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多發(fā)性硬化的研究進展,,,,醫(yī)學文摘1999，1：1-3,,Chin J Nerv Ment Dis,1999，25（1）Lishanong,,多發(fā)性硬化（multiple sclerosis,MS）是中樞神經系統(tǒng)最常見的脫髓鞘疾病，臨床表現(xiàn)一般分為五類： 1. 復發(fā)－緩解型（Relapsing-Remitting,簡稱R-R型） 2. 繼發(fā)進展型 (Secondary-Progressive ;SP) 3. 原發(fā)進展型（Primary- Progressive;PP) 4. 進展復發(fā)型（Progressive-Relapsing;PR) 5.良性型（Benign type),病因及發(fā)病機制： 環(huán)境因素 環(huán)境因素可能主要是一組外源性傳染因素（病毒、毒素或其他感染因子），可促發(fā)帶有易感基因的個體發(fā)生多發(fā)性硬化。目前普遍認為多發(fā)性硬化患者感染的病毒與中樞神經系統(tǒng)髓鞘蛋白組分或少突膠質細胞間存在共同抗原，即病毒氨基酸序列與神經髓鞘組分如MBP等的某段多肽氨基酸序列相同或非常相近，推測病毒感染后體內的T細胞被激活，細胞因子，抗病毒抗體和補體等參與這一過程，與神經髓鞘多肽片段發(fā)生交叉反應，從而引起脫髓鞘病理改變，即分子摸擬學說。,自身免疫 CD4+TH1的自動反應T細胞參與了多發(fā)性硬化發(fā)病機理，這些細胞識別被巨噬細胞和樹突狀細胞遞呈來的表面抗原，因而活化并分泌前炎癥細胞因子，從而上調了血腦屏障內皮細胞的粘附分子及其配體和淋巴因子。自動反應T細胞粘附到血腦屏障內皮細胞上并分泌金屬蛋白酶，導致了血腦屏障基質膜分解，活化的T細胞侵入中樞神經系統(tǒng)引起炎癥反應。,CD8 T細胞：少突神經膠質細胞和神經元只能表達MHCⅠ類分子，不能將抗原遞呈給CD4 T細胞。小膠質細胞是中樞神經系統(tǒng)中唯一表達MHCⅡ類分子的細胞，能將髓鞘抗原遞呈給CD4 T細胞，損傷MHCⅡ類陰性的靶細胞，T細胞能識別MHCⅠ類相關抗原，在致病中起重要作用。CD8 T細胞能殺傷少突神經膠質細胞和神經元導致軸索損傷并形成正如腦MRI所見球形樣病灶。,多發(fā)性硬化MRI表現(xiàn) 臨床確診的MS病人約2/3可在T2WI上表現(xiàn)為皮層下白質的高信號。典型MS病灶為多發(fā)的圓形或卵圓形病灶，大小從幾毫米到大于1厘米。側腦室旁的病灶也可以表現(xiàn)為扇型，.也有及少數(shù)病灶很大，成假腫瘤狀。大約10%-20%的T2WI高信號可同時出現(xiàn)T1WI低信號。,Fazekas的研究把T1WI低信號分為兩種：急性期，T1WI低信號相當于不伴有結構損傷的血管源性水腫，隨著炎癥反應的消退，T1WI低信號會消失；慢性期，T1WI低信號，即所謂“黑洞（black hole）”,標志著嚴重的、不可逆的組織結構損傷,也見于急性軸索損傷。,文獻探討了T2WI病灶總量（斑塊數(shù)目或斑塊體積）與臨床表現(xiàn)及預后的關系，已證實T2WI病灶總量與臨床表現(xiàn)明顯不符，與身體殘疾程度無關或關系微弱。但有一點仍然被公認，T2WI病灶總量與認知功能的損害明顯相關。,MRI對比增強：MS斑塊的強化形式受很多因素影響，如注射與掃描的間隔時間、對比劑劑量、BBB破壞程度、采集序列等。,MS的MRI對比增強研究主要集中在斑塊的強化形式、演變規(guī)律及強化持續(xù)時間上，從而顯示其病理演變過程。公認的觀點為新發(fā)病灶多為結節(jié)狀強化，漸變成環(huán)形、弓形，半環(huán)形至最后強化消失。未用激素治療的病例，可顯示持續(xù)強化的時間一般不超過6個月，激素治療后可顯示強化時間縮短。,對比增強對檢測急性的、活動的MS病灶敏感，但活動病灶不一定強化。強化代表BBB的破壞，而有時反應輕微的炎癥，不一定破壞BBB，但它卻代表病灶有活動。,認識典型和不典型脫髓鞘病灶,典型病灶 大?。?3mm (T2W) 形態(tài)：圓形或橢圓形 分布：近皮層、天幕下、腦室周圍 數(shù)量：至少9個T2W高信號病灶，1個Gd增強…….(MRI 標準) 強化：環(huán)狀、半環(huán)狀,不典型病灶 腫瘤樣脫髓鞘病灶 孤立大腦半球脫髓鞘病灶 脫髓鞘病灶伴有Gd增強 脫髓鞘病灶伴有明顯水腫 伴出血的病灶,應該注意：病灶的不典型分布,典型病灶：T2WI,典型病灶：Gd-T1WI,,,,,典型病灶：腦室周圍,通常長軸指向皮層下(Dawson Fingers) 至少3個病灶(Barkhof標準),典型病灶：近皮層病灶,,,近皮層信號往往沒有規(guī)則的形狀 至少1個近皮層病灶(Barkhof標準),典型病灶：脊髓,縱向長度<2個錐體高度 橫斷面不完全橫貫損害通常偏位 1個脊髓病灶相當于1個腦內病灶 增強少見 脊髓水腫少見,不典型病灶：腫瘤樣,病例 : 男, 12 歲右側肢體無力伴麻木10天,病例 : 男, 64 歲反復發(fā)作肢體無力 腫瘤樣脫髓鞘,不典型病灶：腫瘤樣大病灶,不典型病灶：伴出血的病灶,病例: 男性，22歲發(fā)熱，頭痛1周，伴右肢活動受限,典型和不典型發(fā)作,典型發(fā)作 急性起病 數(shù)天~1、2周進展 局灶神經系統(tǒng)癥狀 在3、4周~2、3月內開始緩解,不典型發(fā)作 爆發(fā)起病(數(shù)分鐘~數(shù)小時) 亞急性起病(數(shù)周~數(shù)月) 慢性/隱匿性起病 開始緩解在數(shù)小時~數(shù)天內 數(shù)月無緩解,典型和不典型的病理形態(tài),脫髓鞘 炎癥反應 軸索損害 膠質增生 髓鞘再生,壞死 血管改變 少突膠質細胞病變 神經元病變,Diagnosis of MS: The McDonald criteria Ann Neurol. 2001;50:121,,,,? 2,1,,Clinical relapse,1 (CIS),,? 2,dissemination in space in MRI or positive CSF and ? 2 MRI lesions or second relapse,? 2,1,none; clinical evidence sufficient,positive CSF AND dissemination in space in MRI: ? 9 cerebral T2-lesions or ? 2 spinal lesions or 4-8 cerebral lesions and 1 spinal lesion or positive VEP and 4-8 cerebral lesions or positive VEP and < 4 zerebralen L?sionen and 1 spinal lesion AND dissemination in time in MRI or persistent progression for 1 year,dissemination in time in MRI or second relapse,dissemination in space in MRI or positive CSF and ? 2 MRI lesions AND dissemination in time in MRI or second relapse,,Additional requirements for diagnosis,Lesions,0 (slow progression),? 2,1,1,,,兩次或兩次以上明確的發(fā)作,臨床上有兩個或更多的病變的客觀證據(jù),可診斷M.S. 不需要其它輔助檢查的證據(jù) 但是通常MRI、CSF、VEP至少應該有一項異常 如果上述檢查均無異常，診斷應謹慎，必需排除其它疾病,McDonald criteria 2001,兩次或兩次以上明確的發(fā)作,臨床上有一個病變的客觀證據(jù) MRI顯示空間的多發(fā)；或 兩個或兩個以上與M.S.臨床表現(xiàn)一致的MRI病變加陽性的CSF表現(xiàn)；或 再一次不同部位的發(fā)作,McDonald criteria 2001,M.S.腦內病變的MRI標準： 1個Gd增強的病灶或9個T2W高信號病灶； 至少1個天幕下病灶； 至少1個近皮層病灶； 至少3個腦室周圍病灶； 以上4項中具備3項 1個脊髓病灶可代替1個腦內病灶 病灶在橫斷面直徑應該在3mm以上 Data from Barkhof et al and Tintore et al.,McDonald criteria 2001,一次發(fā)作,臨床上有兩個或更多的病變的客觀證據(jù) MRI顯示時間的多發(fā)；或 第二次臨床發(fā)作；,McDonald criteria 2001,M.S. 病變時間多發(fā)的MRI標準： 臨床發(fā)作后3月或以上MRI出現(xiàn)與臨床表現(xiàn)不相符的Gd增強病灶；如果無增強病灶，需要MRI隨訪，隨訪時間推薦為3月(不嚴格)，此時出現(xiàn)T2W新病灶或Gd增強病灶,符合時間多發(fā) Barkhof et al.,McDonald criteria 2001,一次發(fā)作,臨床上有一個的病變的客觀證據(jù) MRI顯示空間的多發(fā)；或 兩個或兩個以上與M.S.一致的MRI病變加陽性的CSF表現(xiàn)；和 MRI顯示時間的多發(fā)；或 第二次臨床發(fā)作；,McDonald criteria 2001,沒有明顯的發(fā)作而表現(xiàn)為隱匿的進展性的神經病學表現(xiàn)，提示為多發(fā)性硬化 陽性的CSF表現(xiàn)；和 空間的多發(fā)：a.9個或9個以上腦內T2W病灶，或b. 2個或2個以上脊髓病灶，或c.4-8個腦內病灶加1個脊髓病灶；或 異常的VEP伴有MRI上4-8個腦內病灶或4個以下腦內病灶加一個脊髓病灶；和 MRI顯示時間的多發(fā)；或 持續(xù)進展1年； 符合上述標準診斷為原發(fā)進展型M.S.,McDonald criteria 2001,Diagnosis of MS: The McDonald criteria （2005 revised）,,,,? 2,1,,Clinical relapse,1 (CIS),,? 2,dissemination in space in MRI or positive CSF and ? 2 MRI lesions or second relapse,? 2,1,none; clinical evidence sufficient,1 year of disease progression AND 2 of the following: (1) positive brain MRI findings (2) positive spinal cord MRI findings (3) positive CSF findings,dissemination in time in MRI or second relapse,dissemination in space in MRI or positive CSF and ? 2 MRI lesions AND dissemination in time in MRI or second relapse,,Additional requirements for diagnosis,Lesions,0 (slow progression),? 2,1,1,,,CSF finding is no longer a requirement for the diagnosis of PPMS,`,診斷定義,MS 完全符合標準，其它疾病不能更好的解釋臨床表現(xiàn) Possible MS 不完全符合標準，臨床表現(xiàn)懷疑MS Not MS 在隨訪和評估過程中發(fā)現(xiàn)其它能更好解釋臨床表現(xiàn)的疾病診斷,早期診斷MS,CIS以及亞臨床狀態(tài) 首次臨床發(fā)作，臨床上可以有累及一個或多個CNS結構的癥候 提示為MS的特殊臨床癥候 單側視神經炎(伴疼痛) 部分性脊髓炎 Lhermitte’s syndrome Useless hand syndrome 局限的腦干和小腦癥候 復視/核間性眼肌麻痹 MRI病灶: 數(shù)量，部位，大小，形狀,累及視覺系統(tǒng)的CIS,區(qū)分是否為視神經炎 非視神經累及（eg：視網(wǎng)膜血管病 ） 非炎癥性視神經?。╡g：假性腦瘤、中毒） 炎癥性視神經?。╡g：結節(jié)病、膠原病 ） 頭顱MRI掃描存在2個或以上的白質病灶 至少3mm 至少1個在腦室旁 橢圓形,累及脊髓的CIS,區(qū)分是否為脊髓炎 脊髓血管?。ˋVF） 結締組織病累及脊髓（SLE、Sjogren） 營養(yǎng)代謝障礙 區(qū)分橫貫性脊髓炎和部分性脊髓炎 不對稱 感覺受累明顯 通常沒有尿潴留 脊髓MRI掃描 病灶長度<2個椎體 橫斷面局灶病灶,累及腦干的CIS,脫髓鞘疾病常見的腦干綜合征 三叉神經痛 前庭障礙 三叉神經病，5-7顱神經累及 不常見于脫髓鞘疾病的腦干綜合征 動眼神經病 Wallenberg綜合征 閉鎖綜合征,早期診斷MS的意義,開始早期的治療與監(jiān)測 防止軸索損害 阻止表位擴散 阻止炎癥免疫反應惡性循環(huán),Early Strength, Long Benefit,表位擴散 (Epitope spread),CNS損傷導致多種系統(tǒng)性免疫的抗原成分釋放 免疫攻擊反應的擴展并增強器官特異性的自身免疫性疾病 兩種主要的類型: 分子間intermolecular epitope spread 分子內intramolecular epitope spread,分子間 由一個髓鞘抗原擴散到另一個髓鞘抗原 如免疫反應開始指向MBP，但隨著MOG（myelin oligodenrocyte glycoprotein；MOG ） 釋放，免疫反應指向攻擊MOG 分子內 在同一個特定的蛋白成分內不同肽段擴散 如免疫反應開始指向MBP 82-99，但隨著髓鞘的破壞，免疫反應指向攻擊 MBP 102-118,表位擴散 (Epitope spread),MS臨床進展與軸索損害,MS患者可以出現(xiàn)認知功能的損害，特別是近期記憶障礙 這種認知損害可以發(fā)生在早期患者脫髓鞘病變很小的情況下，并隨著疾病進展逐漸加重,???!,T1WI “Black hole”反映急性軸索損傷,,,,多發(fā)性硬化的治療原則,減輕癥狀 緩解遏止病程（減緩病情發(fā)展，減少復發(fā)） 改善病人生活質量,MS治療的主要目的,抑制炎性脫髓鞘病變進展 防止急性期病變惡化及緩解期復發(fā) 晚期采取對癥和支持療法，減輕神經功能障礙帶來的痛苦。,,MS治療流程,,治療的常見藥物,類固醇激素 甲基強的松龍、地塞米松、強的松 免疫抑制劑 硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶啶、米托恩醌 免疫調節(jié)劑 Beta-IFN(利比、avonex、betaseron) Mylinex（2007，serono 口服） 其他 IVIG 新的藥物 Statins、copaxone、Antegren、T細胞疫苗,推薦的急性發(fā)作治療方案,大劑量甲強龍沖擊治療(level A) 對嚴重的頑固性發(fā)作(對IVMP反應差)應用血漿交換(level B),緩解期進展期治療方案,干擾素beta 抑制T-細胞激活和向腦內遷徙,干擾素beta 抑制巨噬細胞激活和其介導的脫髓鞘,干擾素beta 抑制激活T細胞與抗原呈遞細胞的相互作用,干擾素治療的主要不良事件,何時停藥或改變治療方法,合并用藥,轉為另一種不同作用機制的治療藥物,治療失敗 復發(fā)率無變化 EDSS 持續(xù)進展,不可耐受的不良反應,,常見癥狀治療,痙攣 Baclofen——10mg/d逐漸加量 Benzodiazepines Dantrolene丹曲林 疲乏 Amantadine——100mg qd/bid Pemoline匹莫林——20mg qd 短期應用 抑郁 Desipramine地昔帕明/去甲丙米嗪——25mg/d逐漸加量 Sertraline——50mg qd逐漸加量 三叉神經痛 Carbamazepine——200mg/d逐漸加量 Baclofen,陣發(fā)性癥狀群(痛性痙攣) Carbamazepine——痛 Hydroxyzine羥嗪——癢 疼痛 Amitriptyline——25mg/d逐漸加量 Carbamazepine——200mg/d逐漸加量 神經原性膀胱 非抑制性（抗膽堿） Propantheline丙胺太林——15mg qid逐漸加量 Oxybutynine奧昔布寧,尿多靈——5mg bid逐漸加量 抑制性（膽堿性） 甲酰甲膽堿,個性化治療 Individualized Therapy,Giving the right drug to the right patient at the right dose at the right time,謝 謝！,,認識典型癥候和不典型癥候,,感覺障礙, Lhermitte’s 疼痛 肌無力,,視覺癥狀,,復視 眩暈 言語障礙 吞咽困難,,震顫, 行走不穩(wěn),,認知減退,,,情感失禁,,膀胱直腸癥候,,,核間性眼肌麻痹 Uhthoff's symptoms Lhermitte's sign,