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氟喹諾酮類抗菌藥物的合理選擇,藥劑科周西龍2017年5月,喹諾酮類藥物的分代,腸桿菌,銅綠假單胞菌,非典型菌,革蘭氏陽性菌,厭氧菌,泌尿道感染,全身感染,,喹諾酮類的抗菌譜和適用范圍,氟喹諾酮類藥物的作用機(jī)制,作用靶點(diǎn)：,DNA螺旋酶拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ通過抑制以上任一種酶而使細(xì)胞生長受阻，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。,氟喹諾酮類藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù),氟喹諾酮類藥物的作用特點(diǎn),繁殖期殺菌劑抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)吸收迅速完全，體內(nèi)分布廣，組織滲透力高血漿T1/2較長，給藥方便與其他類抗菌藥物間無交叉耐藥臨床應(yīng)用廣泛,氟喹諾酮類藥物適應(yīng)癥,泌尿生殖系統(tǒng)感染呼吸系統(tǒng)感染傷寒、副傷寒（二線治療）腸道感染腹腔、膽道、盆腔感染皮膚軟組織感染,氟喹諾酮類的耐藥機(jī)制,基因突變引起細(xì)菌DNA螺旋酶A亞基變異——低濃度耐藥產(chǎn)生保護(hù)藥物靶點(diǎn)的蛋白質(zhì)細(xì)菌細(xì)胞膜孔蛋白通道的改變細(xì)菌體內(nèi)的藥物泵出作用被激活，將抗菌藥排出菌體外——多重耐藥的主要原因,氟喹諾酮類的耐藥性,衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)對大腸埃希菌的耐藥率監(jiān)測：,*個(gè)別省市對環(huán)丙沙星的耐藥率高于80%，*對左氧氟沙星的耐藥率接近80%。,氟喹諾酮類的耐藥調(diào)查,2014年4月30日，WHO根據(jù)114個(gè)國家的數(shù)據(jù)，首次報(bào)告了全球抗菌藥的耐藥情況。報(bào)告顯示，氟喹諾酮類對于治療大腸桿菌引起的尿路感染的耐藥程度很高，發(fā)生率非常廣泛。目前，世界上許多國家，該治療對半數(shù)以上的患者無效。另沙門菌屬和志賀菌屬均對喹諾酮類耐藥。,氟喹諾酮類的藥物,諾氟沙星是第三代第一個(gè)含氟的喹諾酮類藥物?？咕V廣，作用強(qiáng)，對G-有較強(qiáng)活性，對金葡菌有效?？诜昭杆?，血藥濃度低，組織分布廣濃度高，以腎臟和前列腺的藥物濃度最高。在體內(nèi)不被代謝，原型自尿排出，尿中濃度極高，T1/2β短3.5小時(shí)。臨床主用于腸道和泌尿生殖道敏感菌感染。宜空腹服用，同時(shí)多飲水，避免產(chǎn)生結(jié)晶尿。,氟喹諾酮類的藥物,環(huán)丙沙星抗菌譜與諾氟沙星相似，對G-桿菌活性最強(qiáng)，對腸球菌、銅綠假單胞菌、肺炎球菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、耐藥金葡菌等的抗菌活性優(yōu)于其他同類藥物及頭孢菌素、氨基糖苷類等抗生素?？诜锢枚容^低，有肝臟首過效應(yīng)。,氟喹諾酮類的藥物,環(huán)丙沙星廣泛分布于許多組織或體液中并達(dá)有效治療濃度，以膽汁中藥物濃度最高；有腦膜炎癥時(shí)也可進(jìn)入腦脊液。適用于敏感菌所致的泌尿生殖系統(tǒng)、呼吸道、胃腸道、骨關(guān)節(jié)及皮膚軟組織感染。傷寒、抗TB——二線治療藥物。可與食物同服，但抗酸藥抑制本品吸收，應(yīng)避免同服。,氟喹諾酮類的藥物,左氧氟沙星抗菌活性是氧氟沙星的2倍，對葡萄球菌和鏈球菌的作用比環(huán)丙沙星強(qiáng)2～4。對G+和G-有較強(qiáng)的抗菌作用，對厭氧菌和腸球菌作用較差?？诜湛烨胰?，分布廣，在肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺、尿液中均可達(dá)有效濃度。,氟喹諾酮類的藥物,左氧氟沙星等量本品口服或靜注后的藥時(shí)曲線相似，可相互轉(zhuǎn)換?？咕V同氧氟沙星，但不良反應(yīng)遠(yuǎn)低于氧氟沙星。敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖系統(tǒng)、消化道、膽道、骨、關(guān)節(jié)、盆腔、耳鼻喉等部位的感染。2ml或5ml小容量注射劑中含有助溶劑可能帶來安全風(fēng)險(xiǎn)，慎用。,氟喹諾酮類的藥物,左氧氟沙星腎功能正常成年患者用藥劑量（肌酐清除率≥50ml/min）,氟喹諾酮類的藥物,左氧氟沙星腎功能正常成年患者用藥劑量（肌酐清除率﹤50ml/min）,氟喹諾酮類的藥物相互作用,與青霉素類合用對金黃色葡萄球菌有協(xié)同抗菌作用與氨基糖苷類合用對大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌有協(xié)同抗菌作用與茶堿類合用，可能使茶堿的清除減少，血藥濃度升高，出現(xiàn)茶堿中毒癥狀,氟喹諾酮類的藥物相互作用,避免與抗凝藥、含鋁、鎂等金屬離子的制劑，多種維生素，咖啡因合用與氯霉素、利福平、呋喃妥因等藥物有拮抗作用與抗酸藥合用，易抑制本類藥物的吸收，應(yīng)避免同服,胃腸道反應(yīng)周圍神經(jīng)病變中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害皮膚及光敏毒性關(guān)節(jié)病變肌腱炎和肌腱斷裂,心血管毒性血糖紊亂全身性損害血液系統(tǒng)毒性肝、腎毒性重癥肌無力加重,氟喹諾酮類的不良反應(yīng),氟喹諾酮類的不良反應(yīng),周圍神經(jīng)病變（可能不可逆性）癥狀:疼痛、灼燒感、刺痛感、麻木感、和/或虛弱或其他感覺方面的改變?nèi)巛p觸感、疼痛感、溫度感覺、位置感覺和震動(dòng)感覺等。建議：患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的癥狀時(shí)，停用氟喹諾酮，替換為其他的非氟喹諾酮類的抗菌藥物。發(fā)現(xiàn)：有些患者停用氟喹諾酮類藥品后，周圍神經(jīng)病變癥狀仍可持續(xù)一年之久。FDA研究發(fā)現(xiàn)1例致殘性周圍神經(jīng)病變和氟喹諾酮類藥品有持續(xù)相關(guān)性。,氟喹諾酮類的不良反應(yīng),中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害（8～24%）癥狀：頭痛、頭暈、震顫、抽搐、椎體外系外反應(yīng)、幻覺等，嚴(yán)重者出現(xiàn)癲癇大發(fā)作、精神分裂樣反應(yīng)、意識(shí)障礙等。建議：出現(xiàn)以上癥狀時(shí)，應(yīng)立即停藥，并采取適當(dāng)?shù)闹委煛Ｓ袊?yán)重腦動(dòng)脈硬化、癲癇等CNS疾病或腎功能不全的患者，應(yīng)慎用這類藥物。發(fā)現(xiàn)：不同喹諾酮類藥品中，蘆氟沙星和氧氟沙星的神經(jīng)/精神系統(tǒng)不良反應(yīng)構(gòu)成比相對較高。喹諾酮類因神經(jīng)系統(tǒng)損害導(dǎo)致患者死亡或出現(xiàn)后遺癥的病例報(bào)告較少。,氟喹諾酮類的不良反應(yīng),皮膚及光敏毒性癥狀：剝脫性皮炎、多形性紅斑、大皰性皮疹、皮疹、瘙癢及光敏性皮炎（曬傷、紅斑、滲出、水泡、水腫）等。建議：使用氟喹諾酮類藥品時(shí)（包括使用后數(shù)日內(nèi)），應(yīng)避免接觸日光及紫外光，可使用防曬霜、穿戴遮光衣物預(yù)防。過敏體質(zhì)及高齡患者、肝腎功能不全患者應(yīng)慎用或降低用量。發(fā)現(xiàn)：光敏反應(yīng)是氟喹諾酮類藥品的類反應(yīng)，與氟喹諾酮類的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。以司帕沙星最為突出，在司帕沙星的嚴(yán)重病例中，皮膚及其附件損害的構(gòu)成比高達(dá)50%以上，其他喹諾酮類的構(gòu)成比在7%至23%之間。,氟喹諾酮類的不良反應(yīng),肌腱炎和肌腱斷裂癥狀：腱疼痛、腫脹、炎癥或肌腱斷裂等建議：出現(xiàn)以上癥狀應(yīng)停藥，并建議患者立即休息或就診。發(fā)現(xiàn)：發(fā)生部位包括肩、手、二頭肌、拇指和其他部位的肌腱。合并使用糖皮質(zhì)激素，60歲以上老人，運(yùn)動(dòng)員或接受腎、心和肺移植者為高發(fā)人群。,氟喹諾酮類的不良反應(yīng),血糖紊亂癥狀：惡心、嘔吐、心悸、出汗、面色蒼白、饑餓感、肢體震顫、一過性暈厥等低血糖反應(yīng)。建議：對糖尿病患者應(yīng)密切監(jiān)測血糖變化情況；如發(fā)生低血糖時(shí)，立即停藥并采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?。發(fā)現(xiàn)：2013年8月，研究分析了臺(tái)灣78433例接受過抗生素治療的糖尿病患者的病歷資料，對比在服用氟喹諾酮類或大環(huán)內(nèi)酯類藥品30天內(nèi)由于低血糖癥和高血糖癥在急診就診或住院的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，與使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物相比，使用氟喹諾酮類藥品的糖尿病患者出現(xiàn)低血糖癥和高血糖癥的比例更高。,氟喹諾酮類的不良反應(yīng),全身性損害癥狀：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、多汗、乏力、水腫、瘙癢、蕁麻疹、呼吸困難等，主要表現(xiàn)為過敏樣反應(yīng)和過敏性休克。建議：詢問患者藥物過敏史；如首次出現(xiàn)皮疹或其他過敏反應(yīng)的癥狀應(yīng)立即停藥，嚴(yán)重者可使用腎上腺素，或吸氧、靜脈補(bǔ)液、使用抗組胺劑、皮質(zhì)類固醇等治療。發(fā)現(xiàn)：過敏樣反應(yīng)和過敏性休克，占全身性損害的70%以上。不同喹諾酮類藥品過敏性休克病例占該藥品總病例數(shù)的比例略有差異，但均在1%以下。,氟喹諾酮類的不良反應(yīng),腎損害癥狀：尿頻、少尿、結(jié)晶尿、尿液混濁、蛋白尿、面部水腫、腎炎，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎功能衰竭。建議：在服藥期間應(yīng)多飲水，稀釋尿液，每日進(jìn)水量應(yīng)在1200ml以上，避免與有尿堿化作用的藥物（如碳酸氫鈉、碳酸鈣、制酸藥、枸櫞酸鹽）同時(shí)使用。發(fā)現(xiàn)：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、羅氟沙星的血尿報(bào)告較多，帕珠沙星的腎功能衰竭病例所占比例相對較高。,氟喹諾酮類的不良反應(yīng),重癥肌無力加重癥狀：氟喹諾酮類藥物具有神經(jīng)肌肉阻滯活性，可使重癥肌無力患者的肌無力癥狀加重。甚至可導(dǎo)致部分重癥肌無力患者死亡或需輔助呼吸。建議：已知有重癥肌無力病史的患者應(yīng)避免使用氟喹諾酮類抗生素。發(fā)現(xiàn)：至2011年3月1日，美國FDA不良事件上報(bào)系統(tǒng)共確定了37例重癥肌無力發(fā)作和氟喹諾酮類藥品使用有關(guān)。我國藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中有4例氟喹諾酮類藥品引起的“重癥肌無力”報(bào)告。,氟喹諾酮類的不合理用藥,超適用人群給藥病例：患者，男，12歲，因“腹瀉”入院，給予靜脈滴注鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.2g（100ml）。用藥10分鐘后患兒即出現(xiàn)發(fā)音困難、呼吸困難等癥狀，立即停藥，并給予肌注馬來酸氯苯那敏注射液4mg，霧化吸入腎上腺素等措施，20分鐘后癥狀逐漸緩解，40分鐘后癥狀消失。,氟喹諾酮類的不合理用藥,超適用人群給藥解析：氟喹諾酮類藥物說明書中明確提示18歲以下患者禁用?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》喹諾酮類抗菌藥物注意事項(xiàng)中提示“18歲以下未成年患者避免使用本類藥物?！钡珖宜幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中，仍有18歲以下患者使用了左氧氟沙星注射劑的病例報(bào)告。,氟喹諾酮類的不合理用藥,存在相互作用的不合理用藥病例：患者，男，80歲。因“慢性阻塞性肺病、Ⅱ型糖尿病、高血壓、慢性腎功能不全、結(jié)腸癌術(shù)后”入院。查體：T:36.9℃，BP:140/90mmHg，P:110次/分，R:27次/分，口唇紫紺，雙肺呼吸音粗，可及干濕羅音。入院后予氨溴索、左氧氟沙星、奧美拉唑、多索茶堿等治療。用藥第2天在靜脈滴注0.5%左氧氟沙星注射液100ml時(shí)，患者出現(xiàn)胸悶，咳嗽、氣促加劇，查體：兩肺呼吸音粗，可聞及哮鳴音。即停用該組液體，予地塞米松注射液5mg靜推，約10分鐘后緩解。,氟喹諾酮類的不合理用藥,存在相互作用的不合理用藥氟喹諾酮類說明書提示氟喹諾酮應(yīng)避免與茶堿同時(shí)使用，如確需同時(shí)應(yīng)用，應(yīng)監(jiān)測茶堿的血藥濃度以調(diào)整其劑量。但國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中，有3例與茶堿類注射劑合用的病例報(bào)告，并且未監(jiān)測血藥濃度、調(diào)整劑量。,氟喹諾酮類的不合理用藥,存在相互作用的不合理用藥病例：患者，女，46歲，患者因“腹瀉2次伴輕度頭痛”就診，診斷為“胃腸炎”。給予靜脈滴注0.9%氯化鈉+鹽酸左氧氟沙星注射液0.2g+山茛菪堿注射液7mg治療，結(jié)束后1小時(shí)左右患者全身皮膚瘙癢，并出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)樣皮疹，惡心、嘔吐胃內(nèi)容物2次，胸悶、心悸，繼而神志不清、口唇及四肢末端發(fā)紺、出汗，血壓不升，診斷為過敏性休克，收入院給予抗過敏治療后好轉(zhuǎn)。,,氟喹諾酮類的不合理用藥,存在相互作用的不合理用藥解析：左氧氟沙星注射劑說明書提示左氧氟沙星注射劑不宜與其他藥物同瓶混合靜脈滴注，或在同一根靜脈輸液管內(nèi)進(jìn)行靜脈滴注。但國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中有左氧氟沙星注射劑與其他藥物同瓶混合靜脈滴注的病例報(bào)告。,氟喹諾酮類的不合理用藥,禁忌癥用藥病例：患者，女，55歲，既往有左氧氟沙星過敏史。因“混合痔”入院，給予靜脈滴注氯化鈉注射液250ml+左氧氟沙星注射液0.4g，約10分鐘（滴入約30ml）后，患者自覺發(fā)冷，心電監(jiān)護(hù)儀顯示：體溫37.5度，血壓86/54mmHg，心率64次/分，立即停藥，換用復(fù)方氯化鈉注射液快速滴入，約10分鐘后，發(fā)冷消失，血壓恢復(fù)正常。,氟喹諾酮類的不合理用藥,禁忌癥用藥解析：說明書【禁忌】中明確指出對喹諾酮類藥物過敏者禁用，但國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中，有喹諾酮類藥物過敏患者使用了左氧氟沙星注射劑的病例報(bào)告。,氟喹諾酮類的不合理用藥,不符合特殊病理、生理狀況下用藥原則病例：患者，女，68歲，既往有癲癇病史，長期服用德巴金緩釋片，近10個(gè)月無發(fā)作。此次因“肺部感染”給予左氧氟沙星注射液0.5g，靜脈滴注，Qd，第5天晚上癲癇發(fā)作，持續(xù)5-6個(gè)小時(shí)，送至醫(yī)院搶救后脫險(xiǎn)。,氟喹諾酮類的不合理用藥,不符合特殊病理、生理狀況下用藥原則解析：《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》指出：喹諾酮類抗菌藥偶可引起抽搐、癲癇等嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，在腎功能減退或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者中易發(fā)生，因此本類藥物不宜用于有癲癇或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者。,氟喹諾酮類的不合理用藥,超適應(yīng)癥用藥病例1：患者，女，82歲，44公斤，因“病毒性感冒”就診，給予靜脈滴注鹽酸左氧氟沙星氯化鈉0.4g，注射約20分鐘后，出現(xiàn)惡心嘔吐、胸悶、呼吸困難、神清。立即停用左氧氟沙星，并輸氧，肌注胃復(fù)安10毫克，靜脈滴注10%葡萄糖250毫升后逐漸好轉(zhuǎn)。,氟喹諾酮類的不合理用藥,超適應(yīng)癥用藥病例2：患者，男，68歲，因“帶狀皰疹”就診，給予靜脈滴注鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液100mlQd治療，首次靜滴約20ml時(shí)，患者出現(xiàn)呼吸困難，繼而出現(xiàn)手足抽搐。立即停藥，給氧、異丙嗪針、地塞米松注射液等抗過敏治療。癥狀逐漸緩解，生命體征穩(wěn)定。,氟喹諾酮類的不合理用藥,超適應(yīng)癥用藥解析：說明書中明確說明本品適用于敏感細(xì)菌所引起的中、重度感染；《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》也指出：通常不宜常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的情況：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病。,氟喹諾酮類的不合理用藥,給藥劑量不合理病例：患者，男，98歲，54公斤，因“慢性阻塞性肺疾病”來診，給予靜脈滴注鹽酸左氧氟沙星注射液0.6gQd，用藥5天后患者出現(xiàn)煩躁不安、語無倫次等癥狀,采取停藥、口服奮乃靜等對癥治療后癥狀消失。,氟喹諾酮類的不合理用藥,給藥劑量不合理解析：《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中指出腎功能減退患者應(yīng)用本類藥物時(shí)，需根據(jù)腎功能減退程度減量用藥。說明書中【老年患者用藥】也提示本品主要經(jīng)腎臟排泄，因高齡患者大多腎功能低下，可能會(huì)出現(xiàn)持續(xù)高血藥濃度，應(yīng)注意用藥劑量并慎重給藥。,合理用藥的建議,首先，應(yīng)詳細(xì)詢問患者的既往病史和藥物過敏史，對過敏體質(zhì)或者有藥物過敏史的患者慎用或禁用該類藥物。醫(yī)生應(yīng)熟悉掌握藥品適應(yīng)癥，詳細(xì)了解藥品的用法用量、禁忌癥、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)、藥物相互作用、特殊人群用藥等信息，合理使用喹諾酮類藥品。,合理用藥的建議,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的患者慎用該類藥物。對腎功能障礙患者、老年患者應(yīng)注意調(diào)整給藥劑量。對未成年患者、妊娠及哺乳期婦女避免使用本類藥物。同時(shí)應(yīng)將藥品風(fēng)險(xiǎn)及使用該類藥品應(yīng)注意的問題（如多飲水、避免日曬）清楚地傳遞給患者，確保用藥安全。,謝謝聆聽!,