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高泌乳素血癥相關常見問題,www.themegallery.com,LOGO,催乳素（PRL）是由垂體前葉的催乳素細胞合成和分泌的一種多肽蛋白激素，成熟的PRL mRNA編碼227個氨基酸的序列，根據翻譯后修飾程度的不同（包括裂解、多聚化、糖基化、磷酸化和降解），最終的PRL產物有明顯的異質性。垂體及血清中PRL分子結構有4種不同形態(tài)，生物活性各異， 表現為以下幾點：,www.themegallery.com,LOGO,1）80-90%為“小”PRL，相對分子質量22000-23000，單體激素，具有高親和性和高生物性 2）8-20%為“大”PRL，相對分子質量50000，為二聚體或三聚體結構，它與PRL受體的結合力差，屬于低親和性、低生物活性，但在血液循環(huán)中它可以“脫開”，轉化成單體“小”PRL，故又可表現出類似“小”PRL生物特性,www.themegallery.com,LOGO,3）1-5%為“大大”PRL，相對分子質量更大，100000，與受體結合差，屬低親和性 4）異型PRL（糖基化PRL）：相對分子質量為25000，比“小”PRL的免疫反應差，但大量存在于血漿中,www.themegallery.com,LOGO,我們首先看2個問題 一、在某些患者血清PRL水平明顯升高，卻沒有相關臨床癥狀，或癥狀不能解釋其升高程度時，考慮什么問題？ 首先，建議重復測定，如仍明顯上升，建議測定巨分子PRL，就是“大大”PRL，這種分子幾乎沒有生理活性，但在PRL測定時會檢測出來。普通試劑盒無法區(qū)別檢測，聚乙二醇方法可以——國內未常規(guī)開展檢測巨分子PRL,為什么要了解PRL在垂體和血清中存在的4種不同的形態(tài)和生物學活性呢？,www.themegallery.com,LOGO,二、個別患者有典型高PRL和垂體腺瘤表現，而實驗室測定值卻很低或正常，考慮什么問題？ 可能因為PRL水平太高以至于超出實驗范圍，就是我們所說的HOOK現象。需要用倍比稀釋的方法重復測定以避免常規(guī)放射免疫測定方法帶來的誤差,為什么要了解PRL在垂體和血清中存在的4種不同的形態(tài)和生物學活性呢？,www.themegallery.com,LOGO,生理狀態(tài)下PRL受下丘腦多巴胺能途徑的調節(jié)，多巴胺作用于催乳素細胞表面的多巴胺D2受體，抑制催乳素的生成與分泌，所以婦女一般情況下無乳汁分泌。 通過旁分泌的自身調節(jié)，影響催乳素細胞分泌PRL的物質分兩大類： 一、催乳素釋放抑制因子（PIF） 如多巴胺、GABA,PRL調節(jié),www.themegallery.com,LOGO,二、催乳素釋放因子（PRF） 如促甲狀腺素釋放激素（TRH，所以甲減也會導致PRL增高，出現相應癥狀） 血管活性腸肽、血管緊張素（腎功能不全時對PRL也有影響）、催產素拮抗劑、5-羥色胺，內源性阿片類物質 總之，抑制因子少了或釋放因子多了都會使PRL上升,PRL調節(jié),www.themegallery.com,LOGO,迄今為止，已報道的催乳素生物功能有300多種，包括免疫功能、滲透壓的調節(jié)、生殖和行為等 1、在人類，主要是促進乳腺分泌組織的發(fā)育和生長，啟動和維持泌乳，使乳腺細胞合成蛋白增多,PRL生理功能,www.themegallery.com,LOGO,2、在卵泡發(fā)育過程中，卵泡液中PRL水平變化明顯，HPRL不僅對下丘腦GnRH及垂體FSH、LH的脈沖式分泌有抑制作用，而且可直接抑制卵巢合成黃體酮和雌激素，導致卵泡發(fā)育及排卵障礙，臨床表現為月經紊亂或閉經,PRL生理功能,www.themegallery.com,LOGO,3、PRL還與自身免疫功能相關，人類B、T淋巴細胞、脾細胞和NK細胞中均有PRL受體，PRL與受體結合后可調節(jié)細胞功能。PRL在滲透壓調節(jié)上有重要作用。 男性會得高泌乳素血癥么？ 4、PRL會增強睪丸間質細胞合成睪酮，在睪酮存在的情況下，催乳素還可促進前列腺及精囊生長；但慢性HPRL卻可以導致性功能低下、精子發(fā)生減少，出現陽痿和男性不育,PRL生理功能,www.themegallery.com,LOGO,PRL分泌有晝夜節(jié)律，入睡后逐漸↑，造成睡醒前可達峰值，醒后迅速↓，10 AM-2PM降至谷值，應激狀態(tài)下可升高數倍，持續(xù)時間＜1h PRL檢測時間：正常進食早餐（種類為碳水化合物，避免攝入蛋白質和脂肪類食物）安靜清醒狀態(tài)下，10-11AM測定較為準確 若PRL＞100-200μg/L，并排除其他特殊原因則支持催乳素腺瘤的診斷。若＜ 100μg/L，需謹慎診斷 若PRL水平顯著增高，一次檢測即可確定。若測定結果＜3倍正常值至少檢測2次以明確診斷,PRL的分泌特性,www.themegallery.com,LOGO,1、PRL在青春期輕度上升至成人水平。絕經后18個月內，PRL水平逐漸下降50%，但接受HT治療者下降緩慢。在HPRL婦女中，HT不引起PRL水平變化。 2、月經周期中的變化：總體來說不明顯，一些婦女在月經中期PRL水平↑而卵泡期↓，排卵期的PRL輕度 ↑可引起不孕,關注細節(jié),www.themegallery.com,LOGO,3、妊娠期變化：妊娠期間雌激素↑刺激垂體PRL細胞增殖和肥大，導致垂體增大及PRL分泌↑。妊娠末期，PRL為非妊娠期10倍。分娩后，垂體恢復正常大小，PRL隨之↓ 4、產后泌乳過程中的變化：不哺乳，產后4周PRL降至正常；若哺乳，吸吮乳頭可觸發(fā)垂體PRL快速釋放，若堅持母乳喂養(yǎng)，基礎PRL水平會持續(xù)↑發(fā)生產后閉經。 健康婦女非哺乳狀態(tài)下刺激乳房也可導致PRL ↑,關注細節(jié),www.themegallery.com,LOGO,一、關于PRL的測定 規(guī)范的血標本采集和準確可靠的實驗室測定對判斷高PRL血癥至關重要！ 安靜、清醒狀態(tài)下、上午10-11點取血。 注意：正常的PRL不需要重復測定，異常上升的特別是輕度升高的需要重復測定，且要按照指南要求的,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,二、關于臨床表現 女性：主要表現為月經改變和不孕、溢乳 1）HPRL可引起月經失調和生殖功能障礙。 PRL ↑ 會抑制HPO軸的功能。輕者表現為無排卵月經或Ⅰ 度閉經或黃體功能不足發(fā)生反復自然流產。隨著PRL進一步↑ 發(fā)生Ⅱ 度閉經。,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,2）溢乳 HPRL 時，非妊娠及哺乳期出現溢乳者占27.9%，同時出現閉經和溢乳者占75.4%。這些患者一般催乳素都是顯著升高。,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,1、青春期前即發(fā)生HPRL而導致原發(fā)閉經者，以缺少第二性征發(fā)育及出現生長抑制和青春期延遲等作為初診者不一定出現溢乳，因為乳腺沒有經過雌孕激素的恰當的預處理。 2、從乳房溢出的液體都是乳汁嗎？ 很多女性乳頭會有清水樣分泌物，這與PRL無關，如有疑問，可在顯微鏡下觀察溢出液的脂肪小滴，這不是病理狀態(tài)。,關注細節(jié),www.themegallery.com,LOGO,3）其他臨床表現：長期HPRL可因雌激素過低導致進行性骨痛、骨密度↓、骨質疏松。少數出現多毛、脂溢及痤瘡，這些患者可能伴有PCOS等其他異常。 4）高催乳素血癥閉經的患者還可發(fā)生性欲減退或性欲高漲，男性可表現為陽痿、性欲喪失和不育 注意：遇到不孕閉經等癥狀也有可能存在其他疾病，需全面考慮，如PRL ↑ 則按HPRL處理，如PRL正常需測定其他病變而不要直接予以溴隱停等針對HPRL的治療方案,關注細節(jié),www.themegallery.com,LOGO,另一類臨床表現主要是垂體前葉腺瘤的壓迫癥狀，主要表現： 1、頭痛、視力下降、視野缺損、顱神經壓迫癥狀、癲癇發(fā)作、腦脊液鼻漏等 2、15-20%的患者存在垂體腺瘤內自發(fā)出血，少數患者急性垂體卒中，表現為突發(fā)劇烈頭痛、嘔吐、視力下降、動眼神經麻痹，甚至蛛網膜下腔出血、昏迷等危象,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,臨床表現是決定治療的依據 巨分子高催乳素血癥，雖然PRL ↑ ，但無臨床表現，并不一定有垂體催乳素腺瘤，因而不需要治療！ 血清PRL ↑ 且伴有臨床癥狀，即使影像學未發(fā)現垂體催乳素腺瘤存在，仍需要治療！,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,三、關于病因診斷可歸納為生理性、藥物性、病理性、特發(fā)性4類 1、生理性HPRL： 運動、精神創(chuàng)傷、低血糖、夜間、睡眠、進食、性生活、卵泡晚期、黃體期、妊娠、哺乳、產褥期、應激狀態(tài)、乳頭刺激等均可升高，但幅度不大，持續(xù)時間不長，也不會引起病理癥狀,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,2、藥物性HPRL： 許多引起HPRL藥物大多作用是拮抗下丘腦催乳素釋放抑制因子（PIF）或興奮催乳素釋放因子（PRF） 引起催乳素↑的藥物：多巴胺耗竭劑，甲基多巴、利血平等 藥物引起的HPRL水平一般＜4.55nmol/L 但有文獻報道長期服用一些藥物導致PRL水平高達22.75nmol/L，引起大量泌乳和閉經,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,3、病理性HPRL 常見導致HPRL的病理原因 1）下丘腦PIF不足或下達到垂體的通路受阻，常見于下丘腦或垂體柄病變，如結核、梅毒、神經膠質細胞瘤、空泡蝶鞍綜合征、動-靜脈畸形、精神創(chuàng)傷等，也可見于外傷和手術 2）原發(fā)或繼發(fā)性甲狀腺功能減退,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,3）自主性高功能的垂體催乳素腺瘤是引起HPRL最常見的原因 4）傳入神經刺激增強可加強PRF的作用，見于各類胸壁炎癥性疾病如乳頭炎、皸裂、胸壁外傷、帶狀皰疹、結核、創(chuàng)傷性及腫瘤性疾病等 5）慢性腎功能衰竭時，催乳素在腎臟降解異常，或肝硬化、肝性腦病時，假性神經遞質形成，拮抗PIF的作用 6）婦科手術如人流術、引產術、子宮切除術、輸卵管結扎術、卵巢切除術等,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,4、特發(fā)性HPRL 多因下丘腦-垂體功能紊亂導致PRL ↑ ，大多數為輕度升高，長期觀察可恢復正常。當無病因可循時診斷特發(fā)性HPRL。 對部分伴月經紊亂而血清HPL水平＞4.55nmol/L者，需警惕隱性垂體微腺瘤可能，應密切隨訪。 血清PRL明顯↑而無癥狀的特發(fā)性HPRL患者，部分為巨分子催乳素血癥。30%的特發(fā)性HPRL患者可自發(fā)恢復到正常水平。,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,高PRL血癥診斷中詢問病史需從生理性、病理性和藥物性3方面了解，同時進行妊娠試驗、肝腎功能及甲狀腺功能的檢查。 當均未發(fā)現病因或血PRL＞100μg/l時，行鞍區(qū)MRI或CT，MRI優(yōu)于CT，有時平掃即可檢出，增強檢出率更高，必要時需動態(tài)增強MRI,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,病因診斷中的相關問題 1、慢性腎功能不全 PRL排泄受到影響，中樞PRL調控狀態(tài)改變，有中等程度PRL ↑ ，1/3患者因PRL清除減少和生成增加出現HPRL。透析不能改變PRL水平，腎臟移植可以恢復正常。慢性腎病造成的HPRL可引起性腺功能減退，溴隱停治療可恢復月經周期,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,病因診斷中的相關問題 2、甲狀腺功能減退 這些患者中PRL ↑ ，部分患者可以有中等程度上升，病程長而未治療或未充分治療的患者可以引起垂體增生而出現垂體瘤。可以通過西咪替丁的治療減輕TRH的刺激而恢復。,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,病因診斷中的相關問題 3、無功能的巨大垂體瘤 并不一定都會引起HPRL，通常瘤體壓迫垂體柄造成多巴胺回流受阻引起。多巴胺受體激動劑對垂體柄受壓者可有效降低PRL水平，改善癥狀，但對無功能的垂體瘤未必有效。,高PRL血癥診斷中相關問題,www.themegallery.com,LOGO,藥物性HPRL血癥怎么辦？ 在治療方案允許的情況下，首先考慮停藥或換其他不會影響PRL的藥物，實在不行與治療醫(yī)師協(xié)商加上多巴胺激動劑。 對于抗精神藥物引起的HPRL能否加上多巴胺尚存質疑。首先考慮停用精神藥物導致精神病發(fā)作的后果，其次才是藥物引起的HPRL發(fā)生的癥狀。注意與精神科醫(yī)師交流，如無法停藥或無法確定藥物與HPRL的明確關系，先行MRI排除垂體占位病變。,提 問,www.themegallery.com,LOGO,藥物性HPRL血癥無癥狀者怎么辦？ 一般無需治療。臨床中因性腺功能減退而長期使用雌激素或睪酮者，可能引起HPRL，如不能停藥或換用其他藥物，仍可考慮使用雌激素或睪酮。,提 問,www.themegallery.com,LOGO,在確定HPRL后，首先要確定哪些情況下的HPRL需要治療 1、垂體催乳素大腺瘤及伴有閉經、泌乳、不孕和（或）不育、頭痛、骨質疏松等臨床表現的微腺瘤患者都需要治療 2、僅有血清PRL水平↑而無以上表現者，隨診觀察,治 療,www.themegallery.com,LOGO,一、首選藥物治療（多巴胺受體激動劑） 對于藥物療效欠佳、不能耐受藥物的不良反應及拒絕接受藥物治療的患者可選擇手術、放療等其他方案。 藥物治療中首選溴隱亭 可從1.25mg qd開始，每周增加1.25mg， 至2.5mg bid，若降至正常，原量維持治療3個月，逐漸減量至1.25mg維持治療,治 療 方 案,www.themegallery.com,LOGO,為了避免胃腸道反應，溴隱亭還有另一種給藥方法——陰道給藥，在一些患者中有效口服與陰道給藥PRL下降水平類似，單次陰道給藥的作用持續(xù)超過24h，胃腸道不良反應小，盡管可能會有一些局部刺激，但多數患者能接受并取得與口服相似的治療效果。,治 療 方 案,www.themegallery.com,LOGO,溴隱亭不良反應 主要是胃腸道反應，多數患者可在短期內消失。由小劑量開始逐漸加量的給藥方法可減少不良反應，如在增加劑量時出現明顯不耐受現象，可減少遞增劑量。該藥最嚴重的不良反應是初始劑量時少數患者出現體位性低血壓，個別患者可出現意識喪失，故初始劑量一定要小，服藥時不要進行可使血壓下降的活動，如突然起立、熱水淋浴或盆浴、 10%患者對溴隱亭不敏感，療效不滿意或副作用大，不耐受，可更換其他藥物或手術治療。,治 療 方 案,www.themegallery.com,LOGO,多巴胺激動劑抵抗 不等同于藥物不耐受，指的是：采用最大可耐受藥物劑量仍不能使血清PRL水平恢復正常且垂體瘤體積縮小未達到50%，不能恢復生育功能。或部分患者臨床癥狀的恢復出現不一致，如只出現垂體瘤體積縮小或只是血清PRL水平↓,治 療 方 案,www.themegallery.com,LOGO,多巴胺激動劑抵抗 對有癥狀的HPRL血癥患者，如果使用常規(guī)劑量的多巴胺激動劑未能使催乳素恢復正?；虼贵w腺瘤體積明顯縮小（藥物抵抗的催乳素瘤） 建議：先逐步增加藥物劑量至可耐受的最大量，仍無效時再考慮手術,治 療 方 案,www.themegallery.com,LOGO,對催乳素大腺瘤患者，在多巴胺受體激動劑治療后，如果PRL水平正常，而垂體大腺瘤不縮小，應重新考慮是否診斷為非催乳素腺瘤或混合性垂體腺瘤，是否需改用其他治療（如手術治療）,治 療 方 案,www.themegallery.com,LOGO,治療前有視野缺損的患者，治療初期即應復查視野，缺損嚴重者在初始治療時可每周復查2次視野（已有視神經萎縮者相應區(qū)域的視野會永久性缺損）。若藥物治療滿意，通常2周內可改善。對視野缺損無改善或只有部分改善者應在溴隱亭治療后1-3周內復查MRI，以決定是否需要手術治療，緩解視交叉壓迫。,治 療 方 案,www.themegallery.com,LOGO,美國內分泌協(xié)會建議 1、治療1個月起定期測定PRL，調整藥物劑量以達到PRL恢復正常和改善性腺功能減退癥狀為目的 2、每年重復MRI檢查，大腺瘤每3個月查一次，其他如開始接受多巴胺激動劑治療后血PRL反而持續(xù)↑，出現新癥狀者也應行MRI,隨 診,www.themegallery.com,LOGO,美國內分泌協(xié)會建議 3、可能壓迫到視交叉的大腺瘤患者應做視野檢查 4、其他相關檢查：如性激素減少引起的骨量丟失；PRL恢復正常仍存在溢乳，垂體其他激素測定,隨 診,www.themegallery.com,LOGO,1、無癥狀的垂體微腺瘤患者是否需要治療？ 答：不需要 2、垂體微腺瘤伴有閉經的患者是否需要治療？ 答：需要。如PRL水平不高，年輕患者，無生育計劃，可行雌孕激素周期替代療法，因為雌激素缺乏危害大，且HT花費低，不良反應少，目前未發(fā)現會導致垂體瘤生長。如PRL水平高，用多巴胺激動劑，但由于垂體微腺瘤很少生長，也可考慮HT。,幾 個 問 題,www.themegallery.com,LOGO,女，28歲，因“未避孕未孕3年，繼發(fā)閉經1年”于2015.12.14就診。 既往月經規(guī)律，13歲初潮，周期28-30天。3年未避孕未孕，2年前逐漸月經不規(guī)則，稀發(fā)至30-90天一次，經量明顯減少，服中藥效果不佳。1年前無誘因出現閉經，近2月有乳白色乳汁分泌，既往無特殊服藥史及手術史。5年前人流一次，男方精液檢查正常。,病 例 分 析,www.themegallery.com,LOGO,查體：身高162cm 體重59kg，BMI 22.5 雙乳Ⅴ級，乳頭發(fā)育好，觸發(fā)溢乳，臍周及腋下無多毛。 婦檢：子宮前位，常大，質中，活動可，無壓痛，雙附件未及包塊，無壓痛。 輔助檢查：陰超：子宮5.5*4.6*3.6cm， Em 4mm，左卵巢2.8*2.2cm，右卵巢3.5*3.3 檢查結果：激素測定FSH 7.5miu/ml, LH 8.0miu/ml, E2 55pg/ml, PRL 135ng/ml,病 例 分 析,www.themegallery.com,LOGO,初步診斷？需要進一步檢查的項目？治療與否？方案如何？ 如PRL水平不高，年輕患者，無生育計劃，可以行雌孕激素周期替代療法，因為對于這類患者雌激素缺乏帶來的危害較大。 甲狀腺功能、肝腎功能等以排除相關疾病導致的高催乳素血癥。MRI確診有無垂體微腺瘤。,病 例 分 析,www.themegallery.com,LOGO,治療： 首選溴隱亭，用法：1.25mg/d開始，逐漸加至2.5mg，Bid?；颊?016年1月15日復查，血清PRL 53ng/ml，溢乳消失。后日劑量加至7.5mg。2周后PRL水平降至正常，維持2個月后，溴隱亭逐漸減量。 點評： HPRL血癥的病因要逐一排查，不能遺漏。血清PRL測定注意抽血時間和方法。,病 例 分 析,www.themegallery.com,LOGO,垂體功能檢查：了解垂體功能以及有無正常反應； 卵巢功能檢查：了解有無卵巢早衰等 血清促甲狀腺激素釋放激素試驗：測定甲狀腺的反應。 影像學檢查：了解有無垂體瘤，必要時行視野檢查。 HPRL血癥治療：首先去除病因，其次藥物治療。大多數HPRL血癥閉經的患者很少能自然恢復排卵和妊娠，多采用藥物治療降低PRL以恢復排卵及妊娠。 溴隱亭首選 起始劑量1.25mg/d開始，逐漸加至2.5mg，Bid到每天7.5mg 垂體微腺瘤：自然發(fā)展，增大不常見，有些可自然縮小，無癥狀可期待治療。,病 例 分 析,Thank You !,