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病 毒 性 肝 炎 VIRAL HEPATITIS,.,1,一 概 述,《內(nèi)經(jīng)》 “濕熱相交，民病疸” 卡他性黃疸 全身性 包特金病 傳染性 傳染性肝炎 （+） HBV（1972） 1965 Blumberg 澳抗(HAA) （－） HAV（1973） 1974 Goldgield 輸血后NANB 1989 Choo HCV 1980 Wong 腸道傳播 NANB 1989 Reyes HEV 1977 Rizzette δ因子 1983 HDV 1967 發(fā)現(xiàn) 1992 命名 HGV 1997 Nishizawa TTV,,病毒性肝炎（概述）,,,,,.,2,一 概 述 病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的，以肝臟 損害為主的一組全身性傳染病。 ? 多種肝炎病毒 ? 多種傳播途徑 ? 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜 ? 病理改變多樣 ? 臨床類型繁多 ? 疾病轉(zhuǎn)歸不一,病毒性肝炎（概述）,,,.,3,病毒性肝炎（概述）,一 概 述 傳播 甲、戊： 急性感染 糞-口 乙、丙、?。郝愿腥?血液或體液等胃腸外 臨床表現(xiàn) 主要表現(xiàn) 疲乏、食欲減退、厭油、肝功能異常。 次要表現(xiàn) 發(fā)熱、黃疸。 無(wú)癥狀感染常見。,.,4,,二 病 原 學(xué) ㈠致病因子： 甲型肝炎病毒(Hepatitis A Virus; HAV) 乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus; HBV) 丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus; HCV) 丁型肝炎病毒(Hepatitis D Virus; HDV) 戊型肝炎病毒(Hepatitis E Virus; HEV),病毒性肝炎(病原學(xué)）,.,5,二 病 原 學(xué),㈠未有定論： 庚型肝炎病毒(GBV-C/HGV) TT病毒 (TT Virus; TTV ) Sen病毒 （Sen virus）,,病毒性肝炎(病原學(xué)）,.,6,,㈡ 甲 型 肝 炎 病 毒 病 毒 學(xué)：微小RNA病毒科 嗜肝RNA病毒屬 病毒結(jié)構(gòu)：無(wú)包膜、 球形、直徑27-32nm 抵 抗 力： 強(qiáng)：25℃ 30天（干糞）；貝類動(dòng)物、水、泥土中存活數(shù)月 耐熱、耐酸、對(duì)化學(xué)消毒劑和紫外線照射敏感 滅活：60℃ 30分鐘、煮沸1分鐘 易感動(dòng)物： 狨猴、黑猩猩 血清型：能感染人的只有一個(gè)，我國(guó)均為Ⅰ型,病毒性肝炎(病原學(xué)）,.,7,㈡ 甲 型 肝 炎 病 毒 ? HAV感染后標(biāo)志物 ? 抗原抗體系統(tǒng) 抗原性穩(wěn)定,只有一個(gè)血清型,針對(duì)VP1的抗體是保護(hù) 性抗體. IgM.抗HAV 有臨床診斷意義 IgG.抗HAV 有流行病學(xué)意義 ? HAV-RNA 糞便, 血液(潛伏期, 疾病早期) ? HA Ag 糞便,Symptoms/Jaundice,Elevated ALT,Virus in faeces,viraemia,病毒性肝炎(病原學(xué)）,.,8,,㈢ 乙 型 肝 炎 病 毒 病毒學(xué): 嗜肝DNA病毒科 正嗜肝DNA病毒屬 病毒結(jié)構(gòu)和大小: 包膜（HBsAg;大,中,小) HBV病毒顆粒 (Dane’s particle) HBcAg 42nm 核心 DNAP HBV-DNA,,,,,,,,,,,,,病毒性肝炎(病原學(xué)）,.,9,HBV感染者 血清中HBV存在形式,.,10,.,11,㈢ 乙 型 肝 炎 病 毒 病毒的基因組 又稱HBV-DNA,由3200bp組成,為部分環(huán)狀雙股DNA,分長(zhǎng)(L),短(S)兩股,L鏈含4個(gè)開放讀碼區(qū)(Open reading frame; ORF),S PreS1 ,Pre-S2, S (HBsAg) C Pre-C, C ORFs (HBcAg, HBeAg) P DNAp (DNAp) X Xgene (HBxAg),,,,病毒性肝炎(病原學(xué)）,.,12,,㈢ 乙 型 肝 炎 病 毒 抵抗力: 強(qiáng), 能耐受60℃,4h; 血清中保存6個(gè)月;-20℃15年 消毒：65℃, 10h；煮沸10min；高壓蒸氣、消毒劑 易感動(dòng)物 : 黑猩猩 無(wú)滿意的細(xì)胞培養(yǎng)體系,病毒性肝炎(病原學(xué)）,.,13,病毒性肝炎(病原學(xué)）,㈢ 乙 型 肝 炎 病 毒 HBV感染標(biāo)志物（HBV Markers; HBV-M) ? HBV的分子生物學(xué)標(biāo)記 HBV-DNA； HBV DNAp ? HBV抗原抗體系統(tǒng) HBsAg/HBsAb(抗HBs)系統(tǒng) HBeAg/HBeAb(抗HBe)系統(tǒng) HBcAg/HBcAb(抗HBc)系統(tǒng) HBxAg/HBxAb(抗HBx)系統(tǒng),.,14,病毒性肝炎(病原學(xué)）,㈢ 乙 型 肝 炎 病 毒 一）HBsAg/抗HBs系統(tǒng) HBsAg: HBV感染的證據(jù) 不代表病毒復(fù)制 血清型：10個(gè)亞型， 主要有adr, adw, 抗HBs: HBV感染后唯一的 保護(hù)性抗體 窗口期：HBV急性感染的恢 復(fù)期，HBsAg消失， 抗HBs尚未出現(xiàn)的 空隙期,.,15,,,,Time after exposure,,Titer,,,,ALT,Anti-HBc,Anti-HBe,,Symptoms,5,6,,,,,,,,0,1,2,3,4,6,7,,,,,,1,2,3,4,5,,8,9,10,,,,,,,HBsAg,HBeAg,Months,Years,,Chronic Hepatitis B,,,,.,16,病毒性肝炎(病原學(xué)）,㈢ 乙 型 肝 炎 病 毒 一）HBsAg/抗HBs系統(tǒng) ? PreS1/抗PreS1: 早期出現(xiàn),持續(xù)時(shí)間短,僅在潛伏期陽(yáng)性 ? PreS2/抗PreS: PreS2陽(yáng)性與HBV復(fù)制有關(guān) 抗PreS2有清除HBV的作用,.,17,㈢ 乙 型 肝 炎 病 毒 二）HBeAg/抗HBe系統(tǒng) HBeAg: 臨床上最常用的反映HBV 復(fù)制的指標(biāo). 抗HBe的臨床意義: ? HBV感染康復(fù)期,常伴有抗HBc和/或抗HBs陽(yáng)性,肝 功能正常,無(wú)癥狀. ? HBV PreC基因變異,常致肝炎病程慢性化,病情活 動(dòng),甚至重型肝炎. 通常有HBsAg和HBV DNA陽(yáng)性. ? HBV DNA與肝細(xì)胞DNA整合: 見于抗HBe持續(xù) (>2年)陽(yáng)性的患者,常伴HBsAg陽(yáng)性,但無(wú)HBV復(fù)制 指標(biāo).,病毒性肝炎(病原學(xué)）,.,18,㈢ 乙 型 肝 炎 病 毒 三） HBcAg/抗HBc系統(tǒng) HBcAg： 肝細(xì)胞內(nèi)和HBV病毒顆粒中，陽(yáng)性表明 HBV復(fù)制活躍。 抗HBc：低滴度：過(guò)去感染的標(biāo)志，窗口期 高滴度：HBV復(fù)制活躍 IgM 抗HBc：HBV感染的急性期，慢性感染的急 性活動(dòng)期，慢性HBV感染有持續(xù)性 HBV復(fù)制活躍 IgG 抗HBc：出現(xiàn)遲，持續(xù)保持多年。,病毒性肝炎(病原學(xué)）,.,19,,㈢ 乙 型 肝 炎 病 毒 HBV感染的血清復(fù)制指標(biāo) HBV DNA ； HBeAg ； HBcAg ； 高滴度IgG抗HBc；IgM 抗HBc HBV DNAp ； PreS2,病毒性肝炎(病原學(xué)）,.,20,㈣丙 型 肝 炎 病 毒 病毒學(xué)：黃病毒科 丙型肝炎病毒屬 病毒結(jié)構(gòu)： ● 球形、有包膜的RNA病毒，直徑30～60nm, ● 單股正鏈RNA，鏈全長(zhǎng)約9.4Kb ● 抵抗力較強(qiáng)，600C，10小時(shí); 10%氯仿、 1000C，5分鐘、紫外線 易感動(dòng)物： 黑猩猩 ；無(wú)理想的細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng),,病毒性肝炎(病原學(xué)）,,,.,21,,C,E1,E2/NS1,,NS2,NS3,NS4a,NS4b,NS5a,NS5b,,IRES,,,,,,,,,,,,,,,核心蛋白 Capsid,包膜蛋白 Envelope proteins,P7 ？,Zn++蛋白酶 Zn++protease,絲氨酸蛋白酶 Serine protease,RNA螺旋酶 RNA Helicase,？,IFN耐藥性? IFN Resistance? (ISDR),RNA多聚酶 RNA-dependant RNA polymerase,,,,HCV基因結(jié)構(gòu)和功能示意圖 ?：宿主蛋白酶?：絲氨酸蛋白酶?：Zn++蛋白酶,?,?,?,?,?,?,?,?,?,病毒性肝炎(病原學(xué)）,.,22,㈣丙 型 肝 炎 病 毒 HCV基 因 變 異 E2基因區(qū)存在兩個(gè)高變區(qū)，HVR1或HVR2 可分為6個(gè)主要基因型，多個(gè)(>50)基因亞型 我國(guó)基因型: 1b 變異的臨床意義 流行病學(xué)意義 與HCV的致病性和發(fā)病機(jī)制有關(guān) 與干擾素抗病毒治療效果有關(guān),病毒性肝炎(病原學(xué)）,.,23,㈣丙 型 肝 炎 病 毒 HCV感染后血清學(xué)標(biāo)志及檢測(cè) 血清抗HCV：陽(yáng)性代表HCV感染，非保護(hù)性抗體。 血清HCV-RNA： ? 陽(yáng)性代表HCV感染，有病毒血癥，有傳染性。 ? 是干擾素抗病毒治療及療效監(jiān)測(cè)的主要標(biāo)志物。,病毒性肝炎(病原學(xué)）,.,24,㈤丁 型 肝 炎 病 毒 ? 缺陷性RNA病毒，不能編碼包膜蛋白。只有獲 得HBsAg（病毒包膜）后HDV才能成熟為具有感 染性的病毒。 ? 基因組為單鏈環(huán)狀RNA，全長(zhǎng)1780bp,編碼HDAg ? 感染后血清中可檢測(cè)到下列標(biāo)志物： 抗HD-IgG，抗HD-IgM， HDAg，HDV-RNA,病毒性肝炎(病原學(xué)）,.,25,.,26,,,,,,,,,,,0,1,2 3 4 5 6 7 8,MT,Y,P,,Pro,X,Hel,RDRP,？,Capsid,,（A）N31,,51,ORF3,ORF2,ORF1,㈥戊 型 肝 炎 病 毒 分 類：未分類（杯狀病毒科， 風(fēng)疹病毒，披蓋病毒 ） 結(jié) 構(gòu)：圓球形、無(wú)包膜的RNA病毒，直徑27?34nm 基因組： 7.5Kb，正單鏈RNA，含3個(gè)主要的ORF。,,HEV基因結(jié)構(gòu)模式圖,基因分型： 4型 Ⅰ 亞洲，北非分離株； Ⅱ 墨西哥，南美州分離株 Ⅲ 美國(guó)分離株（人，豬）；Ⅳ 中國(guó)（包括臺(tái)灣）分離株 感染后血清標(biāo)志物： 抗HEV,病毒性肝炎(病原學(xué)）,.,27,㈦庚 型 肝 炎 病 毒,病毒學(xué)：黃病毒科 丙型肝炎病毒屬 病毒結(jié)構(gòu)： 單股正鏈RNA，全長(zhǎng)約9.1～9.4Kb 動(dòng)物模型： 黑猩猩 、絹毛猿和恒河猴；無(wú)理想的細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng) 是否引起病毒性肝炎尚無(wú)定論,,病毒性肝炎(病原學(xué)）,.,28,㈧輸 血 傳 播 病 毒,病毒學(xué)：未定 病毒結(jié)構(gòu)： 無(wú)包膜單鏈環(huán)狀DNA，全長(zhǎng)約3.7Kb 主要為胃腸外傳播， 是否為肝炎病因尚無(wú)定論 大多感染者無(wú)肝損害表現(xiàn),病毒性肝炎(病原學(xué)）,.,29,五型肝炎病毒簡(jiǎn)要對(duì)照,,HAV HBV HCV HDV HEV 基 因 組 RNA DNA RNA RNA RNA 傳播途徑 消化道 血液/體液 血液/體液 血液/體液 消化道 慢性化否 否 是 是 是 否 血清學(xué) 抗HAV-IgM HBV M 抗-HCV HDAg 抗HEV-IgM 檢測(cè) 抗HAV-IgG 抗HDV-IgM 抗HDV-IgG,,,,,,病毒性肝炎(病原學(xué)）,.,30,病毒性肝炎(流行病學(xué)）,三 病毒性肝炎流行病學(xué) ㈠經(jīng)胃腸道傳播的病毒性肝炎（A、E) 傳染源： 隱性感染者、急性期患者 傳播途徑：糞—口 易感人群：普遍易感， 病后可獲得免疫力（甲型持久、戊型不持久） 流行特點(diǎn)： ⑴ HAV多為散發(fā)，也可因水和食物污染而暴發(fā)流行。 秋冬季多見,全年散發(fā)。 易感和高發(fā)人群: 以>6m～<10y兒童多見。 ⑵HEV：因水污染、雨季、洪水后造成流行,全國(guó)均有散發(fā)。 春冬季高發(fā)。兒童隱性感染，成人臨床性感染。,.,31,三 病毒性肝炎流行病學(xué) ㈡經(jīng)胃腸道外傳播的病毒性肝炎（B、C、D） 傳染源：急、慢性患者和無(wú)癥狀病毒攜帶者 傳播途徑： 注射傳播：輸血、預(yù)防注射、藥物注射、針刺 母嬰傳播: 產(chǎn)道感染、 產(chǎn)后哺乳、宮內(nèi)感染 日常生活密切接觸: 家庭聚集現(xiàn)象 性接觸傳播: 精液、陰道分泌物 、唾液中均可有病毒 易感人群: 普遍易感,不同株間無(wú)交叉免疫 流行特點(diǎn): 多為散發(fā), 臨床以無(wú)癥狀, 無(wú)黃疸型病例為多,病毒性肝炎(流行病學(xué)）,.,32,我國(guó)HBsAg陽(yáng)性分布和變遷,,,病毒性肝炎(流行病學(xué)）,National Survey for HBV Prevalence 1992~1995,,National Survey for HBV Prevalence 2004,9.09,9.75,,HBsAg Prevalence,,,9% 7~8% 4~6%,,,,,.,33,不同年齡組HBsAg陽(yáng)性率,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1~,2~,3~,4~,5~,6~,10~,15~,20~30,0,2,4,6,8,10,12,HBsAg Prevalence (%),Years of Age,2004,1992~1995,2.2,3.6,4.5,8.5,10.2,10.5,,,2.2,2.4,4.8,7.1,9.2,9.7,12.0,11.7,11.2,12.7,11.5,10.5,14,.,34,四 病毒性肝炎發(fā)病機(jī)制 肝細(xì)胞損傷的機(jī)制 ? 免疫病理?yè)p傷: CTL細(xì)胞毒損傷、ADCC 、NK細(xì)胞 自身免疫損傷、過(guò)強(qiáng)的體液和變態(tài)反應(yīng) 細(xì)胞、炎癥因子: TNF 、 IL1 、 IL6等 ? 病毒因素: 小, 基因變異、準(zhǔn)種感染、 病毒抗原表達(dá)>分泌 肝炎病毒感染的慢性化機(jī)制——免疫耐受 慢性HBsAg攜帶——年齡、遺傳等 HBV與HCC的關(guān)系密切——HBV與人體染色體 的整合,病毒性肝炎（發(fā)病機(jī)制）,.,35,病毒性肝炎（發(fā)病機(jī)制）,四 病毒性肝炎發(fā)病機(jī)制 甲型肝炎的發(fā)病機(jī)制： HAV 腸道 血流 病毒血癥1w肝細(xì)胞2w膽汁 HAV對(duì)肝細(xì)胞的直接殺傷作用 感染早期，肝細(xì)胞輕微破壞,細(xì)胞免疫（CD8+T） 感染后期，體液免疫，免疫復(fù)合物,,,,,,,,,.,36,,四 病毒性肝炎發(fā)病機(jī)制 乙肝的發(fā)病機(jī)制：非常復(fù)雜，取決于免疫狀態(tài) HBV機(jī)體免疫反應(yīng)不同臨床表現(xiàn)不同 免疫耐受——無(wú)癥狀攜帶者 免疫正?！毙愿窝捉?jīng)過(guò)，病毒清除而痊愈 免疫低下不完全耐受，自身免疫產(chǎn)生，基因突變逃避 免疫清除等——慢性肝炎 超敏反應(yīng)——抗原抗體復(fù)合物產(chǎn)生,激活補(bǔ)體、TNF、 IL1、IL6、內(nèi)毒素參與下——重癥肝炎,病毒性肝炎（發(fā)病機(jī)制）,.,37,四 病毒性肝炎發(fā)病機(jī)制 乙肝的肝外損傷——免疫復(fù)合物引起 膜性腎小球性腎炎 結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎 關(guān)節(jié)炎 血液病,病毒性肝炎（發(fā)病機(jī)制）,.,38,四 病毒性肝炎發(fā)病機(jī)制 丙型肝炎的發(fā)病機(jī)制： 缺乏適當(dāng)?shù)募?xì)胞培養(yǎng)體系，研究受到限制。 HCV致肝細(xì)胞損傷的因素有： HCV直接殺傷作用:溶酶體膜通透性增加 宿主免疫因素：CD8+TC， 自身免疫:自身抗體 細(xì)胞凋亡:Fas HCV感染后易慢性化>50%,病毒性肝炎（發(fā)病機(jī)制）,.,39,四 病毒性肝炎發(fā)病機(jī)制 HCV慢性化可能原因 1:HCV的高度變異性. 2;HCV對(duì)肝外細(xì)胞的泛嗜性. 3:HCV血液中滴度低免疫原性低,機(jī)體免疫應(yīng)答低或免疫耐受,造成病毒持續(xù)感染. HCV與HCC關(guān)系密切,慢性炎癥肝細(xì)胞不斷破壞和再生是HCC發(fā)生的重要因素.,病毒性肝炎（發(fā)病機(jī)制）,.,40,四 病毒性肝炎發(fā)病機(jī)制 丁肝的發(fā)病機(jī)制 HDV復(fù)制效率高.病毒本身及其表達(dá)產(chǎn)物對(duì)肝細(xì)胞有直接作用，缺乏確切證據(jù)； 宿主免疫反應(yīng)參與了肝細(xì)胞的損傷 HBV合并HDV急性感染，是暴發(fā)性肝炎的發(fā)生原因之一。HDV重疊于慢性HBV感染，可促使乙肝慢性活動(dòng)或重癥化。,病毒性肝炎（發(fā)病機(jī)制）,.,41,病毒性肝炎（發(fā)病機(jī)制）,四 病毒性肝炎發(fā)病機(jī)制 戊肝的發(fā)病機(jī)制： 尚不清楚，可能與甲肝相似,.,42,,五 病毒性肝炎病理解剖 基本病變： 肝損害為主 有一定的肝外器官損害 基本病理： 肝細(xì)胞彌漫性變性壞死 炎癥細(xì)胞浸潤(rùn) 間質(zhì)增生 肝細(xì)胞再生,病毒性肝炎(病理）,.,43,五 病毒性肝炎病理解剖 急性肝炎的病理： 肝細(xì)胞普遍水腫變性，常形成嗜酸性小體。 肝細(xì)胞壞死不嚴(yán)重，呈單個(gè)或灶性壞死。 黃疸嚴(yán)重者可見毛細(xì)膽管內(nèi)有膽栓形成。,病毒性肝炎(病理）,.,44,急性肝炎細(xì)胞水腫,.,45,五 病毒性肝炎病理解剖 慢性肝炎的病理： 將炎癥活動(dòng)度及纖維化程度 分別分為和1-4期（G） 1-4級(jí)（S）,病毒性肝炎(病理）,.,46,五 病毒性肝炎病理解剖 慢性肝炎的分度病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn) 分度 組織病變 輕度A 匯管區(qū)炎癥(G1),匯管區(qū)纖維化, 芒狀纖維(S1) 輕度B 出現(xiàn)界面炎癥(G2), 可有少數(shù)纖維間隔形成(S2) 中度 橋接壞死、纖維間隔伴腺泡結(jié)構(gòu)紊亂(G3及/或S3) 重度 多小葉融合性壞死、花結(jié)、結(jié)節(jié)(G4和/或S4),,,,病毒性肝炎(病理）,.,47,慢性肝炎,.,48,病毒性肝炎(病理）,五 病毒性肝炎病理解剖 重型肝炎的病理 急性重型肝炎：初期肝臟不縮小，一周后呈大塊壞 死或亞大塊壞死．壞死肝細(xì)胞占 ２／３，基本無(wú)肝細(xì)胞再生． 亞急性重型肝炎：呈亞大塊壞死，壞死肝細(xì)胞占 １／２有肝細(xì)胞再生．有結(jié)節(jié)形成． 慢性重型肝炎：在慢性肝炎，肝硬變的基礎(chǔ)上出現(xiàn) 大快壞死或亞大快壞死,大部分可 見矯接或碎屑樣壞死.,.,49,重型肝炎,.,50,.,51,五 病毒性肝炎病理解剖 肝炎肝硬化的病理 活動(dòng)性肝硬化：硬化伴炎癥，假小葉邊界不清 靜止性肝硬化：結(jié)節(jié)內(nèi)炎癥輕，假小葉邊界清,病毒性肝炎(病理）,.,52,.,53,,,.,54,肝炎肝硬化,.,55,五 病毒性肝炎病理解剖 淤膽型肝炎： 膽栓形成,膽色素滯留 慢性無(wú)癥狀攜帶者： 肝組織正常者10% 病理改變與臨床符合率約為40%-80%,,病毒性肝炎(病理）,.,56,.,57,五 病毒性肝炎病理解剖 炎癥活動(dòng)度(G) 纖維化程度(S) 級(jí) 匯管區(qū)及周圍 小葉內(nèi) 期 纖維化程度 0 無(wú)炎癥 無(wú)炎癥 0 無(wú) 匯管區(qū)炎癥 變性及少數(shù)點(diǎn)、 1 匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大,局限間隔形成 灶壯壞死灶 及小葉內(nèi)纖維化 輕度PN 變性,點(diǎn)、灶壯壞死灶 2 匯管區(qū)周圍纖維化,纖維間隔 或嗜酸性小體 形成, 小葉結(jié)構(gòu)保留 中度PN 變性, 融合壞死或見BN 3 纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂, 無(wú)肝 硬化 重度PN BN范圍廣,累及多個(gè)小 4 早期肝硬化 葉(多小葉壞死) PN: Pieces necrosis; BN: Bridging necrosis,,,,病毒性肝炎(病理）,.,58,,,病毒性肝炎(病生）,六 病毒性肝炎病理生理,（一）黃疸 肝細(xì)胞性為主 壞死 膽小管壁破裂 膽汁返流入血竇 肝細(xì)胞 腫脹 壓迫膽小管 膽栓形成 淤膽 炎癥細(xì)胞 肝細(xì)胞膜通透性↑ 肝內(nèi)梗阻性黃疸 膽紅素?cái)z取、結(jié)合、排泄↓,,,,,,,,,,,.,59,黃 疸,.,60,.,61,六 病毒性肝炎的病理生理,（二）肝性腦病 血氨和其他有毒物質(zhì)（短鏈脂肪酸、硫醇） ； 假神經(jīng)傳遞介質(zhì)（羥苯乙醇胺）； 氨基酸平衡失調(diào)（ AAA /FFA）； 其他誘發(fā)因素：低血糖、低血鉀、消化道大出血、高蛋白飲食、感染、大量放腹水等。,病毒性肝炎(病生）,.,62,六 病毒性肝炎的病理生理,（三）出血 肝細(xì)胞壞死 凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）合成 重型肝炎DIC 肝硬化脾亢 血小板 （四）急性腎功能不全 （肝-腎綜合征） 內(nèi)毒素血癥 腎血管痙攣 腎小球?yàn)V過(guò)率 急性腎 急性腎 前列腺素E2減少 腎血漿流量 功能不全 小管壞死 有效血容量下降,,病毒性肝炎(病生）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,.,63,六 病毒性肝炎的病理生理,（六）腹水 腎皮質(zhì)缺血 腎素分泌 腎上腺皮質(zhì) 醛固酮 鈉潴留 門脈高壓 低蛋白血癥 肝淋巴液生成,,病毒性肝炎(病生）,,,,,,,,（五）肝肺綜合征 肺內(nèi)毛細(xì)血管擴(kuò)張 動(dòng)-靜分流 氣體交換 門脈循環(huán)受阻 門-腔分流 腸道細(xì)菌進(jìn)入肺循環(huán),,,,,.,64,七 病毒性肝炎的臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn)分類： 急性黃疸型 急性肝炎 急性無(wú)黃疸型 輕度 慢性肝炎 中度 重度 急性 重型肝炎 亞急性 慢性 淤膽型肝炎 活動(dòng)性 肝炎肝硬化 靜止性 肝炎病毒攜帶者,病毒性肝炎（臨床表現(xiàn)）,,,,,,.,65,,七 病毒性肝炎的臨床表現(xiàn) ㈠潛伏期 甲型肝炎, 4w( 2～ 6w) 戊型肝炎, 6w(2～ 9w) 乙型肝炎, 3m(1～ 6m) 丙型肝炎, 40天(15～ 180天) 丁型肝炎，4 ～20w,病毒性肝炎(臨床表現(xiàn)）,.,66,七 病毒性肝炎的臨床表現(xiàn) ㈡急性肝炎 ? 急性無(wú)黃疸型肝炎: 可發(fā)生于五型肝炎中任何一種，發(fā)生率遠(yuǎn)高于黃疸型，成為更重要的傳染源。 無(wú)黃疸，但可轉(zhuǎn)為黃疸型。 癥狀較黃疸型為輕。 多數(shù)病例只有ALT活力增高。 病人能保持一定的工作能力且可迅速恢復(fù)；少數(shù) 轉(zhuǎn)變?yōu)槁裕捎谖茨芗皶r(shí)休息治療所致。,病毒性肝炎(臨床表現(xiàn)）,.,67,七 病毒性肝炎的臨床表現(xiàn) ㈡急性肝炎 ? 急性黃疸型肝炎: 黃疸前期(1-21天; 5-7天) 流感樣癥狀：畏寒、發(fā)熱、頭痛、乏力。 消化道癥狀：納差、厭油、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。 期末尿色變黃：濃茶樣 黃疸期(2-6周) 出現(xiàn)肝細(xì)胞性黃疸表現(xiàn)： 黃疸加深階段,消化道癥狀重 黃疸減退階段,消化道癥狀減輕 大便顏色變淺、皮膚瘙癢、心動(dòng)過(guò)緩、肝腫大，部分有輕度脾腫大。 恢復(fù)期(2周-4個(gè)月) 癥狀消失,肝、脾回縮,肝功能復(fù)常,病毒性肝炎(臨床表現(xiàn)）,.,68,七 病毒性肝炎的臨床表現(xiàn) ㈡急性肝炎 ? 各型臨床特點(diǎn) ? 甲、戊型: ① 起病相對(duì)較急,有明顯癥狀 ② 急黃肝較多,戊型病情較重, 妊娠后期和老年人 ③ 不轉(zhuǎn)化為慢性肝炎 ? 乙、丙、丁型: ① 起病相對(duì)較慢,無(wú)明顯癥狀 ② 黃疸發(fā)生率相對(duì)較低 ③ 可轉(zhuǎn)化為慢性,病毒性肝炎(臨床表現(xiàn)）,.,69,七 病毒性肝炎的臨床表現(xiàn) ㈢ 慢性肝炎 ? 肝炎癥狀持續(xù)或反復(fù)發(fā)作病程超過(guò)6個(gè)月者 ? 按病情輕重分為輕、中、重度 ? 只有乙丙丁型肝炎病毒可引起慢性肝炎,病毒性肝炎(臨床表現(xiàn)）,.,70,病毒性肝炎(臨床表現(xiàn)）,七 病毒性肝炎的臨床表現(xiàn) ㈢ 慢性肝炎 輕度 癥狀 輕度乏力、消化道癥狀、低熱等 體征 可有輕度脾腫大 實(shí)驗(yàn)室檢查 ALT反復(fù)輕度升高 預(yù)后 大多恢復(fù)，少數(shù)轉(zhuǎn)為中度 中度 癥狀 明顯（消化、神經(jīng)系統(tǒng)） 體征 肝脾腫大，質(zhì)地Ⅱ度 ，可有肝掌、蜘蛛痣 實(shí)驗(yàn)室檢查 A/G比例 、肝纖維化指標(biāo) ，自身抗體陽(yáng)性。 ??? 重度 癥狀進(jìn)一步加重，并出現(xiàn)早期肝化的表現(xiàn)。,.,71,七 病毒性肝炎的臨床表現(xiàn) ㈣ 重型肝炎 五型均可引起重型肝炎（0.2%～0.5%）,以HBV或肝炎病毒的重疊感染為多見 臨床特點(diǎn):進(jìn)行性加深的深度黃疸伴嚴(yán)重的消化道癥 狀和極度的乏力、膽酶分離、PTA<40%,病毒性肝炎(臨床表現(xiàn)）,.,72,病毒性肝炎(臨床表現(xiàn)）,七 病毒性肝炎的臨床表現(xiàn) ㈣ 重型肝炎 癥狀：（四高）高度乏力、納差、黃疸、出血傾向。 體征：肝濁音界縮小、腹水征陽(yáng)性、高度黃疸、大片瘀斑。 并發(fā)癥：出血傾向(皮膚粘膜出血、消化道出血) 腹水(胸水) 肝腎綜合征 肝性腦病 肝肺綜合征 嚴(yán)重感染 電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡,.,73,.,74,.,75,七 病毒性肝炎的臨床表現(xiàn) ㈣重型肝炎 各種重型肝炎臨床特點(diǎn)的比較 急性重型肝炎 亞急性重型肝炎 慢性重型肝炎 2周內(nèi)出現(xiàn)極度乏 急行起病,15天～24 臨床表現(xiàn)同亞急性 力,消化道癥狀明顯 周出現(xiàn)重型肝炎表 重型肝炎 迅速出現(xiàn)Ⅱ度以上 現(xiàn) 有慢性肝病的病史, 肝性腦病,肝臟縮 腦病型: 首先出現(xiàn) 臨床癥狀和體征, 小,PTA<40% Ⅱ度以上肝性腦病 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變者 腹水型: 首先出現(xiàn) 腹水及相關(guān)表現(xiàn)者,,,,病毒性肝炎(臨床表現(xiàn)）,.,76,七 病毒性肝炎的臨床表現(xiàn) ㈣ 重型肝炎 重型肝炎的臨床分期： 早: 符合重型肝炎診斷的基本條件,無(wú)并發(fā)癥 40%﹤PTA<30% 中: 符合重型肝炎診斷的基本條件, 有Ⅱ度肝性腦病,或明顯 腹水,出血傾向(出血點(diǎn)或瘀斑) 30%﹥PTA﹥20% 晚:有難治性的并發(fā)癥: 肝腎綜合征; Ⅱ度以上肝性 腦病; 消化道出血等嚴(yán)重出血傾向(注射部位瘀斑); 嚴(yán)重感染; 難以糾正的電解質(zhì)紊亂; PTA<20%,病毒性肝炎(臨床表現(xiàn)）,.,77,七 病毒性肝炎的臨床表現(xiàn) ㈤ 淤膽型肝炎 又稱毛細(xì)膽管型肝炎，表現(xiàn)為較長(zhǎng)期的肝內(nèi)梗阻性黃疸 臨床特點(diǎn): 明顯的皮膚鞏膜黃染,有阻塞性黃疸的臨床表現(xiàn) （大便顏色變淺; 皮膚搔癢） 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改變(DBIL/TBIL>60%;尿膽紅素陽(yáng)性, 尿膽原陰性; γ-GT、AKP明顯升高) 無(wú)明顯消化道癥狀和乏力,病毒性肝炎(臨床表現(xiàn)）,.,78,,病毒性肝炎(臨床表現(xiàn)）,病毒性肝炎的臨床表現(xiàn) ㈥ 肝炎肝硬化： 活動(dòng)性： 慢性肝炎活動(dòng)的表現(xiàn)（ALT升高、乏力及消 道癥狀明顯、黃疸、白蛋白下降） 肝縮小質(zhì)地變硬，脾進(jìn)行性增大伴門脈高壓征表現(xiàn)（腹壁、食道靜脈曲張，腹水，門靜脈、脾靜脈增寬等。） 靜止性：無(wú)肝炎活動(dòng)的表現(xiàn)，癥狀輕或無(wú)特異性，可有上述體征。,.,79,.,80,.,81,.,82,,,.,83,,,.,84,,,.,85,病毒性肝炎的臨床表現(xiàn) ㈦ 特殊人群肝炎的表現(xiàn) 小兒肝炎特點(diǎn) 多為隱性感染 易成為無(wú)癥狀的攜帶者； 有癥狀者以無(wú)黃疸型或慢性輕度為主。 老年肝炎特點(diǎn) 黃疸多見、程度深、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)； 淤膽型多見； 合并癥較多； 重型肝炎發(fā)生率高。 妊娠期肝炎特點(diǎn) 重型肝炎發(fā)生率高，死亡率高、產(chǎn)后大出血多見； 可導(dǎo)致早產(chǎn)、死胎、畸形。 合并戊肝死亡達(dá)30%以上。 合并乙肝胎兒易受傳染。,病毒性肝炎(臨床表現(xiàn)）,.,86,七 病毒性肝炎的臨床表現(xiàn) ㈧ 各型肝炎臨床轉(zhuǎn)歸 急性肝炎 ? 急性甲、戊型病毒性肝炎基本痊愈,無(wú)慢性化,個(gè) 別可轉(zhuǎn)化為重型肝炎,或遺留肝炎后高膽紅素血癥. 妊娠后期合并急性戊型病毒性肝炎病死率高,10%～ 20%,最高達(dá)39% ? 急性乙、丙、丁型病毒性肝炎有多種臨床轉(zhuǎn)歸: 痊愈,慢性肝炎,重型肝炎,病毒性肝炎(臨床表現(xiàn)）,.,87,HBV感染自然史,.,88,100例急性HCV感染 15%~ 20%恢復(fù) 80% ~ 85%持續(xù)感染 20例 80例 30%穩(wěn)定無(wú)癥狀 40%病情進(jìn)展? 30%病情進(jìn)展 24例 32例 24例 抗病毒治療（56例） 治療無(wú)效 治療有效 65% 35% 20例,36例,,,,,,,,,,,,,,HCV感染的 臨床轉(zhuǎn)歸,病毒性肝炎(臨床表現(xiàn)）,.,89,七 病毒性肝炎的臨床表現(xiàn) ㈧ 各型肝炎臨床轉(zhuǎn)歸 急性丁型肝炎的臨床轉(zhuǎn)歸 ? 急性HDV與HBV同時(shí)感染(Coinfection of HBV and HDV) 急性起病,有HBV和HDV急性感染的標(biāo)志物 疾病轉(zhuǎn)歸呈良性經(jīng)過(guò),慢性轉(zhuǎn)化率約5%, ? HDV與HBV的重疊感染(HBV and HDV Superimposed infection; HDV and HBV super-infection) 在慢性HBV感染的基礎(chǔ)上重疊感染HDV 使病情加重, 甚至重型肝炎 慢性轉(zhuǎn)化率高, 約70%,病毒性肝炎(臨床表現(xiàn)）,.,90,七 病毒性肝炎的臨床表現(xiàn) ㈧ 各型肝炎臨床轉(zhuǎn)歸 慢性肝炎病毒感染: ? 無(wú)癥狀或臨床診斷為慢性輕度肝炎無(wú)反復(fù)炎 癥活動(dòng)者, 預(yù)后良好,一般不會(huì)發(fā)展至肝硬化 ? 反復(fù)炎癥活動(dòng)的中度以上慢性肝炎患者小部 份 (30%)可發(fā)展至肝硬化和肝癌(15%) 重型肝炎: 預(yù)后差, 病死率達(dá)70%以上 淤膽型肝炎: 預(yù)后良好, 慢性者可至膽汁性肝硬化,病毒性肝炎(臨床表現(xiàn)）,,.,91,八 病毒性肝炎的實(shí)驗(yàn)室檢查 肝臟受損的相關(guān)檢查 肝功能檢查 AST/ALT: ? 肝臟炎癥活動(dòng)最敏感的指標(biāo). 與肝壞死的嚴(yán)重 程度不成正比 ? AST/ALT增加,說(shuō)明肝臟病變較明顯,或有慢性 肝炎肝硬化. 血清蛋白: ? 白蛋白(A)降低,球蛋白(G)增加,A/G倒置, 見于 慢性肝炎肝硬化.,病毒性肝炎(實(shí)驗(yàn)室檢查）,.,92,八 病毒性肝炎的實(shí)驗(yàn)室檢查 肝臟受損的相關(guān)檢查 一. 肝功能檢查 血清和尿膽色素 ? 血清膽色素: 血總膽紅素(TBIL)升高代表肝細(xì)胞有 壞死,其升高程度與肝細(xì)胞壞死的嚴(yán)重程度成 正比,重型肝炎患者TBIL≥171μ?/L. ? 尿雙膽檢測(cè): 尿膽原與尿膽紅素均增加.,病毒性肝炎(實(shí)驗(yàn)室檢查）,.,93,八 病毒性肝炎的實(shí)驗(yàn)室檢查 肝臟受損的相關(guān)檢查 二. 與肝細(xì)胞壞死嚴(yán)重性相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) ● 血清膽色素: 肝細(xì)胞性黃疸時(shí)血總膽紅素(TBIL)升 高程度與肝細(xì)胞壞死的嚴(yán)重程度成正 比，黃疸越深預(yù)后越差。 ● 凝血酶原活動(dòng)度(PTA): 降低程度與肝細(xì)胞壞死嚴(yán) 重程度相關(guān). ● 膽堿酯酶活性: 降低程度與肝細(xì)胞壞死嚴(yán)重程度相關(guān). ● 血清白蛋白: 降低程度與肝功能衰竭程度成正比,病毒性肝炎(實(shí)驗(yàn)室檢查）,.,94,八 病毒性肝炎的實(shí)驗(yàn)室檢查 肝臟受損的相關(guān)檢查 三. 肝活組織病理學(xué)檢查: 是診斷病毒性肝炎的金標(biāo)準(zhǔn),能準(zhǔn)確的病理分型和 通過(guò)免疫組化檢測(cè)肝細(xì)胞內(nèi)的病毒。 四. 影像學(xué)檢查: 超聲檢查: 對(duì)慢性肝炎及肝硬化的診斷有參考價(jià)值. CT, MRI: 盡管對(duì)慢性肝炎的診斷參考價(jià)值不如超聲 檢查,但對(duì)肝癌的診斷價(jià)值較大.,病毒性肝炎(實(shí)驗(yàn)室檢查）,.,95,八 病毒性肝炎的實(shí)驗(yàn)室檢查 B超診斷慢性肝炎影像特點(diǎn)： 輕度 肝脾無(wú)明顯異常改變 中度 肝內(nèi)回聲增粗，肝臟和/或脾臟輕度腫大，肝靜脈走 行多清晰，門靜脈和脾靜脈內(nèi)徑無(wú)增寬 重度 肝內(nèi)回聲明顯增粗，分布不均勻；肝表面欠光滑，邊 緣變鈍；肝內(nèi)管道走行欠清晰或輕度狹窄、扭曲； 門靜脈和脾靜脈內(nèi)徑增寬；脾臟腫大； 膽囊有時(shí)可見“雙層征”。,病毒性肝炎(診斷）,.,96,病毒性肝炎(實(shí)驗(yàn)室檢查）,病毒性肝炎的實(shí)驗(yàn)室檢查 其他相關(guān)檢查 血常規(guī) 尿常規(guī) 生化指標(biāo)檢測(cè) 電解質(zhì) 血糖 血漿膽固醇 補(bǔ)體 膽汁酸,,.,97,八 病毒性肝炎的實(shí)驗(yàn)室檢查 病原學(xué)檢查 一.甲型肝炎 ? 血清標(biāo)志物: IgM.抗HAV, IgG.抗HAV ? 糞便標(biāo)志物: HAV顆粒(免疫電鏡) HAV-RNA(RT-PCR) HA Ag,病毒性肝炎(實(shí)驗(yàn)室檢查）,.,98,八 病毒性肝炎的實(shí)驗(yàn)室檢查 病原學(xué)檢查 二 . 乙型肝炎 ● 血清標(biāo)志物 血清免疫學(xué)標(biāo)志物: 常用的有HBsAg, HBeAg, IgM抗HBc， 抗HBs, 抗HBe, 抗HBc 血清分子生物學(xué)標(biāo)志物: HBV-DNA 定性(斑點(diǎn)雜交, PCR) 定量(枝鏈DNA雜交(bDNA); 熒光實(shí)時(shí) 定量PCR:竟?fàn)嶱CR;酶免疫PCR) ● 肝組織病原學(xué)檢查 肝組織免疫組化技術(shù): HBsAg, HBcAg, HBeAg 肝組織分子生物學(xué)檢查: HBV-DNA(原位雜交; 原位 PCR和/或原位雜交),病毒性肝炎(實(shí)驗(yàn)室檢查）,.,99,“兩對(duì)半”分析舉例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋,,,,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋,