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1、諾 氟 沙 星第三代喹諾酮類抗菌藥物第三代喹諾酮類抗菌藥物 PPT制作：制作：Dylanchn諾氟沙星諾氟沙星(Norfloxacin)(Norfloxacin)是第是第3 3代喹諾酮類抗菌藥物，代喹諾酮類抗菌藥物，具有抗菌作用強(qiáng)、抗菌譜廣、生物利用度高、組織具有抗菌作用強(qiáng)、抗菌譜廣、生物利用度高、組織滲透性好、與其他抗菌素?zé)o交叉耐藥性、副作用小滲透性好、與其他抗菌素?zé)o交叉耐藥性、副作用小及口服吸收快等特點(diǎn)，對大腸桿菌、肺炎桿菌、產(chǎn)及口服吸收快等特點(diǎn)，對大腸桿菌、肺炎桿菌、產(chǎn)氣桿菌等遙植樹菌科細(xì)菌具有強(qiáng)大的抗菌作用。氣桿菌等遙植樹菌科細(xì)菌具有強(qiáng)大的抗菌作用。中文名中文名:1-:1-乙基乙基-6

2、-6-氟氟-1,4-1,4-二氫二氫-4-4-氧代氧代-7-(1-7-(1-哌嗪基哌嗪基)-3-)-3-喹喹啉羧酸；啉羧酸；英文名稱英文名稱: :1-ethy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-1-ethy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazine)-3-quinoline carboxylic acidpiperazine)-3-quinoline carboxylic acid；通用名通用名: :諾氟沙星諾氟沙星(Norfloxacin),(Norfloxacin),氟哌酸氟哌酸(Floxacin)(Floxacin

3、)；基本化學(xué)性質(zhì)基本化學(xué)性質(zhì): :分子量為分子量為319.34,319.34,類白色至淡黃色類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末。熔點(diǎn)結(jié)晶性粉末。熔點(diǎn)227-228227-228。易溶于酸、堿溶液。易溶于酸、堿溶液, ,極微溶于水和醇。無臭極微溶于水和醇。無臭, ,味微苦。味微苦。藥藥 物物 介介 紹紹NOFOHOHNNH3C1、平面結(jié)構(gòu)式、平面結(jié)構(gòu)式2、空間結(jié)構(gòu)模型、空間結(jié)構(gòu)模型藥藥 物物 合合 成成 路路 線線1 1、目前，國內(nèi)外通常以、目前，國內(nèi)外通常以3-3-氯氯-4-4-氟苯胺氟苯胺為起始原料為起始原料, ,與原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯環(huán)合后經(jīng)與原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯環(huán)合后經(jīng)乙基化乙基化、水

4、水解解、哌嗪縮合哌嗪縮合、精制精制等步驟最終制得諾氟沙星。等步驟最終制得諾氟沙星。HC(OC2H5)3+ H2C(COOC2H5)2H5C2O -CH=C(COOC2H5)2EMME原始合成路線如圖：原始合成路線如圖：反應(yīng)過程中HC(OC2H5)3+H2C(COOC2H5)2H5C2O-CH=C(COOC2H5)2，因此，也有以3-氯-4-氟苯胺和乙氧甲叉丙二酸二乙酯(EMME)直接作為起始原料制得中間體3。由于在各步反應(yīng)中均有副反應(yīng)產(chǎn)生，因而各反應(yīng)步驟的工藝控制是產(chǎn)品質(zhì)量保證的關(guān)鍵。2 2、合成路線、合成路線改進(jìn)改進(jìn)以以7-7-氯氯-3-3-乙氧羰基乙氧羰基-6-6-氟氟-4-4-氫喹啉氫喹

5、啉( (簡簡稱環(huán)化脂稱環(huán)化脂) )為起始原料，經(jīng)乙基化、水為起始原料，經(jīng)乙基化、水解、縮哌嗪反應(yīng)得到諾氟沙星。解、縮哌嗪反應(yīng)得到諾氟沙星。乙基化反應(yīng) 由于溴乙烷沸點(diǎn)低由于溴乙烷沸點(diǎn)低(38. 51)(38. 51)，易揮發(fā)。將其慢慢滴入反應(yīng)液中，反應(yīng)不易揮發(fā)。將其慢慢滴入反應(yīng)液中，反應(yīng)不至太激烈，且溫度易控制，使反應(yīng)順利進(jìn)至太激烈，且溫度易控制，使反應(yīng)順利進(jìn)行。慢慢滴加溴乙烷，反應(yīng)液中溴乙烷濃行。慢慢滴加溴乙烷，反應(yīng)液中溴乙烷濃度低，反應(yīng)選擇性增加，更有利于生成度低，反應(yīng)選擇性增加，更有利于生成N-N-乙基酸酯，減少副產(chǎn)物乙基酸酯，減少副產(chǎn)物O-O-乙基酸酯的適，乙基酸酯的適，使反應(yīng)更完全，提

6、高了收率，縮短了反應(yīng)使反應(yīng)更完全，提高了收率，縮短了反應(yīng)時(shí)間。時(shí)間?？s哌嗪反應(yīng)縮哌嗪反應(yīng) 此反應(yīng)屬此反應(yīng)屬S SN N1 1反應(yīng)，反應(yīng)，提高溶劑的極性有利于取代反提高溶劑的極性有利于取代反應(yīng)的發(fā)生。應(yīng)的發(fā)生。但由于親核取代時(shí)但由于親核取代時(shí)7-7-氯和氯和6-6-氟相競爭氟相競爭, ,在一在一般條件下可生成般條件下可生成25%25%左右的左右的6-6-氟被哌嗪取代的副產(chǎn)物。氟被哌嗪取代的副產(chǎn)物?；诜辑h(huán)上基團(tuán)對親核試劑的敏感性是基于芳環(huán)上基團(tuán)對親核試劑的敏感性是FClFCl。因此以無。因此以無水乙醇代替無水正丁醇，增加了溶劑的極性。有利于中水乙醇代替無水正丁醇，增加了溶劑的極性。有利于中間過渡

7、態(tài)的形成，使反應(yīng)更充分，收率得以提高。該歩間過渡態(tài)的形成，使反應(yīng)更充分，收率得以提高。該歩收率為收率為82.3%82.3% (1) (1)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，工藝改進(jìn)后，降低了氟哌酸實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，工藝改進(jìn)后，降低了氟哌酸的成本，改善了生產(chǎn)環(huán)境，氟哌酸的收率提高。的成本，改善了生產(chǎn)環(huán)境，氟哌酸的收率提高。 (2)(2)乙基化反應(yīng)，反應(yīng)物采用一次加入，溫和溫乙基化反應(yīng)，反應(yīng)物采用一次加入，溫和溫度反應(yīng)，用度反應(yīng)，用NaNa2 2COCO3 3代替代替K K2 2COCO3 3，收率提高，成本降低，收率提高，成本降低些?？s哌嗪反應(yīng)，有的單位采用非質(zhì)子極性溶劑代些?？s哌嗪反應(yīng)，有的單位采用非質(zhì)子極性溶劑代替

8、無水正丁醇，反應(yīng)更完全，收率也有提高。替無水正丁醇，反應(yīng)更完全，收率也有提高。 目前國內(nèi)的諾氟沙星生產(chǎn)工藝路線為目前國內(nèi)的諾氟沙星生產(chǎn)工藝路線為: :以以3-3-氯氯-4-4-氟苯胺氟苯胺為原料，與乙氧甲叉丙二酸二乙醋為原料，與乙氧甲叉丙二酸二乙醋(EMME)(EMME)縮合，經(jīng)環(huán)化形成縮合，經(jīng)環(huán)化形成喹啉環(huán)，然后進(jìn)行乙基化、水解，最后與無水哌嗪縮合制得喹啉環(huán)，然后進(jìn)行乙基化、水解，最后與無水哌嗪縮合制得氟哌酸酸氟哌酸酸(I)(I)、總收率為、總收率為40%50%40%50%。該工藝主要存在以下缺。該工藝主要存在以下缺點(diǎn)點(diǎn):(1):(1)環(huán)化反應(yīng)需在環(huán)化反應(yīng)需在300300以上高溫下進(jìn)行，且采

9、用粘度較大以上高溫下進(jìn)行，且采用粘度較大的二苯醚作溶劑，后處理工藝繁瑣。的二苯醚作溶劑，后處理工藝繁瑣。(2)(2)水解產(chǎn)物直接與無水水解產(chǎn)物直接與無水哌嗪縮合反應(yīng)時(shí)，大約有哌嗪縮合反應(yīng)時(shí)，大約有25%25%的的6 6位上的氟被哌嗪取代生成無位上的氟被哌嗪取代生成無抗菌活性副產(chǎn)物，而影響氟哌酸的總收率和產(chǎn)品質(zhì)量?？咕钚愿碑a(chǎn)物，而影響氟哌酸的總收率和產(chǎn)品質(zhì)量。 在此工藝路線基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，高溫環(huán)化時(shí)選用價(jià)廉、粘在此工藝路線基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，高溫環(huán)化時(shí)選用價(jià)廉、粘度小的高沸點(diǎn)柴油作為溶劑，而且還可以反復(fù)套用，使得前度小的高沸點(diǎn)柴油作為溶劑，而且還可以反復(fù)套用，使得前兩步反應(yīng)收率高達(dá)兩步反應(yīng)收率高達(dá)

10、95%95%以上，乙基化反應(yīng)中，原工藝采用以上，乙基化反應(yīng)中，原工藝采用K K2 2 COCO3 3作為縛酸劑，改用作為縛酸劑，改用NaNa2 2COCO3 3來代替，消除了乙基物副產(chǎn)物的來代替，消除了乙基物副產(chǎn)物的生成。另外，無水哌嗪縮合反應(yīng)中，直接采用乙基化產(chǎn)物與生成。另外，無水哌嗪縮合反應(yīng)中，直接采用乙基化產(chǎn)物與醋醉、硼酸反應(yīng)生成硼絡(luò)合物，再與無水哌嗪縮合、水解得醋醉、硼酸反應(yīng)生成硼絡(luò)合物，再與無水哌嗪縮合、水解得到目標(biāo)產(chǎn)物到目標(biāo)產(chǎn)物I I這樣既避免了這樣既避免了6-6-位上的氟被哌嗪取代的副產(chǎn)物，位上的氟被哌嗪取代的副產(chǎn)物，提高了縮合反應(yīng)收率，又改善了產(chǎn)品的質(zhì)量。與原工藝相比提高了縮合反應(yīng)收率，又改善了產(chǎn)品的質(zhì)量。與原工藝相比總收率可達(dá)總收率可達(dá)65%65%以上，提高以上，提高15%15%左右。左右。Thank you ! !