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1、腎上腺素能受體阻滯劑 由于腎上腺素能受體阻滯劑在臨床可得到，因而是首先用于治療慢性HF（心力衰竭）的抗腎上腺素能藥物。盡管目前臨床上有三類受體阻滯劑，但慢性HF患者只能在一定程度上耐受“第二代”選擇性1受體阻滯劑或“第三代”受體阻滯-血管擴(kuò)張劑。 第二代1受體阻滯劑可以耐受是因?yàn)樗麄儾蛔钄嘈呐K的突觸前或突觸后2受體，“第三代”受體阻滯劑是因?yàn)樗鼈兛梢越档秃筘?fù)荷，進(jìn)而減輕了腎上腺素能阻斷引起的心排出量下降。已經(jīng)成功用于HF治療的受體阻滯劑的受體結(jié)合特性。代數(shù)代數(shù)/分?jǐn)?shù)分?jǐn)?shù)藥物藥物K(1)(nM)K(1)(nM)1/2選擇性選擇性K(a1)(nM)1/a1選擇性選擇性第一代/非選擇性普萘洛爾4.1

2、8.52.1-第二代/1選擇性美托洛爾比索洛爾4512133451439074119-第三代/阻滯-血管擴(kuò)張卡維地洛布新洛爾奈必洛爾4.03.60.7295.02257.31.43529.42383302.466（19)*471受體阻滯劑的起始和靶劑量藥物藥物起始劑量起始劑量靶劑量靶劑量75-85kg靶劑量靶劑量75-85kg美托洛爾1.25或25PO qd200PO qd200PO qd比索洛爾1.25PO qd5PO qd10PO qd卡維地洛3.125PO big25PO bid50PO bid 不管哪種受體阻滯劑，治療慢性HF時(shí)，都必須以極低劑量開始（靶劑量的1/8-1/16),然后1

3、-2周緩慢增加一次劑量直到達(dá)到完全的受體阻滯劑量。 90以上的輕中度（第二階段）和70以上的重度（第三階段）HF患者都能耐受。對于受體阻滯劑治療心力衰竭以及負(fù)性重塑心臟的一般機(jī)制，已有很多的綜述。第二代和第三代受體阻滯劑都可以時(shí)間依賴性方式改變心臟固有的收縮功能，逆轉(zhuǎn)原發(fā)性和繼發(fā)性心肌病的心臟重塑。在治療初期由于抑制了腎上腺素能系統(tǒng)的支持作用會(huì)有心功能的下降。但是，患者表現(xiàn)并不一致，有些患者治療后病情可能惡化，表現(xiàn)為相反的臨床反應(yīng)。在發(fā)生衰竭和心臟重塑的人類心臟中，第二代和第三代受體阻滯劑都可以引起增加收縮功能和逆轉(zhuǎn)心肌重塑的心肌基因表達(dá)的變化。這些表達(dá)發(fā)生變化的基因?qū)儆谒^的胚胎基因家族，這

4、些基因與發(fā)生病理性肥大和收縮功能異常有關(guān)。 在一項(xiàng)比較酒石酸美托洛爾和卡維地洛的死亡率試驗(yàn)中，卡維地洛比酒石酸美托洛爾多降低了17%的死亡率，二者每天的平均劑量為85mg和42mg。 這個(gè)相對較低平均劑量的美托洛爾在降低心率和血壓方面也弱于卡維地洛。 考慮到整個(gè)人群中以及“嚴(yán)重-HF”亞組中對死亡率的降低程度在實(shí)質(zhì)上與卡維地洛的效果相似，提示兩者的差別，至少有一部分可能是由于即刻釋放的酒石酸美托洛爾的1阻滯劑量較低所致，而不是二者療效之間有絕對的差別。比索洛爾 比索洛爾屬于第二代選擇性1受體阻滯劑，對人類1受體的親和力是2受體的近120倍。比索洛爾的清除期（9-12小時(shí)）和藥理學(xué)半衰期（12-

5、14小時(shí)）均較長，適于一天一次給藥。 在美國，比索洛爾被批準(zhǔn)用于治療高血壓，而在歐洲被批準(zhǔn)用于HF和高血壓治療。受體阻滯劑治療慢性心力衰竭的臨床試驗(yàn) CIBIS-I試驗(yàn)：結(jié)果顯示比索洛爾可降低死亡率20%，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且，該臨床試驗(yàn)的益處僅局限于非缺血性心肌病。盡管在試驗(yàn)中總體的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其降低死亡率的幅度與ACEIs相似，因而被認(rèn)為是鼓舞人心的。該結(jié)果促進(jìn)了第二個(gè)研究。 CIBIS-II試驗(yàn)：被提前18個(gè)月終止，因?yàn)樵诒人髀鍫栔委熃M全因死亡率下降了32%（P0.001）。入選了2647例III或IV級(jí)的缺血性或非缺血性心肌病所致的HF患者，除了降低死亡率以外，比索洛爾還

6、可降低住院次數(shù)（20%）和心血管死亡（29%）。猝死發(fā)生下降了44%且達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，泵衰竭引起的死亡降低了26%但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 CIBIS-II試驗(yàn)成為受體阻滯劑治療慢性HF的一個(gè)里程碑式臨床試驗(yàn)。卡維地洛目前在美國卡維地洛已被批準(zhǔn)用于慢性HF的治療，其他很多國家也已批準(zhǔn)?？ňS地洛有較弱的選擇性1受體阻滯作用，同時(shí)對a1腎上腺素受體有較高的親和力以及部分的抗氧化作用。因?yàn)榭ňS地洛具有較強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，因此在初始治療階段以及滴定劑量期間其副作用與高度選擇性的第二代受體阻滯劑不同，直立性低血壓的癥狀較為突出。低劑量時(shí)（6.25mg，每天2次），在HF患者中表現(xiàn)為1選擇性。在較高的靶劑量時(shí)，阻

7、斷所有的與肥大以及其他不良生物學(xué)作用相關(guān)的三種腎上腺素受體（ 1、 2和a1受體），這些受體與人類心力衰竭時(shí)的心臟重塑和心肌功能不全有關(guān)。而且卡維地洛同時(shí)阻斷突觸前2受體，因而可能會(huì)輕度降低心臟的腎上腺素能驅(qū)動(dòng)?？赡苁瞧鋸V泛的抗腎上腺素能作用，卡維地洛改善心臟功能和逆轉(zhuǎn)心臟重塑方面的益處較為明顯且一致?？ňS地洛藥效學(xué) 是一個(gè)高度脂溶性的受體阻滯劑，在肝臟內(nèi)以立體構(gòu)象特異的方式代謝。 總體上卡維地洛對1受體和a1受體的阻滯作用相似，卡維地洛的清除半衰期在健康志愿者和高血壓患者中為4-6個(gè)小時(shí)，因?yàn)樾枰刻?次給藥。 但是，卡維地洛的受體解離動(dòng)力學(xué)較慢，因而在靜脈給藥表現(xiàn)為一個(gè)三室模型，清除半衰期

8、為14.5小時(shí)。因此，卡維地洛中斷給藥后不太會(huì)發(fā)生受體撤藥現(xiàn)象?？ňS地洛臨床試驗(yàn) COPERNICUS試驗(yàn)，卡維地洛能夠顯著降低死亡率。 CAPRICORN試驗(yàn)，卡維地洛使12個(gè)月內(nèi)死亡危險(xiǎn)性降低了38%，死亡危險(xiǎn)性或因HF住院下降了31%。 CAPRICORN試驗(yàn)中，評價(jià)了卡維地洛對心肌梗死后LV功能不全患者的效果。降低了總死亡率（23%，P=0.03)、心血管死亡（25%，P0.05)和非至死性心肌梗死（41%，P=0.014)布新洛爾是一個(gè)完全沒有選擇性的第三代受體阻滯劑，因?yàn)橛形⑷醯腶1受體阻滯作用所以有輕度的擴(kuò)血管作用。它的藥物動(dòng)力學(xué)特征與卡維地洛相似。布新洛爾的輕度擴(kuò)血管作用以及輕

9、度的“逆向激動(dòng)”效應(yīng)使得HF患者包括晚期HF都能很好的耐受。“逆向激動(dòng)”是指受體拮抗劑可以抑制與C蛋白偶聯(lián)，且能在沒有激動(dòng)劑結(jié)合的情況下傳遞信號(hào)的“激活狀態(tài)”的受體。用高親和力受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在人類心臟中這種預(yù)先偶聯(lián)的腎上腺素能受體占到總受體的10%-30%。具有高度“逆向激動(dòng)”的受體拮抗劑如美托洛爾抑制這些處于激活狀態(tài)受體的能力強(qiáng)于布新洛爾，這可能是與美托洛爾和卡維洛爾相比，布新洛爾對心臟本身的抑制較弱以及24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖發(fā)現(xiàn)心律較低的原因。這一特性使得布新洛爾治療時(shí)很少發(fā)生癥狀性心動(dòng)過緩。輕度的“逆向激動(dòng)”效應(yīng)可以增加HF患者多受體阻滯劑的耐受性。布新洛爾具有全面的抗腎上腺素能活性，可

10、以用于晚期，3期HF的治療。 布新洛爾對多個(gè)次要終點(diǎn)都可產(chǎn)生達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的有益效果，包括心血管死亡、HF住院、死亡和住院聯(lián)合終點(diǎn)、心臟移植、LV和RV功能以及心肌梗死。布新洛爾是第一個(gè)顯示出可以降低慢性HF或缺血性心肌病患者心肌梗死發(fā)生率的受體阻滯劑。 布新洛爾的抗交感作用和全面的抗腎上腺素能作用可能加強(qiáng)了其在某些伴有LV功能不全人群中的療效，如有缺血發(fā)生的患者或因?yàn)槟I上腺素受體多態(tài)性的原因而需要更強(qiáng)效的抗腎上腺素能作用的患者。奈必洛爾 是另一個(gè)正在研究中的第三代受體阻滯-血管擴(kuò)張劑，在歐洲已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療高血壓。奈必洛爾有明顯的1選擇性，因此與已有和在研究的治療HF的第三代藥物相比，這一

11、點(diǎn)較為特別。 它的另一個(gè)特別之處是它的擴(kuò)血管作用可能是由于一氧化氮的生成。受體阻滯劑治療慢性心力衰竭的類臨床效應(yīng)效果受體阻滯劑降低總死亡率美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛降低心血管死亡率美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛、布新洛爾降低心血管死亡率和因HF住院酒石酸美托洛爾、美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛、布新洛爾改善HF癥狀酒石酸美托洛爾、美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛降低心臟移植的需要酒石酸美托洛爾、布新洛爾減少心肌梗死的發(fā)生率布新洛爾受體阻滯劑治療慢性心力衰竭的推薦級(jí)別與競爭性阻斷1腎上腺素受體有關(guān)的受體阻滯劑類作用。對于已接受了標(biāo)準(zhǔn)治療（包括利尿劑和ACEIs)的輕中度代償性缺血性和非缺血性HF以及伴

12、有NYHA 2-3癥狀（2期）的HF患者，如果沒有禁忌癥，都是使用受體阻滯劑的人群。血容量正常的重度，III或IV級(jí)（3期）HF也應(yīng)常規(guī)給予受體阻滯劑。對于失代償性III或IV級(jí)HF， 受體阻滯劑仍是禁忌的。由于停止用藥有惡化病情的危險(xiǎn)，當(dāng)HF患者受體阻滯劑的使用劑量已經(jīng)達(dá)到了維持量，就應(yīng)無限期使用。如正在應(yīng)用維持量受體阻滯劑的患者發(fā)生失代償性心力衰竭而需要使用正性肌力藥時(shí)，應(yīng)該使用PDEI而非受體激動(dòng)劑，因?yàn)槭荏w阻滯劑不會(huì)拮抗PDEI的血流動(dòng)力學(xué)作用。治療慢性心力衰竭時(shí)受體阻滯劑的選擇 受體阻滯劑間作用機(jī)制的藥理學(xué)特征的差異要比ACEIs甚或ARBs大很多。另一方面1受體在蛋白質(zhì)數(shù)量上，對去

13、甲腎上腺素的親和力以及病理學(xué)作用比其他腎上腺素受體通路更占優(yōu)勢，使得任何與1受體具有高結(jié)合力且沒有內(nèi)在擬交感活性的競爭性拮抗劑都有治療的類效應(yīng)。由于美托洛爾的1受體阻斷劑量比卡維地洛低， 1受體阻斷劑量的快速釋放型美托洛爾每天2次給藥，劣于高1受體阻斷劑量的卡維洛爾。 因此，低劑量的短效1受體阻滯劑如酒石酸美托洛爾和阿替洛爾不能與大劑量的卡維地洛，控釋型美托洛爾和比索洛爾一樣推薦治療HF。當(dāng)然，仍有可能即使使同等程度的阻斷1受體，卡維地洛也確實(shí)優(yōu)于選擇性1受體阻滯劑。受體阻滯劑治療慢性心力衰竭的局限性 盡管在原發(fā)性和繼發(fā)性擴(kuò)張型心肌病引起的HF中已經(jīng)證實(shí)了它們的有效性，還是應(yīng)該強(qiáng)點(diǎn)于普通HF人群， 受體阻滯劑的應(yīng)用還有一定的局限性。 首先一部分HF患者有受體阻滯劑的禁忌癥，比如反應(yīng)性呼吸道疾病、伴有心動(dòng)過緩的竇房結(jié)或傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病、血流動(dòng)力學(xué)失代償性重度HF。 第二，即使是輕度HF， 受體阻滯劑的初始治療和逐漸加量也是困難的，需要足夠的耐心和管理方法以最終達(dá)到靶劑量。 第三，在心功能的改善方面有些患者對受體阻滯劑沒有反應(yīng)，這些患者的預(yù)后比較差。 受體阻滯劑的重要性不是說明了慢性HF是可以治愈的，而是說明了對于某些患者藥物治療可以大大改善其預(yù)后。這些結(jié)果為進(jìn)一步設(shè)計(jì)可以改善衰竭心臟的生物學(xué)特征性治療措施提供了動(dòng)力。