態(tài) 在長期的菌株改良中,青霉素產(chǎn)生菌在沉沒培養(yǎng)中分化為主要呈絲狀生長和結(jié)球生長兩種形態(tài)。前者由于所有菌絲體都能充分和發(fā)酵液中的基質(zhì)及氧接觸,故一般比生產(chǎn)速率較高；后者則由于發(fā)酵液黏度顯著降低,使氣-液兩相間氧的傳遞速率大大提高,從而允許更多的菌絲生長 (即臨界菌體濃度較高),發(fā)酵罐體積產(chǎn)率甚至高于前者。 在絲狀菌發(fā)酵中, 控制菌絲形態(tài)使其保持適當?shù)姆种Ш烷L度,并避免結(jié)球,是獲得高產(chǎn)的關(guān)鍵要素之一。而在球狀菌發(fā)酵中,使菌絲球保持適當大小和松緊,并盡

26、量減少游離菌絲的含量,也是充分發(fā)揮其生產(chǎn)能力的關(guān)鍵素之一。這種形態(tài)的控制與糖和氮源的流加狀況及速率、攪拌的剪切強度及比生長速率密切相關(guān)。 3.2 工藝控制要點 3.2.1 種子質(zhì)量的控制 絲狀菌的生產(chǎn)種子是由保藏在低溫的冷凍安瓿管經(jīng)甘油、葡萄糖、蛋白胨斜面移植到小米固體上，25C培養(yǎng)7天,真空干燥并以這種形式保存?zhèn)溆?。生產(chǎn)時它按一定的接種量移種到含有葡萄糖、玉米漿、尿素為主的種子罐內(nèi),26 C培養(yǎng)56h左右,菌絲濃度達6%-8%,菌絲形態(tài)正常,按10%-15%的接種量移人含有花生餅粉、葡萄糖為主的二級種子罐內(nèi),27C 培養(yǎng)24h,菌絲體積10%-12%,形態(tài)正常,效價在700D/

27、ml左右便可作為發(fā)酵種子。 球狀菌的生產(chǎn)種子是由冷凍管子孢子經(jīng)混有0.5%-1.0%玉米漿的三角瓶培養(yǎng)原始親米孢子,然后再移人羅氏瓶培養(yǎng)生產(chǎn)大米抱子(又稱生產(chǎn)米),親米和生產(chǎn)米均為25C靜置培養(yǎng),需經(jīng)常觀察生長發(fā)育情況在培養(yǎng)到3-4天,大米表面長出明顯小集落時要振搖均勻,使菌絲在大米表面能均勻生長,待10天左右形成綠色孢子即可收獲。親米成熟接人生產(chǎn)米后也要經(jīng)過激烈振蕩才可放置恒溫培養(yǎng),生產(chǎn)米的孢子量要求每粒米300萬只以上。親米、生產(chǎn)米子孢子都需保存在5C冰箱內(nèi)。 工藝要求將新鮮的生產(chǎn)米(指收獲后的孢瓶在10天以內(nèi)使用)接人含有花生餅粉、玉米胚芽粉、葡萄糖、飴糖為主的種子罐內(nèi),28C培養(yǎng)5

28、0-60h當pH值由6.0-6.5下降至5.5-5.0,菌絲呈菊花團狀,平均直徑在100-130μm,每毫升的球數(shù)為6萬-8萬只,沉降率在85%以上,即可根據(jù)發(fā)酵罐球數(shù)控制在8000-11000只/mL范圍的要求,計算移種體積,然后接入發(fā)酵罐,多余的種子液棄去。球狀菌以新鮮孢子為佳,其生產(chǎn)水平優(yōu)于真空干燥的孢子，能使青霉素發(fā)酵單位的罐批差異減少。 3.2.2 培養(yǎng)基成分的控制 a.碳源 產(chǎn)黃青霉菌可利用的碳源有乳糖、蕉糖、葡萄糖等。目前生產(chǎn)上普遍采用的是淀粉水解糖、糖化液(DE值50%以上)進行流加。 b.氮源 氮源常選用玉米漿、精制棉籽餅粉、麩皮，并補加無機氮源（硫酸氨、氨水或尿

29、素）。 c.前體 生物合成含有芐基基團的青霉素G,需在發(fā)酵液中加人前體。前體可用苯乙酸、苯乙酰胺,一次加入量不大于0.1%,并采用多次加入,以防止前體對青霉素的毒害。 d.無機鹽 加入的無機鹽包括硫、磷、鈣、鎂、鉀等,且用量要適度。另外,由于鐵離子對青霉菌有毒害作用,必須嚴格控制鐵離子的濃度,一般控制在30 μg/mL 3.2.3 發(fā)酵培養(yǎng)的控制 1)加糖控制 加糖量的控制是根據(jù)殘?zhí)橇考鞍l(fā)酵過程中的pH值確定,最好是根據(jù)排氣中CO2 量及O2量來控制,一般在殘?zhí)墙抵?.6%左右，pH值上升時開始加糖。 2)補氮及加前體 補氮是指加硫酸銨、氨水或尿素,使發(fā)酵液氨氮控制在0.1%-0.

30、05%,補前體以使發(fā)酵液中殘存苯乙酰胺濃度為0.05%-0.08%。 3)pH值控制 對pH值的要求視不同菌種而異,一般為pH6.4-6.8,可以補加葡萄糖來控制。目前一般采用加酸或加堿控制pH值 4)溫度控制 前期25C -26C,后期23C,以減少后期發(fā)酵液中青霉素的降解破壞。 5)溶解氧的控制 一般要求發(fā)酵中溶解氧量不低于飽和溶解氧的30%。通風比一般為1:0.8L/(L?min),攪拌轉(zhuǎn)速在發(fā)酵各階段應根據(jù)需要而調(diào)整。 6)泡沫的控制 在發(fā)酵過程中產(chǎn)生大量泡沫,可以用天然油脂,如豆油、玉米油等或用化學合成消泡劑"泡敵"來消泡,應當控制其用量并要少量多次加入,尤其在發(fā)酵前期不宜多

31、用,否則會影響菌體的呼吸代謝 7)發(fā)酵液質(zhì)量控制 生產(chǎn)上按規(guī)定時間從發(fā)酵罐中取樣,用顯微鏡觀察菌絲形態(tài)變化來控制發(fā)酵，生產(chǎn)上慣稱"鏡檢"。根據(jù)"鏡檢"中菌絲形變化和代謝變化的其他指標調(diào)節(jié)發(fā)酵溫度,通過追加糖或補加前體等各種措施來延長發(fā)酵時間,以獲得最多青霉素。當菌絲中空泡擴大、增多及延伸,并出現(xiàn)個別自溶細胞,這表示菌絲趨向衰老,青霉素分泌逐漸停止,菌絲形態(tài)上即將進入自溶期,在此時期由于茵絲自溶,游離氨釋放,pH值上升,導致青霉素產(chǎn)量下降,使色素、溶解和膠狀雜質(zhì)增多,并使發(fā)酵液變稠,增加下一步提純時過濾的困難。因此,生產(chǎn)上根據(jù)"鏡檢"判斷,在自溶期即將來臨之際,迅速停止發(fā)酵,立刻放罐,將發(fā)酵液

32、迅速送往提煉工段。 4工藝計算 表1 工藝計算基礎(chǔ)數(shù)據(jù) 年產(chǎn)量 10000t 發(fā)酵單位 80000μ/ml 發(fā)酵周期 180h 成品效率 1000μ/mg 年工作日 320天 發(fā)酵罐裝料系數(shù) 0.78125 輔助時間 12h 種子罐裝料系數(shù) 0.65 消后大罐接種量 15% 種子罐發(fā)酵周期 60h 消后中罐接種量 8% 發(fā)酵期間補葡萄糖量 1.6kg/（m3h） 4.1物料衡算 發(fā)酵周期180h，輔助時間12h，則產(chǎn)一批青霉素需要8天。每年共有： 每周期產(chǎn)量為:1000040=250t 。 先選擇大罐500 m3發(fā)酵

33、罐，則每個罐裝青霉素料 5000.78125=390.625 m3。 則每個發(fā)酵罐裝料量為: m=390.625 m3106ml80000μ/ml 1000μ/mg =3.125109mg=31.25t。 則需要的罐體為 25031.25=8 則此設計中選擇八個500m3的發(fā)酵罐來發(fā)酵罐。 再選擇二級種子罐，接種量為15%，在一個周期內(nèi),需要中罐裝料液體積： V=850078.125%15%=468.75 m3 則需要的罐體大小為：V中=468.7578.125%=600 m3 ； 則二級種子罐可選擇100 m3的六個。 二級種子罐接種量為9%，所需種子罐裝料為

34、V=468.758%=37.5 m3 所需一級種子罐大小為V種子=37.565%=57.7 m3。 可以選擇三個體積為20 m3的一級種子罐。 在整個發(fā)酵周期中，只考慮葡萄糖、硫酸銨、苯乙酸、消泡劑、氨水等的體積。 a)發(fā)酵培養(yǎng)基（g/l） 表2 發(fā)酵培養(yǎng)基用量 葡萄糖 10 K2HPO4 4.0 玉米漿 40 MgSO4˙7H2O 35 (NH4)2SO4 5.67 KH2PO4 4.53 則（1）葡萄糖： 每周期消耗量：37510=3750kg 每年消耗量：375040=150000kg=150t； （2）玉米漿： 每周期消耗量：37

35、540=15000kg 每年消耗量：1500040=600000kg=600t； （3）(NH4)2SO4： 每周期消耗量：3755.67=2126.25kg 每年消耗量：2126.2540=85050kg； （4）K2HPO4: 每周期消耗量：3754.0=1500kg 每年消耗量：150040=60000kg=60t； （5）MgSO4˙7H2O: 每周期消耗量：37535=13125kg 每年消耗量：1312540=525000kg=525t； （6）KH2PO4: 每周期消耗量：3754.53=1698.75kg 每年消耗量：1698.7540=67950kg

36、。 b)種子罐發(fā)酵培養(yǎng)基 表3 種子培養(yǎng)基需要量如表 （g/l） 可溶性淀粉 30.0 K2HPO4 0.5 葡萄糖 10.0 MgSO4˙7H2O 0.5 蛋白胨 4.0 Nacl 0.5 玉米漿 2.0 蒸餾水 1000ml/L 1）可溶性淀粉 每周期消耗量：468.7530=14062.5kg 每年消耗量；14062.540=562500kg=562.5t； 2）葡萄糖 每周期消耗量：468.7510=4687.5kg 每年消耗量：4687.540=187500kg=187.5t； 3）蛋白胨 每周期消耗量：468

37、.754.0=1875kg 每年消耗量：187540=75000kg=75t； 4）玉米漿 每周期消耗量：468.752.0=937.5kg 每年消耗量：937.540=37500kg=37.5t； 5）K2HPO4 每周期消耗量：468.750.5=234.375kg 每年消耗量：234.37540=9375kg； 6）MgSO4˙7H2O 每周期消耗量468.750.5=234.375kg 每年消耗量：234.37540=9375kg； 7）Nacl 每周期消耗量468.750.5=234.375kg 每年消耗量：234.37540=9375kg。 4.2

38、 熱量衡算 發(fā)酵罐的換熱裝置形式有 a 夾套式換熱裝置 這種換熱裝置適用于小罐，夾套高度比靜止液面稍高。優(yōu)點為結(jié)構(gòu)簡單，加工容易，罐內(nèi)死角少，容易清洗滅菌。缺點是傳熱壁較厚，冷卻水流速低，溫度效果差。 b 豎式蛇管換熱裝置 這種換熱裝置的蛇管部分安裝于發(fā)酵罐內(nèi)，有四組、六組或八組不等。優(yōu)點是：結(jié)構(gòu)簡單、制造方便、罐內(nèi)能承受高壓并可選擇不同材料防腐，罐外便于清洗，冷卻水在罐外的流速大，傳熱系數(shù)高。缺點是管外容器中的流動情況差，對流給熱系數(shù)小。這種冷卻裝置的冷卻水溫應較低。若冷卻水溫較高，則降溫困難。此外，彎曲位置容易被蝕穿。 c 豎式列管換熱裝置 這種換熱裝置是以列管形式分組對稱裝于發(fā)

39、酵罐內(nèi)的，是應用最廣的換熱裝置。優(yōu)點是：加工方便，適用于氣溫較高，水源充足的地方，當流速較快時，降溫速度快。缺點是：傳熱系數(shù)較蛇罐低，用水量大。主要由殼體、管束、折流擋板、管板和封頭等部分組成。管束兩端固定在管板上，管板外是封頭，供管程流體的進入和流出保證各管中的各種情況比較一致。 本次設計是生產(chǎn)水平的設計，發(fā)酵罐是500m3的發(fā)酵罐，采用蛇管式換熱裝置。傳熱系數(shù)可高達4.186(800~1000)kj/(㎡h℃)。這里采用最小換熱系數(shù)，以留出余量，即4.186800 kj/(m2h℃)。 每周期一罐生產(chǎn)31.25t青霉素，所需培養(yǎng)基390.625 m3發(fā)酵罐，種子液58.

40、6m3。 發(fā)酵過程中熱平衡方程式是 Q發(fā)酵=Q生物+Q攪拌-Q蒸發(fā)-Q顯熱-Q輻射熱 Q生物是細胞生長中有機物分解產(chǎn)生的熱量，在這里我們只討論葡萄糖分解產(chǎn)生的熱量； Q攪拌是機械攪拌形成的熱量； Q蒸發(fā)是排出空氣帶走水分所帶出的潛熱； 而Q顯熱由于空氣用量較少可忽略；Q輻射熱也可以忽略。 所以Q發(fā)酵=Q生物+Q攪拌-Q蒸發(fā) 4.2.1 生物熱 通過生物合成計算生物熱Q生物，基本上生物熱主要由葡萄糖氧化產(chǎn)生熱量，反應式如下： C6H12O6+6O2=6CO2+6H2O+4606kj （每消耗1mol氧氣產(chǎn)生460kj熱量） 每個種子罐和發(fā)酵罐補

41、葡萄糖的速度均是1.6kg/（m3h）： 種子罐發(fā)酵周期為60h，發(fā)酵罐周期180h， 所以葡萄糖用量是 60h1.6kg/（m3h）58.6m3=5625.6kg （種子罐） 180h1.6kg/（m3h）390.625m3=112500kg （發(fā)酵罐） 葡萄糖的式量是180g/mol 所以：n種子=5625.6kg1000/180g/mol=31253.3mol n發(fā)酵罐=112500kg1000/180g/mol=625000mol 種子罐的Q生物熱=31253.3mol6460kj=8.63107 kj 發(fā)酵罐的Q生物熱=625000

42、mol6460kj=1.725109 kj 4.2.2 攪拌熱 Q攪拌=3600PgT，其中η為功熱轉(zhuǎn)化率，經(jīng)驗值η=0.92；Pg為通氣條件下的攪拌功率（kw）。這里取各罐的最大功率。 種子罐Q攪拌=36000.92125=414000kj 發(fā)酵罐Q攪拌=36000.92640=2119680kj 4.2.3 汽化熱 Q蒸發(fā)=G(I進—I出)ρ；G為通入發(fā)酵罐中空氣的流量（m3/h）；I進、I出為進口、出口空氣的熱焓(kj/kg干空氣)；ρ為空氣密度（kg/m3）。 通?？山朴嬎鉗蒸發(fā)≈20%Q生物，這里近似計算 種子罐Q蒸發(fā)=8.63107 kj20%=1

43、.725107 kj 發(fā)酵罐Q蒸發(fā)=1.725109 kj20%=3.504108 kj 4.2.4 發(fā)酵熱 種子罐Q發(fā)酵=8.63107 kj+414000kj-1.725107 kj=6.946107 kj 發(fā)酵罐Q發(fā)酵=1.725109 kj+2119680kj-3.504108 kj=1.38108 kj 5 設備選型 5.1 工藝流程圖 5.2 發(fā)酵車間輔助設備 5.2.1 原料處理設備 (1)篩選設備 發(fā)酵工廠原料中混入的雜質(zhì)，如沙土、雜草、磁金屬等，不除去，會降低原料的出品率，過度磨損設備，使設備發(fā)生故障，嚴重影響設備的工作效能，有些

44、雜質(zhì)會堵塞管道和閥門使生產(chǎn)癱瘓，所以除去雜質(zhì)對生產(chǎn)及其重要。 圖2 雙曲柄搖動篩結(jié)構(gòu) 圖3 電磁振動篩結(jié)構(gòu) 1—篩框；2—篩網(wǎng)；3—搖桿； 1—接觸器；2—彈簧；3—篩網(wǎng)；4—銜鐵 4—連桿；5—偏心軸 5—電磁鐵；6—電路；7—電源；8—開關(guān) 發(fā)酵培養(yǎng)基中的一些原料進行配料前，需通過篩選設備進行處理，這樣保證了發(fā)酵的正常進行，對設備有良好的保護作用。 （2）粉碎設備 錘式粉碎機、輥式粉碎機、齒爪式粉碎機、濕式粉碎機、球磨機、超微粉碎機

45、等。利用機械力的方法克服固體物料內(nèi)部凝聚力達到使之破碎的單元操作。粉碎的目的是將固體物料破碎成細小顆粒，以備進一步加工使用，如將薯類、玉米、小麥等粉碎而得到某種粒度的原料，進而將其分離制取淀粉。粉碎機械的選擇一般是根據(jù)被粉碎物料的硬度、大小、物料的性質(zhì)以及操作方法來選擇合適的粉碎機械。如下圖幾種粉碎機： 圖4 雙輥式粉碎機 圖5 錘式粉碎機 1,3—輥子；2—固體物料；4—機架 1—加料斗； 2—螺旋加料器；3-轉(zhuǎn)盤 5—彈簧；6—活動軸；7—固定軸承 4—錘頭；5—襯板；6—外殼；7—篩板

46、 圖6 球磨機結(jié)構(gòu)與工作原理 1—進料口；2—軸承；3—端蓋；4—圓筒體；5—大齒圈；6—出料口 （3）混合設備 對于培養(yǎng)基的混合，是保證培養(yǎng)基營養(yǎng)成分均勻的一項重要工作?？晒┻x擇的混合設備有:回轉(zhuǎn)型和固定型混合設備。 這里選擇固定型混合設備槽式混合機，如下圖： 圖7 槽式混合機 1—混合槽；2—螺帶；3—固定軸；4—機架 5.2.2 輸送設備 生產(chǎn)發(fā)酵工廠中，為提高勞動生產(chǎn)率、減輕勞動強度、縮短生產(chǎn)周期，要求生產(chǎn)過程連續(xù)進行，組成自動生產(chǎn)線。物料在一組設備上完成工序加工后，再由連續(xù)運輸機械將其運送到另一組設備上進行下一個工序加工，甚至有時直接就在連

47、續(xù)運輸機上進行各種加工，這就使連續(xù)運輸機械成為工業(yè)自動化的一個重要環(huán)節(jié)。 根據(jù)輸送對象主要的輸送設備分：固體物料輸送設備，液體輸送設備和其他輸送設備。 5.2.3 培養(yǎng)基滅菌設備 培養(yǎng)基滅菌是指從培養(yǎng)基中殺滅有生活能力的細菌營養(yǎng)體及其孢子，或從中將其除去。工業(yè)規(guī)模的液體培養(yǎng)基通常采用滅菌的方法除去雜菌，實驗室所用的培養(yǎng)基也可采用過濾的方法除去雜菌。培養(yǎng)基滅菌的方式有兩種：分批滅菌和連續(xù)滅菌。分批滅菌也叫做實消法，是指將培養(yǎng)基置于發(fā)酵罐中用蒸汽加熱達到預定滅菌溫度后維持一段時間，再冷卻到發(fā)酵溫度，然后接種發(fā)酵。它這種滅菌不需要其他設備。連續(xù)滅菌也叫連消法，是指配置好的

48、培養(yǎng)基在向發(fā)酵罐輸送的同時即進行加熱、保溫和冷卻三個過程。液體培養(yǎng)基的連續(xù)滅菌設備一般在由配料罐、泵、連消塔、維持罐和噴淋冷卻器組成的連消設備中進行。 由于實消設備加熱和冷卻所需時間比較長，發(fā)酵罐的利用率不高，培養(yǎng)基中營養(yǎng)成分會遭到一定程度的破壞，而連消法會避免這些發(fā)生，雖然設備多一點，但在工業(yè)生產(chǎn)中，為了提高效率和減少成本的浪費，從長遠角度考慮，一般會采用連消法。 配料罐 送料泵 預熱罐 連消塔 加熱器 維持罐 冷卻器 發(fā)酵罐 圖8 連續(xù)滅菌工藝流程操作 圖9 加熱器示意圖 上海偉宙輕工機械有限公司生產(chǎn)的板片殺菌的成套

49、設備參數(shù)如下： 表4 板片殺菌設備參數(shù)表 此設計選擇外形為260020002500的殺菌設備。 5.2.4 空氣壓縮及除菌設備 空氣除菌就是除去或殺滅空氣中的微生物。常用的除菌方法有介質(zhì)過濾、輻射、化學藥品、加熱、靜電吸附等。制藥工業(yè)過程所需的無菌空氣要求甚高，用量大，故要選擇運行可靠、操作方便、設備簡單、節(jié)省材料和減少動力消耗的有效除菌方法。 無菌空氣制備流程圖如下： 高空取氣 粗過濾器 空氣壓縮機 儲氣罐 一級冷卻器 油水分離器 二級冷卻器 除油水器 加熱器 總過濾器 分過濾器 無菌空氣 圖10 無菌

50、空氣制備流程圖 5.2.5 設備管道清洗與滅菌 設備、管道的清洗與滅菌是制藥工業(yè)生產(chǎn)和實驗研究的基礎(chǔ)性工作，也是提高產(chǎn)品質(zhì)量最關(guān)鍵的技術(shù)措施。清洗和滅菌的目的就是要盡可能的去除生產(chǎn)過程中的管道和設備內(nèi)壁生產(chǎn)的污物，消除腐敗微生物對生物制藥工業(yè)生產(chǎn)和實驗研究的威脅。 現(xiàn)在對于清洗的方法有將設備拆卸下來清洗或半機械化清洗，現(xiàn)在最常見的清洗方法是CIP清洗。其清洗機理可以是機械能，即采用一定沖擊強度的水流洗刷的方法；也可采用化學能，使用酸性（或堿性）清洗劑，使污物疏松、崩裂或溶解，從而脫離附著表面；還可以使熱能，即提高清洗的溫度，加快化學反應速度。 清洗的對象有

51、發(fā)酵罐及容器、空氣過濾器以及管路閥門等。本設計選擇的設備流程如下圖: 圖11 CIP清洗設備流程圖 選擇生產(chǎn)廠家為：上海偉宙輕工機械有限公司生產(chǎn)的CIP分體式全自動清洗設備。其優(yōu)點有：a、清洗可任意選定； b、酸堿濃度在線顯示補償 c、液位可自動控制補償 d、清洗程序可任意設定記錄。 e、實現(xiàn)系統(tǒng)故障報警 5.2.6 無菌水設備 圖12 二級反滲透制水工藝 此設備為發(fā)酵提供了所需

52、的無菌水要求，使發(fā)酵的無菌純度達到很高的水平。選擇生產(chǎn)此設備廠家為上海偉宙輕工機械有限公司生產(chǎn)的ZTRO—M系列醫(yī)藥反滲透純水設備。 5.3 發(fā)酵罐 發(fā)酵生產(chǎn)設備主要是指發(fā)酵罐，發(fā)酵罐又稱生物反應器，它在發(fā)酵生產(chǎn)中占據(jù)中心地位。發(fā)酵罐的種類很多，主要分為通風發(fā)酵設備和嫌氣發(fā)酵設備。其中，好氧深層發(fā)酵設備在發(fā)酵工業(yè)中應用最多，最廣泛。在好氧深層發(fā)酵設備中，又有機械攪拌通風發(fā)酵設備（包括循環(huán)式的伍式發(fā)酵罐和文式管發(fā)酵罐、非循環(huán)式的通風發(fā)酵罐和自吸式的發(fā)酵罐）和非機械攪拌通風發(fā)酵罐（包括循環(huán)式的氣提式發(fā)酵罐和液體式發(fā)酵罐、非循環(huán)式排管式發(fā)酵罐和噴射式發(fā)酵罐）。 機械攪拌通風密閉發(fā)酵罐是生

53、產(chǎn)抗生素、酵母菌、氨基酸、酶制劑等發(fā)酵產(chǎn)品中應用最多、最廣泛的液體深層好氧發(fā)酵設備，其容積為0.02~500m3。它的主要特點有： a．利用機械攪拌的作用使無菌空氣與發(fā)酵液充分混合，提高了發(fā)酵液的溶氧量，特別適合于發(fā)熱量大、 需要氣體含量比較高的發(fā)酵反應； b. 發(fā)酵過程容易控制，操作簡便，適應廣泛； c. 發(fā)酵罐內(nèi)部結(jié)構(gòu)復雜，操作不當，容易染菌； d. 機械攪拌動力消耗大。 對于上述幾種發(fā)酵罐的比較，以及參照國內(nèi)外青霉素工產(chǎn)選擇的發(fā)酵罐,通常青霉素發(fā)酵車間選擇通用式的機械攪拌通風密閉發(fā)酵罐。 表5 抗生素發(fā)酵罐參數(shù) 公稱體積m3 桶體直徑 Dg㎜ 桶體高度

54、㎜ 換熱面積㎡ 攪拌軸功率kw 20 2200 5000 22 30~37 100 3600 9400 114 120~125 500 5800 17400 562 580~640 對三種罐體： 1）公稱500m3的發(fā)酵罐： a．幾何大小500m3的發(fā)酵罐徑高比為3，即H=3D，V=（πD2/4）3D=100 ，得到直徑D=5.8m，高HL=1.7m。 b．傳熱面積 內(nèi)蛇罐36（6組） ，F(xiàn)=562m3 c．攪拌器 攪拌器直徑：Dj=1/2D=2.9m 擋板寬度 ：B=0.1D=0.58m 攪拌

55、葉間距：S=1.5Dj =4.35m， 攪拌葉與罐底距離C= Dj =2.9m。 C+3S=2.9+3 4.35=15.95m

56、間距：S=2Dj =2.4m， 攪拌葉與罐底距離C= Dj =1.2m。 C+3S=1.2+3 2.4=8.4

57、 攪拌葉與罐底距離C= Dj =0.73m。 C+3S=0.73+21.47=3.67

58、間設備構(gòu)成以及工藝路線的研究，可以判斷發(fā)酵車間的主要有發(fā)酵罐間、CIP間、空氣凈化間、無菌水供應間、培養(yǎng)基原料處理間和配料間補料間等。 6.2 車間布局原則 （1）最大限度的滿足工藝生產(chǎn)包括設備維修的要求； （2）有效的利用車間建筑面積（包括空間）和土地； （3）要為車間的技術(shù)經(jīng)濟指標、先進合理以及節(jié)能等要求創(chuàng)造條件； （4）考慮其他專業(yè)對本車間布局的要求； （5）要考慮車間的發(fā)展和廠房的擴建； （6）車間中所采用的勞動保護、防腐、防火、防毒、防爆以及安全衛(wèi)生等措施是否符合要求； （7）本車間與其他車間在總平面圖上位置合理，力求使他們之間輸送管線最短，聯(lián)系最方便； （8

59、）考慮廠房地區(qū)的氣象、地質(zhì)、水文等條件； （9）人流、物流不能交錯。 6.3 車間布局圖 車間布局圖是根據(jù)以上工藝流程和設備選型，結(jié)合當?shù)氐臍夂驐l件和廠址選擇地點所設計的車間各部分大小和配備設施而設計的工程圖。由物料衡算和設備選型，此設計所布局的圖如附表。  致 謝 本論文是在導師的悉心指導下完成的。很長一段時間，恩師在我的學士學位課程學習，設計研究工作、教學活動、學術(shù)交流、論文撰寫和工作生活等方面都給予了極大的關(guān)懷和支持，并為我提供了良好的學習研究環(huán)境。導師的嚴謹治學、孜孜不倦、持之以恒的師表風范是我終身學習的楷

60、模，在此向恩師表示誠摯的感謝和崇高的敬意！ 感謝所有關(guān)心、幫助和支持我的老師、同學們！  參 考 文 獻 1 唐燕輝.藥物制劑生產(chǎn)設備及車間工藝設計.北京:化學工業(yè)出版社.2001 2 段開紅.生物工程設備.北京:科學出版社.2007 3 元英進,趙廣榮,孫鐵民.北京:化學工業(yè)出版社.2006 4 夏煥章,熊宗貴.北京:高等教育出版社.2005:259—306 5 余龍江.生物制藥工廠工藝設計.化學工業(yè)出版社.2008.08 6 蔡功祿。發(fā)酵工廠設計概論.中國輕工業(yè)出版社.2000 7 張洪斌，杜志剛.制藥工程課程設計.北京.化學工業(yè)出版社.2007 8 李鈞.藥

61、品GMP文件化教程.中國醫(yī)藥科技出版社.2001 9 姚日生,梁世中.制藥工程原理與設備。高等教育出版社.合肥。2006.06 g an employment tribunal claim Employment tribunals sort out disagreements between employers and employees. You may need to make a claim to an employment tribunal if: you dont agree with the disciplinary action your employer has t

62、aken against you your employer dismisses you and you think that you have been dismissed unfairly. For more information about dismissal and unfair dismissal, seeDismissal. You can make a claim to an employment tribunal, even if you haventappealedagainst the disciplinary action your employer has t

63、aken against you. However, if you win your case, the tribunal may reduce any compensation awarded to you as a result of your failure to appeal. Remember that in most cases you must make an application to an employment tribunal within three months of the date when the event you are complaining about

64、 happened. If your application is received after this time limit, the tribunal will not usually accept it. If you are worried about how the time limits apply to you, take advice from one of the organisations listed underFurther help. Employment tribunals are less formal than some other courts, but

65、 it is still a legal process and you will need to give evidence under an oath or affirmation. Most people find making a claim to an employment tribunal challenging. If you are thinking about making a claim to an employment tribunal, you should get help straight away from one of the organisations li

66、sted underFurther help. If you are being represented by a solicitor at the tribunal, they may ask you to sign an agreement where you pay their fee out of your compensation if you win the case. This is known as adamages-based agreement. In England and Wales, your solicitor cant charge you more than 35% of your compensation if you win the case. If you are thinking about signing