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1、ToGA 研究報(bào)告研究報(bào)告: 一項(xiàng)在一項(xiàng)在HER2受體陽性的晚期胃癌中采用受體陽性的晚期胃癌中采用標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合赫賽汀作為一線治療方案的標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合赫賽汀作為一線治療方案的III期臨床研究期臨床研究 Eric Van Cutsem et al; Abstract LBA4509, ASCO 2009 1 HER2-陽性胃癌患者中使用赫賽汀的原理陽性胃癌患者中使用赫賽汀的原理 目前還沒有全球統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案, 但是 基于-氟尿嘧啶 (卡培他濱 / 5-FU) / 鉑類 (順鉑 / 奧沙利鉑)-的化療方案被認(rèn)為是較好的參考方案 有時(shí)也可以加入表柔比星或多西紫杉醇 生物學(xué)制劑仍然在研究當(dāng)中 晚期胃癌

2、仍然需要新的治療方法 部分胃腺癌為HER2陽性 無論在體內(nèi)還是體外研究中，均發(fā)現(xiàn)赫賽汀能有效抑制HER2高表達(dá)的胃癌細(xì)胞株 Fujimoto-Ouchi et al 2007; Gravalos & Jimeno 2008 2 HER2 以及赫賽汀的作用機(jī)理以及赫賽汀的作用機(jī)理 HER2 受體受體 赫賽汀赫賽汀 赫賽汀赫賽汀 抑制HER2陽性腫瘤中 HER2介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑 通過阻斷HER2受體細(xì)胞外區(qū)域分裂來抑制HER2活性 激活抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用 3 ToGA 研究的設(shè)計(jì)研究的設(shè)計(jì) HER2-陽性 晚期胃癌患者 (n=584) 5-FU 或 卡培他濱a + 順鉑 (n=290

3、) R a由研究者的判別來選擇 GEJ, 胃食管連接部 5-FU 或 卡培他濱a + 順鉑 + 赫賽汀 (n=294) 分層因素 局部晚期 vs 轉(zhuǎn)移性 胃癌 vs 胃食管結(jié)合部癌 可測量 vs 不可測量 ECOG 評分 0-1 vs 2 卡培他濱 vs 5-FU 全球、多中心、隨機(jī)、開放全球、多中心、隨機(jī)、開放III期臨床研究期臨床研究 1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009 3807 位患者接受篩選1 810 HER2-陽性 (22.1%) 4 治療方案治療方案 卡培他濱卡培他濱 1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 6 5-FU 800

4、 mg/m2/day 持續(xù)靜脈滴注持續(xù)靜脈滴注 d1-5 q3w x 6 順鉑順鉑 80 mg/m2 q3w x 6 赫賽汀赫賽汀 起始劑量起始劑量8 mg/kg， 之后之后 6 mg/kg q3w 直至進(jìn)展直至進(jìn)展 5 ToGA 研究目標(biāo)研究目標(biāo) 主要研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn): 總生存總生存（OS） 次要研究終點(diǎn)次要研究終點(diǎn) 無進(jìn)展生存（無進(jìn)展生存（PFS）, 疾病進(jìn)展時(shí)間（疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）, 總緩解率（總緩解率（ORR）, 臨床獲臨床獲益率（益率（DCR）, 緩解持續(xù)時(shí)間（緩解持續(xù)時(shí)間（DR）, 生活質(zhì)量（生活質(zhì)量（QoL）, 安全性安全性, 疼痛疼痛強(qiáng)度強(qiáng)度, 止痛劑止痛劑使用劑量使用

5、劑量, 體重變化體重變化, 藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) 樣本量假設(shè)樣本量假設(shè) 中位中位 OS 從從10個(gè)月提高至個(gè)月提高至 13 個(gè)月個(gè)月 (HR 0.77) -水平水平 = 0.05, 80% 把握度把握度 所需樣本量所需樣本量: 584位患者位患者 隨機(jī)隨機(jī)1:1分配分配 統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析 第一次預(yù)先計(jì)劃的中期分析在出現(xiàn)第一次預(yù)先計(jì)劃的中期分析在出現(xiàn)230個(gè)期望事件個(gè)期望事件(50%)發(fā)生后發(fā)生后 第二次中期分析在獨(dú)立數(shù)據(jù)檢測委員會(huì)最終確認(rèn)第二次中期分析在獨(dú)立數(shù)據(jù)檢測委員會(huì)最終確認(rèn)345個(gè)事件個(gè)事件 (75%)發(fā)生后發(fā)生后 6 主要的患者入排標(biāo)準(zhǔn)主要的患者入排標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn) 之前的之前的

6、6個(gè)月內(nèi)使用過輔助化療個(gè)月內(nèi)使用過輔助化療 針對晚期病灶使用過化療針對晚期病灶使用過化療 充血性心力衰竭或者左心室射血分?jǐn)?shù)（充血性心力衰竭或者左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）基線值）基線值 50% 肌酐清除率肌酐清除率 60 mL/min IHC, 免疫組織化學(xué); FISH, 熒光原位雜交; LVEF, 左心室射血分?jǐn)?shù) 入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn) 胃或胃食管胃或胃食管結(jié)合部結(jié)合部腺癌腺癌 無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤 具有可測量病灶具有可測量病灶 (根據(jù)根據(jù)RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)), 或或不可測量的不可測量的可評可評估估病灶病灶 HER2-陽性陽性 (通過中心實(shí)驗(yàn)室檢測通

7、過中心實(shí)驗(yàn)室檢測) IHC 3+ 和和/或或 FISH+ 勝任勝任的的臟器功能臟器功能以及以及 ECOG 評分評分 2 簽署知情同意書簽署知情同意書 7 患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)以及基線特征患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)以及基線特征 特征特征 F+C n=290 F+C + 赫賽汀赫賽汀 n=294 性別性別, % 男性男性 / 女性女性 75 / 25 77 / 23 中位年齡中位年齡 (年齡范圍年齡范圍) 歲歲 59.0 (21-82) 61.0 (23-83) 中位體重中位體重 (體重范圍體重范圍) 公斤公斤 60.3 (28-105) 61.5 (35-110) 地區(qū)地區(qū), n (%) 亞洲亞洲 美洲美洲

8、歐洲歐洲 其他其他 166 (56) 26 (9) 95 (32) 9 (3) 158 (53) 27 (9) 99 (33) 14 (5) 胃癌的類型胃癌的類型 (中心實(shí)驗(yàn)室評估結(jié)果中心實(shí)驗(yàn)室評估結(jié)果) 腸型腸型 彌漫型彌漫型 混合型混合型 74.2a 8.7a 17.1a 76.8b 8.9b 14.3b 曾行胃部切除術(shù)曾行胃部切除術(shù) 21.4 24.1 入組最多的為韓國，日本，中國和俄羅斯入組最多的為韓國，日本，中國和俄羅斯 F, 氟尿嘧啶氟尿嘧啶; C, 順鉑順鉑 an=287; bn=293 8 分層因素分層因素 特征特征, % F+C n=290 F+C + 赫賽汀赫賽汀 n=29

9、4 轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移性疾病疾病 96.6 96.6 可測量病灶可測量病灶 88.6 91.5 原發(fā)病灶部位原發(fā)病灶部位 胃胃 胃食管胃食管結(jié)合結(jié)合部部 83.4 16.6 80.3 19.7 ECOG 評分評分 0 1 2 36.2 54.5 9.3 34.4 55.4 10.2 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 卡培他濱卡培他濱 5-FU 87.9 12.1 87.1 12.9 9 主要研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn): OS（總生存）（總生存） 時(shí)間 (月) 294 290 277 266 246 223 209 185 173 143 147 117 113 90 90 64 71 47 56 32 43 24 30 1

10、6 21 14 13 7 12 6 6 5 4 0 1 0 0 0 處于風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù) 11.1 13.8 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 事件 FC + T FC 事件事件 167 182 HR 0.74 95% CI 0.60, 0.91 p 值值 0.0046 中位中位 OS 13.8 11.1 T, 赫賽汀 10 次要研究終點(diǎn)次要研究終點(diǎn): PFS（無進(jìn)展生存）（無進(jìn)展生存） 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

11、 22 24 26 28 30 32 34 事件 294 290 258 238 201 182 141 99 95 62 60 33 41 17 28 7 21 5 13 3 9 3 8 2 6 2 6 1 6 1 4 0 2 0 0 0 5.5 6.7 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 時(shí)間(月) FC + T FC 事件事件 226 235 HR 0.71 95% CI 0.59, 0.85 p 值值 0.0002 中位中位PFS 6.7 5.5 處于風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù) 11 次要研究終點(diǎn)次要研究終點(diǎn): 腫瘤緩解率腫瘤緩解率 2.4% 5.

12、4% 32.1% 41.8% 34.5% 47.3% 意向治療人群（ITT） 總緩解率(ORR)=完全緩解率(CR)+部分緩解率(PR) p=0.0599 p=0.0145 F+C + 赫賽汀 F+C p=0.0017 患者 (%) CR PR ORR 12 有效性分析有效性分析: OS亞組分析亞組分析 風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 0.2 1 2 5 0.4 0.6 3 4 所有所有 所有所有 584 0.60, 0.91 0.74 胃食管胃食管結(jié)合結(jié)合部部 原發(fā)病灶部位原發(fā)病灶部位 106 0.42, 1.08 0.67 胃胃 478 0.60, 0.96 0.76 地區(qū)地區(qū) 亞洲亞洲 319 0.61,

13、 1.11 0.82 美洲美洲 52 0.21, 0.90 0.44 歐洲歐洲 190 0.44, 0.89 0.63 其他其他 23 0.48, 3.08 1.22 0-1 ECOG 評分評分 527 0.56, 0.89 0.71 2 57 0.51, 1.79 0.96 279 0.84 60 305 0.49, 0.88 0.66 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 5-FU 73 0.40, 1.23 0.70 卡培他濱卡培他濱 511 0.60, 0.95 0.75 分類分類 亞組亞組 N 95% CI HR 彌漫型彌漫型 胃癌類型胃癌類型 51 0.56, 2.05 1.07 腸型腸型 438 0

14、.54, 0.88 0.69 混合型混合型 91 0.51, 1.46 0.86 1-2 轉(zhuǎn)移灶數(shù)目轉(zhuǎn)移灶數(shù)目 298 0.68, 1.26 0.93 2 285 0.43, 0.77 0.57 HER2 結(jié)果結(jié)果 IHC 0/FISH+ 61 0.48, 1.76 0.92 IHC 1+/FISH+ 70 0.70, 2.20 1.24 IHC 2+/FISH+ 159 0.51, 1.11 0.75 IHC 3+/FISH+ 256 0.41, 0.81 0.58 IHC 3+/FISH- 15 0.20, 3.38 0.83 沒有沒有 有有 曾行胃部切除術(shù)曾行胃部切除術(shù) 451 133

15、0.72 0.81 0.57, 0.91 0.49, 1.34 傾向于使用赫賽汀好傾向于使用赫賽汀好 傾向于不用赫賽汀好傾向于不用赫賽汀好 13 有效性分析有效性分析: OS （HER2狀態(tài)狀態(tài)分分層層） 亞組亞組 中位中位 OS (月月) 所有所有 11.1 13.8 vs 按之前計(jì)劃的分析按之前計(jì)劃的分析 IHC0/FISH+ IHC1+/FISH+ IHC2+/FISH+ IHC3+/FISH+ IHC3+/FISH- 7.2 10.2 10.8 12.3 17.7 10.6 8.7 12.3 17.9 17.5 探索性分析探索性分析 IHC0 or 1+/FISH+ IHC2+/FIS

16、H+ or IHC3+ 8.7 11.8 10.0 16.0 vs vs 0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5 vs vs vs vs vs 0.92 1.24 0.75 0.58 0.83 0.48, 1.76 0.70, 2.20 0.51, 1.11 0.41, 0.81 0.20, 3.38 風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 95% CI 0.74 0.60, 0.91 1.07 0.65 0.70, 1.62 0.51, 0.83 584 61 70 159 256 15 131 446 N 風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 傾向于使用赫賽汀好傾向于使用赫賽汀好 傾向于不用赫賽汀好傾向于不用赫賽汀好 14 11 3

17、在在IHC2+/FISH+ 或者或者 IHC3+患者患者中的中的 OS (探索性分析探索性分析) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 時(shí)間 (月) 11.8 16.0 FC + T FC 事件事件 120 136 HR 0.65 95% CI 0.51, 0.83 中位中位 OS 16.0 11.8 事件 0.1 0.3 0.5 0.7 0.9 218 198 4 0 5 3 12 4 20 11 228 218 196 170 170 141 142 112 122 96 10

18、0 75 84 53 65 39 51 28 1 0 0 0 39 20 28 13 處于風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù) 15 研究中的治療情況研究中的治療情況 治療藥物治療藥物 F+C n=290 F+C + 赫賽汀赫賽汀 n=294 中位時(shí)間中位時(shí)間 范圍范圍 中位時(shí)間中位時(shí)間 范圍范圍 赫賽汀赫賽汀 周期數(shù)周期數(shù) 治療持續(xù)時(shí)間治療持續(xù)時(shí)間, 月月 劑量強(qiáng)度劑量強(qiáng)度, % 8 4.9 100.1 1-49 0.03-33.21 84.8-156.7 順鉑順鉑 周期數(shù)周期數(shù) 治療持續(xù)時(shí)間治療持續(xù)時(shí)間, 月月 劑量強(qiáng)度劑量強(qiáng)度, % 5 3.4 91.1 1-16 0.03-15.19 23.5-103.7 6

19、 3.5 89.4 1-14 0.03-12.89 52.0-108.6 卡培他濱卡培他濱 周期數(shù)周期數(shù) 治療持續(xù)時(shí)間治療持續(xù)時(shí)間, 月月 劑量強(qiáng)度劑量強(qiáng)度, % 5 3.9 86.7 1-20 0.03-15.65 3.6-110.0 6 3.9 85.9 1-20 0.10-16.83 14.3-107.5 5-FU 周期數(shù)周期數(shù) 治療持續(xù)時(shí)間治療持續(xù)時(shí)間, 月月 劑量強(qiáng)度劑量強(qiáng)度, % 4 2.9 95.7 1-11 0.13-7.56 33.4-102.0 6 3.6 98.3 1-6 0.16-5.10 61.1-101.5 16 在進(jìn)展后接受的在進(jìn)展后接受的2線治療方案線治療方案

20、治療方案治療方案, n (%) F+C n=290 F+C + 赫賽汀赫賽汀 n=294 進(jìn)行任何方案治療的患者進(jìn)行任何方案治療的患者 131 (45) 122 (42) 化療化療 124 (43) 113 (38) 在在5% 的患者中使用的細(xì)胞毒藥物的患者中使用的細(xì)胞毒藥物 多西紫杉醇多西紫杉醇 紫杉醇紫杉醇 5-FU 伊立替康伊立替康 順鉑順鉑 奧沙利鉑奧沙利鉑 S-1 40 (14) 35 (12) 52 (18) 56 (19) 21 (7) 20 (7) 21 (7) 38 (13) 38 (13) 53 (18) 47 (16) 21 (7) 14 (5) 22 (7) HER2

21、靶向治療靶向治療 拉帕替尼拉帕替尼 赫賽汀赫賽汀 3 (1) 2 (1) 4 (1) 3 (1) 放療放療 17 (6) 17 (6) 手術(shù)手術(shù) 13 (4) 8 (3) 17 死亡原因死亡原因 F+C n=290 F+C + 赫賽汀赫賽汀 n=294 總死亡數(shù)總死亡數(shù), n (%) 182 (63) 167 (57) 因疾病進(jìn)展死亡因疾病進(jìn)展死亡, n (%) 167 (57) 148 (50) 60-天天 死亡死亡, n (%) 20 (7) 15 (5) 與治療相關(guān)的死亡與治療相關(guān)的死亡, n (%) 3a (1) 10b (3) A敗血癥, 全血細(xì)胞減少, 不知因素 B肺炎 (2),

22、心肌梗死, 不穩(wěn)定性心絞痛 以及心力衰竭, 胃出血, 意識水平下降,血小板減少, 腎衰, 不知因素(2) 18 安全性分析安全性分析: 血液學(xué)不良事件血液學(xué)不良事件 不良事件不良事件, % F+C n=290 F+C + 赫賽汀赫賽汀 n=294 所有所有 3/4度度 所有所有 3/4度度 中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少 發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少 貧血貧血 血小板減少血小板減少 57 3 21 11 30 3 10 3 53 5 28 16 27 5 12 5 AE, 不良事件 19 安全性分析安全性分析: 非血液學(xué)不良事件非血液學(xué)不良事件 不良事件不良事件, % F+C n=2

23、90 F+C + 赫賽汀赫賽汀 n=294 所有所有 3/4度度 所有所有 3/4度度 惡心惡心 嘔吐嘔吐 疲勞疲勞 腹瀉腹瀉 便秘便秘 無力無力 黏膜炎黏膜炎 體重下降體重下降 腹痛腹痛 63 46 28 28 32 18 15 14 14 7 8 2 4 2 3 2 2 1 67 50 35 37 26 19 24 23 16 7 6 4 9 1 4 10% 的患者中 20 安全性分析安全性分析: 心臟不良事件心臟不良事件 A在基線時(shí)以及每12周測量; MI, 心肌梗死 心臟不良事件心臟不良事件,n（ %） F+C n=290 F+C + 赫賽汀赫賽汀 n=294 所有所有 3/4度度 所

24、有所有 3/4度度 心臟不良事件心臟不良事件, 總數(shù)總數(shù) 18 (6) 9 (3) 17 (6) 4 (1) 心力衰竭心力衰竭 2 (1) 2 (1) 1 (1) 1 (1) 無癥狀性無癥狀性 LVEF下降下降a 50% 50% 同時(shí)下降程度同時(shí)下降程度 10% 2 (1.1) 2 (1.1) 14 (5.9) 11 (4.6) 因心臟不良事件導(dǎo)致死亡因心臟不良事件導(dǎo)致死亡 2 (1) 心臟停搏心臟停搏; 心源性呼吸停止心源性呼吸停止 2 (1) 急性心肌梗死急性心肌梗死; 不穩(wěn)定性心絞痛以及不穩(wěn)定性心絞痛以及心力衰竭心力衰竭 與與治療治療相關(guān)的不良事件相關(guān)的不良事件 2 (1) 2 (1) 21 小結(jié)小結(jié) ToGA 達(dá)到了主要研究目的 和單用化療相比，赫賽汀聯(lián)合化療能減少26%的死亡風(fēng)險(xiǎn) (HR 0.74) 赫賽汀能延長HER2陽性晚期胃癌患者中位生存時(shí)間近3個(gè)月 (11.1 vs 13.8 個(gè)月; p=0.0046) 所有的次要研究終點(diǎn) (PFS, TTP, ORR, CBR, DoR) 均能顯著提高 在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合赫賽汀的耐受性非常好：兩組在總的安全性包括心臟不良事件方面沒有差別 22 結(jié)論結(jié)論 赫賽汀是第一個(gè)被證明能顯著提高晚期胃癌患者生存率的生物制劑 對于HER2陽性的晚期胃癌患者，赫賽汀聯(lián)合化療是一個(gè)有效的全新治療方案 23