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肝 性 腦 病,(hepatic encephalopathy),病 例 討 論,3,男性，56歲，有乙肝病史多年，雙下肢水腫、腹脹、腹水、皮膚粘膜出血兩月余。一周前出現(xiàn)夜間失眠，白天昏睡。一天前食雞蛋后出現(xiàn)言語含糊，答非所問。體檢：T36℃，P80次/分，R18次/分，Bp100/70mmHg，嗜睡，構音困難，對答不切題，注意力及計算力減退，定向力差。消瘦，慢性肝病面容，鞏膜黃染，撲翼樣震顫（+），腹壁可見靜脈曲張，脾肋下2cm，腹部移動性濁音（+），雙下肢可見淤斑。 實驗室檢查：肝功AST:71u/l、ALT: 92u/l、TBil：58.6umol/L 、DBil:36.3umol/L、A/G: 29/45g/L，PTA38%，血氨：150umol/L。腦電監(jiān)測(EEG)示散在性慢波，偶有三相波。心電監(jiān)測無異常。頭顱CT無異常。B超示肝纖維化。,4,該病人可能的診斷？,Question1,5,初步診斷？,1.慢性乙肝肝硬化，肝功能失代償期 2.肝性腦病 3.門脈高壓癥,6,繼發(fā)于嚴重肝病的神經精神綜合征，稱為肝性腦病。,一、概念,,7,定 義,肝性腦?。℉epatic Encephalopathy，HE）： 是由嚴重肝病或門-體分流引起的、以代謝紊亂為基礎、中樞神經系統(tǒng)功能失調的綜合征。 臨床表現(xiàn)： 輕者可僅有輕微的智力減退； 嚴重者出現(xiàn)意識障礙、行為失常和昏迷。,,8,二、病因及分類,9,,三、發(fā)病機制,,?,毒 物,肝功能衰竭、門-體分流 →大量毒物入血→NS功能代謝障礙 什么毒物(what)？ 嚴重肝病時為什么增多(why)？ 如何引起NS功能代謝障礙(how)？,10,(一)氨中毒學說,【學說論點】 嚴重肝病時尿素合成障礙，致使血氨升高并通過血腦屏障，引起腦功能障礙。,11,嚴重肝病時血氨升高的原因？,Question2,12,,(1)氨的清除↓ 肝功能障礙, 尿素合成↓ 側支循環(huán)建立, 氨繞過肝臟進入體循環(huán) (2)氨的生成↑ 消化道出血 (血液蛋白&細菌) 腸道淤血, 細菌活躍 (食物蛋白&細菌) 肝腎綜合征時血尿素↑(尿素&細菌 ) 肌肉活動增強, 產NH3↑,1.血氨升高的原因,,13,正常血氨的來源和清除,鳥氨酸 循環(huán),來源：,（1）腸道產NH3,（2）腎臟產NH3,（3）肌肉產NH3,,14,,,,,,,尿素,AA,NH3,,,,NH3,,,,,NH3?,,,尿素,,,NH3 ?,,腦,體循環(huán),肝,腸,,側支循環(huán),?,鳥氨酸循環(huán),15,氨對腦的毒性作用？,Question3,16,2.氨對腦的毒性作用 (1)干擾腦細胞能量代謝 ATP生成↓, 消耗↑ (2)使腦內神經遞質發(fā)生改變 興奮性遞質↓(谷氨酸, 乙酰膽堿) 抑制性遞質↑(谷氨酰胺,γ-氨基丁酸) (3)抑制神經細胞膜 干擾鈉泵，影響細胞膜離子轉運 NH3與K+在神經細胞膜上有競爭作用,17,臨床常用哪些降血氨的手段？,Question4,18,1 禁食蛋白質及粗糙食物 2 灌腸或導瀉清除腸內積食、積血 3 抑制腸菌生長，口服新霉素 4 口服乳果糖 5 靜點精氨酸以降低血氨,治療方案：,降血氨,19,【氨中毒學說的挑戰(zhàn)】,1.20%肝昏迷患者血氨正常 部分患者血氨恢復正常后，昏迷 程度無相應好轉 3.暴發(fā)性肝炎患者血氨水平與臨床 表現(xiàn)無相關性 4.部分患者用左旋多巴治療可使肝昏迷患者神志迅速恢復,20,【學說依據(jù)】 左旋多巴(L-DOPA)可使肝性昏迷患者的神志迅速恢復。,,假性神經遞質學說,21,,(二)假性神經遞質學說,1.假性神經遞質的概念,與正常神經遞質結構相似，但生理效能極弱的一類物質，稱為假性神經遞質(FNT)。,22,,,,,,,,,,,,,苯丙AA,酪AA,,苯乙胺,酪胺,單胺氧化酶(MAO) 分解,⊕,,,苯乙醇胺,β-羥酪胺,2.FNT的產生,脫羧酶,β-羥化酶,23,3.FNT的致病機制,FNT增多→競爭性取代去甲腎上腺素和多巴胺，但效能弱→網狀結構上行激動系統(tǒng)功能障礙→大腦功能抑制→昏睡乃至昏迷,24,4 FNT取代NNT的部位,網狀結構上行激動系統(tǒng),,昏迷,紋狀體,,撲翼樣震顫,25,使腎排氨及尿素↑,5 治療方案：,應用左旋多巴（L-DOPA）,機理：,1 使正常神經遞質生成↑,L-DOPA→ 腦 →脫羧和羥化 → NE+ DA,2 改善腎功能,26,【假性神經遞質學說的挑戰(zhàn)】,1.大鼠腦多巴胺和去甲腎上腺素減少，動物仍清醒 2.大鼠腦室內+羥苯乙醇胺，不昏迷 3.肝性腦病患者BCAA/AAA較正常人顯著↓ 4.糾正BCAA/AAA，部分患者中樞神經功能得 到改善,27,(三)血漿氨基酸失衡學說,3~3.5 正常時,0.6~1.2 肝性腦病時,BCAA,AAA,,28,BCAA↓,1.血漿氨基酸失衡的原因,AAA↑,2.氨基酸失衡與肝性腦病的關系,29,,,【血漿氨基酸失衡學說是 假性神經遞質學說的補充和發(fā)展】,與假性神經遞質學說相比，該學說強調假性神經遞質不單純來自腸道，也可由芳香族氨基酸在腦內代謝生成，并強調真性神經遞質減少的作用。,30,口服或靜注以支鏈氨基酸為主的氨基酸混合液,2 治療方案,31,【氨基酸失衡學說的挑戰(zhàn)】,1. 肝?。o腦?。┗颊連CAA/AAA均降低 2. 部分肝性腦病患者+ BCAA，糾正失衡，腦 病未見改善 3. 實驗性肝性腦病家兔外周血GABA水平增高 4. 肝性腦病患者腦內GABA受體增加,32,嚴重肝病時： 1.腸源性 GABA大量入腦。 2.GABA/BZ復合受體增多：它不僅能與GABA結合，也能與巴比妥類和苯二氮卓類(BZs)藥物結合 →Cl－內流→超極化阻滯→神經傳導抑制,(四)GABA(γ-氨基丁酸)學說,33,※正常時GABA來源及代謝：,34,1 肝分解GABA減少 2 上消化道出血， GABA生成增多 3 血腦屏障通透性增高,※嚴重肝病時腦內GABA增高原因：,35,GABA是腦內最主要的一種抑制性神經遞質。,突觸后抑制,※GABA的毒性作用：,36,1 抑菌 2 防止上消化道出血 3 慎用止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉藥，防止誘發(fā)肝性腦病 （因血腦屏障通透性增高） 4 受體拮抗劑：氟馬西尼（falumazenil),※治療方案：,37,,肝性腦病的發(fā)生機制復雜，研究尚不明確 基本傾向于上述四個致病機制 各個致病學說相互關聯(lián)、促進或加重肝性 腦病，特別是高血氨的致病性非常重要,（五） 當前觀點,38,肝性腦病的常見誘因？,Question5,39,四、肝性腦病的常見誘因（BAD PASS ICU）,B Bleeding 上消化道出血 A Ascities 放腹水 D Diuretic 大量排鉀利尿 P Protein 高蛋白飲食 A Anesthesia 麻醉藥 S Sleeping pill 安眠鎮(zhèn)靜藥 S Surgical operation 外科手術 I Infection 感染 C Constipation 便秘 U Uremia 尿毒癥,40,肝硬化—— 腹水 腹壁靜脈曲張,41,五、臨床癥狀與分期,42,根據(jù)意識障礙程度、神經系統(tǒng)表現(xiàn)和腦電圖改變，分四期： 一期（前驅期）：輕度性格改變和行為異常，應答尚準確，但吐詞不清楚且較緩慢。可有撲翼樣震顫，腦電圖多數(shù)正常。歷時數(shù)日或數(shù)周，有時癥狀不明顯，易被忽視。,臨床表現(xiàn),43,二期（昏迷前期）：以意識錯亂、睡眠障礙、行為異常為主要表現(xiàn)。病人有明顯神經系統(tǒng)陽性體征，如腱反射亢進、肌張力增高等。此期撲翼樣震顫存在，腦電圖有特征性異常。病人可出現(xiàn)不隨意運動及運動失調。,臨床表現(xiàn),44,三期（昏睡期）：以昏睡和精神錯亂為主，病人大部分時間呈昏睡狀態(tài)，可以喚醒，醒時尚可應答，但常有神志不清和幻覺。各種神經體征持續(xù)或加重。撲翼樣震顫仍可引出，腦電圖有異常波形。,臨床表現(xiàn),45,臨床表現(xiàn),四期（昏迷期）：神志完全喪失，不能喚醒。淺昏迷對疼痛等強刺激尚有反應，腱反射和肌張力仍亢進，撲翼樣震顫無法引出；深昏迷時，各種腱反射消失，肌張力降低，瞳孔散大，可出現(xiàn)陣發(fā)性驚厥、踝陣攣陽性。腦電圖明顯異常。,,46,撲翼樣震顫也稱肝震顫。囑病人兩臂平伸，肘關節(jié)固定，手掌向背側伸展，手指分開時，可見到手向外側偏斜，掌指關節(jié)、腕關節(jié)、甚至肘與肩關節(jié)的急促而不規(guī)則的撲擊樣抖動。若緊握病人手一分鐘，能感到病人抖動,47,,STAGES OF HEPATIC ENCEPHALOPATHY,Confusion,Drowsiness,Somnolence,Coma,1,2,3,4,Stage,Stages of Hepatic Encephalopathy,48,肝性腦病有哪些常見伴隨征象？,Question6,49,明顯黃疸 出血傾向 肝臭 感染 HRS 腦水腫,伴隨征象,50,51,52,檢測方法,心理智能測驗：語言測試，數(shù)字連接試驗、簽名試驗等行為測驗 血氨檢測：動脈血比靜脈血檢測準確 誘發(fā)電位：VEP、AEP、SEP 腦電圖：有診斷價值，并可判斷預后,53,,,,,,,7,Begin,End,Time to complete____________________,Number Connection Test (NCT),,,,,,,,,,,,,,,Sample handwriting,Draw a star,心理智能測驗,54,55,肝性腦病嚴重程度的判定,高級別的肝性腦病 意識水平低，不能合作 需要住院治療 相當于Ⅲ級和Ⅳ級的肝性腦病 低級別的肝性腦病 包括輕微肝性腦病、Ⅰ級和Ⅱ級肝性腦病 不需住院治療 進一步分類是通過客觀的指標，如誘發(fā)電位和臨界閃爍頻率,56,實驗室和其他檢查,影像學檢查 急性者行CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)腦水腫；慢性者可有腦萎縮 CT或MRI可排除腦血管意外及顱內腫瘤 磁共振波譜分析可測定慢性肝病患者大腦枕部灰質和頂部皮質膽堿、谷氨酰胺、肌酸等含量變化,,57,六、診斷,嚴重肝病和/或廣泛門體分流 智能下降或意識改變、行為失常 相關誘因的存在 明顯肝損或血氨增高 撲翼樣震顫和/或典型的EEG改變,58,七、鑒別診斷,精神癥狀為主者： 器質性精神病、乙醇性腦病、肝豆狀核變性 嗜睡、昏迷者： 水中毒、低血糖、高血糖相關事件、尿毒癥、 腦卒中、鎮(zhèn)靜劑過量、腦部感染,59,八、治療,治療原則： 治療原發(fā)疾病 消除誘因 減少腸內毒物的生成和吸收 降低血氨 糾正氨基酸失衡 拮抗GABA/BZ復合受體 對癥支持，防治相關并發(fā)癥 肝移植,60,消除誘因：,慎用麻醉藥、止痛、安眠、鎮(zhèn)靜類藥物，或禁用或減量及減少次數(shù)或以抗組胺藥代替安定 防治消化道出血，促進腸道積血排出 保持大便通暢和腸道微生態(tài)平衡 合理利尿和放腹水 積極糾正水電和酸堿失衡 積極防治感染,61,蛋白質的攝入,以往每天少于40克的蛋白質攝入的措施易導致負氮平衡，繼發(fā)增加的內源性蛋白質的分解。 內源性蛋白質的分解與限制蛋白攝入相比更易引起失代償肝硬化患者的氨基酸失衡，加重肝性腦病。 對肝性腦病患者的營養(yǎng)處理的重點不應放在蛋白的限制上。 應進一步尋找最耐受的蛋白質來源來預防營養(yǎng)不良。 補充BCAA？,62,減少腸內毒物生成和吸收,合理飲食：禁止或低蛋白飲食，植物蛋白為主，但需保證熱量正平衡，并盡早恢復適量蛋白飲食 起初<20g/d，以后可每隔48hr增加10-20g/d，直到40-60g/d 灌腸及增加腸道酸度：稀醋、乳果糖 通便、導瀉：乳果糖、膽寧片、硫酸鎂 恢復腸道微生態(tài)平衡：抗生素（利福昔明）、益菌劑,63,糾正代謝紊亂,降低血氨：谷氨酸鹽、鹽酸精氨酸、門冬氨酸尿氨酸、乙酰谷酰胺、門冬氨酸鉀鎂 調整血氨基酸平衡：BCAA為主CoAA口服或靜滴，但需保證熱量供給 拮抗GABA/BZ復合體：氟馬西尼、環(huán)丙沙星 糾正假性神經遞質：療效不肯定 溴隱亭、左旋多巴,64,綜合治療,糾正水電和酸堿失衡 保護腦細胞功能 保持呼吸道通暢 防治腦水腫 防止出血與低血壓 腹膜或血液透析糾正氮質血癥,65,改善肝功能 阻斷肝外門-體分流：TIPS 人工肝：適用于急性肝衰竭患者，為肝移植做準備 肝移植：由肝衰竭導致的嚴重和頑固性的HE是其適應癥。,治療-基礎疾病的治療,66,,,67,,,68,治療-患者教育,休息 酒精及藥物：嚴格禁酒 進食 食物 鈉和水的攝入 避免感染等,69,九、預 后,輕微HE經積極治療多能好轉 急性肝衰竭所致HE，誘因不明顯，發(fā)病后很快昏迷或死亡 肝功能較好的門體性腦病預后較好 肝功能差者預后較差 暴發(fā)性肝功衰所致的HE預后最差,70,習題,1.最易導致肝病者并發(fā)肝性腦病的因素是 A．大量進食含氮食物或藥物 B．門-體靜脈分流存在 C．糖和水電解質紊亂 D．腦水腫和繼發(fā)感染 E．休克和貧血,71,習題,2.肝昏迷暫停蛋白質飲食護理，不妥的是 A．意識障礙者禁食蛋白，以減少氨的生成 B．如神志清醒后可由進少量蛋白（20g／d）開始 C．每隔二天增加10g蛋白，逐漸達到50g/d D．如再度昏迷則禁用蛋白質 E．蛋白質選用動物蛋白為宜，因含必需氨基酸,72,習題,3.肝性腦病最早表現(xiàn)為 A．定向力和理解力減退 B．性格行為異常 C．出現(xiàn)撲擊樣震顫 D ．腦電圖特征性異常,73,習題,4.江某，女性，50歲，肝硬化十余年伴大量腹水，近日出現(xiàn)意識障礙，血氨增高，肝腎功能減退，下列治療哪項不妥 A．選用谷氨酸鉀，降低血氨 B．精氨酸靜脈滴注 C．口服乳果糖，降低腸腔PH，減少形成和吸收 D．靜脈注射支鏈氨基酸補充能量，降低血氨 E．忌用一切對肝、腎功能損害的藥物,參考答案：A 解析： 谷氨酸鉀或谷氨酸鈉的作用機制是與游離氨結合形成谷氨酰胺，從而降低血氨。該藥偏堿性，堿中毒時要慎用。尿少時少用鉀劑,明顯腹水和水腫時慎用鈉劑。,74,5.肝性腦病患者為減少腸道氨的吸收，禁用 A.肥皂水清潔灌腸 B.生理鹽水清潔灌腸 C.硫酸鎂導瀉 D.白醋加生理鹽水灌腸 E.20%～40%甘露醇灌腸 參考答案：A 解析： 肝性腦病患者忌用肥皂水灌腸，因其可使腸腔內呈堿性，有利于氨離子彌散入腸黏膜進血循環(huán)至腦組織，使肝性腦病加重。,習題,75,,,謝謝！,