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肝膽疾病的生物化學(xué)檢驗(yàn),1,KEY POINTS,Enzymes and isoenzymes are used to detect liver and gall diseases. Biochemistry analysis of hepatic fibrosis and hyperbilirubinemia and bile acid metabolic disorder. Biochemistry mechanisms of hepatic cirrhosis and hepatoma and hepatocerebral disease. Laboratory diagnosis of hepatitis, chronic hepatitis, hepatic cirrhosis, hepatoma, hepatocerebral disease and acute liver failure.,2,Major Objectives,了解肝臟的生物化學(xué)功能和生物轉(zhuǎn)化的概念、類(lèi)型及特點(diǎn)、膽紅素的正常代謝通路。 熟悉熟悉肝膽疾病的代謝紊亂。 掌握肝膽疾病的常用生物化學(xué)檢驗(yàn)、肝膽疾病的實(shí)驗(yàn)診斷。 重點(diǎn)直接膽紅素、間接膽紅素、δ-膽紅素、黃疸、肝炎等的概念。黃疸的實(shí)驗(yàn)室診斷與鑒別診斷。血清膽汁酸檢測(cè)的臨床意義。肝硬化、乙醇性肝損害、肝昏迷、肝癌等的生物化學(xué)診斷指標(biāo)。 難點(diǎn)肝硬化、乙醇性肝損害、肝性腦病和肝癌發(fā)病的生物化學(xué)機(jī)制。,3,Brief Contents,第一節(jié) 肝膽的結(jié)構(gòu)及功能概述 第二節(jié) 肝膽疾病的常用生物化學(xué)檢驗(yàn) 第三節(jié) 常見(jiàn)肝膽疾病的代謝紊亂及實(shí)驗(yàn)診斷 第四節(jié) 常用肝功能試驗(yàn)的選擇及組合,4,第一節(jié) 肝膽的結(jié)構(gòu)及功能概述,一、肝臟的結(jié)構(gòu)與血液供應(yīng)特點(diǎn) 二、肝臟的主要功能 （一）物質(zhì)代謝功能 （二）肝臟的生物轉(zhuǎn)化功能 （三）分泌與排泄功能 三、膽汁的生成及組成,,,5,肝臟的血液供應(yīng)特點(diǎn),①有豐富的血管網(wǎng)，接受門(mén)靜脈和肝動(dòng)脈的雙重血液供應(yīng)，有肝靜脈和膽道系統(tǒng)出肝。 ②細(xì)胞表面大量的微絨毛，增大了與血竇的接觸面，有利于物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)。 ③細(xì)胞內(nèi)含豐富的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基復(fù)合體等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，是肝細(xì)胞進(jìn)行物質(zhì)代謝的場(chǎng)所。 ④眾多的酶系是肝細(xì)胞進(jìn)行物質(zhì)代謝與加工的物質(zhì)條件。,6,肝臟的主要功能,（一） 物質(zhì)代謝功能,,,7,肝臟的主要功能,（二） 肝臟的生物轉(zhuǎn)化功能 1．肝臟的生物轉(zhuǎn)化（biotransformation) 指機(jī)體將非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行生化轉(zhuǎn)變，增加其水溶性（或極性），使其易隨膽汁或尿液排出體外的變化過(guò)程。 2．生物轉(zhuǎn)化作用的類(lèi)型: 生物轉(zhuǎn)化的作用分為兩相反應(yīng)，氧化、還原和水解反應(yīng)為第一相反應(yīng)；結(jié)合反應(yīng)為第二相反應(yīng)。 3．生物轉(zhuǎn)化的生理意義: 肝臟通過(guò)生物轉(zhuǎn)化作用對(duì)非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行改造，可增加其溶解度，降低毒性，有利于排出體外。生物轉(zhuǎn)化作用具有解毒與致毒雙重性。,8,三、膽汁的生成及組成,,,9,第二節(jié) 肝膽疾病的常用生物化學(xué)檢驗(yàn),一、相關(guān)酶及同工酶測(cè)定 二、蛋白質(zhì)合成功能測(cè)定 三、肝纖維化的生物化學(xué)檢驗(yàn) 四、高膽紅素血癥的生物化學(xué)檢驗(yàn) 五、膽汁酸代謝紊亂的生物化學(xué)檢驗(yàn) 六、肝膽疾病的其他生物化學(xué)檢驗(yàn),10,,肝病時(shí)血清酶學(xué)檢查按臨床用途可分為 ①反映肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害為主的酶類(lèi)有ALT、AST、ADA和LD等 ②反映膽汁淤積為主的酶類(lèi)主要有GGT、ALP和5’-NT等 ③反映肝纖維化為主的酶類(lèi)主要有單胺氧化酶MAO和β- PH等 ④反映肝臟合成能力的酶學(xué)檢查主要有CHE和LCAT等,,11,,表10-2 肝病的血清酶學(xué)檢查,12,（一）反映肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害為主的酶類(lèi),1．丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST) 肝富含ALT和AST，胞內(nèi)/外酶活性為5000/1。只要有1%的肝細(xì)胞破壞，足以使血清中轉(zhuǎn)氨酶水平升高1倍。 血清轉(zhuǎn)氨酶測(cè)定一直被認(rèn)為是反映肝細(xì)胞損害的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)。 為了提高血清轉(zhuǎn)氨酶測(cè)定的診斷和鑒別診斷價(jià)值，可進(jìn)一步測(cè)定AST/ALT比值和AST同工酶。,,13,2．腺苷脫氫酶(ADA) 肝病時(shí)血清ADA升高，其特有的優(yōu)點(diǎn)： ①臨床上發(fā)現(xiàn)急性肝炎恢復(fù)期，ADA升高的陽(yáng)性率高于轉(zhuǎn)氨酶，提示ADA在反映肝炎的殘余病變方面有優(yōu)勢(shì)。 ②慢性肝病尤其肝硬化ADA陽(yáng)性率高于轉(zhuǎn)氨酶。 ③阻塞性黃疸時(shí)，ADA正常，有助于鑒別黃疸的診斷。 3．乳酸脫氫酶(LD) LD同功酶的測(cè)定用于肝病的診斷確很有價(jià)值 4．谷氨酸脫氫酶(GD) GD升高時(shí)間較短，且升高幅度較轉(zhuǎn)氨酶小，故作為肝病診斷指標(biāo)不特異，但 GD活力的測(cè)定可作為反映酒精性肝病的良好指標(biāo)。,14,（二）反映膽汁郁積為主的酶類(lèi),1．γ谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT) 血清GGT升高主要見(jiàn)于膽汁淤積和肝內(nèi)占位性病變；與ALP相比，其優(yōu)點(diǎn)是骨病時(shí)不升高。但易受藥物誘導(dǎo)而增高，對(duì)肝病的特異性不如ALP。 2．堿性磷酸酶(ALP) 血清ALP活性高于正常的2.5倍，轉(zhuǎn)氨酶不超過(guò)正常的8倍，90%為膽汁淤積；反之，90%為病毒性肝炎。ALP檢測(cè)的缺點(diǎn)是骨病時(shí)也升高。膽汁淤積時(shí)血清ALP升高往往和膽紅素平行，肝內(nèi)占位性病變尤其是肝癌時(shí)，即使無(wú)黃疸，ALP也常升高。 3．5＇-核苷酸酶(5＇-NT),,,15,（三）反映肝纖維化為主的酶類(lèi),1.單胺氧化酶（MAO) MAO是較早用于肝纖維化診斷的項(xiàng)目。MAO主要來(lái)自線粒體，其活性增高與體內(nèi)結(jié)締組織增生密切相關(guān)。80%肝硬化患者M(jìn)AO增高。如果肝癌患者M(jìn)AO增高，表明該患者同時(shí)伴有肝硬化。 2.β-脯氨酸羥化酶（β-PH）,16,二、蛋白質(zhì)合成功能測(cè)定,（一）總蛋白(TP) （二）清蛋白(ALB) （三）前清蛋白(PA) （四）膽堿酯酶(CHE) （五）凝血酶原時(shí)間(PT),17,（一）血清清蛋白(ALB) 血清ALB系肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，占血漿蛋白總量的40%～60%，分子量為66.458 kD，半壽期為15～19。 急性肝炎時(shí)，單純檢測(cè)A/G比值無(wú)特異性。 慢性肝炎、肝臟有占位性病變和肝硬化時(shí)，由于病程較長(zhǎng)，肝臟合成清蛋白能力降低。A/G比值發(fā)生變化。,18,（二）血清前清蛋白,血清PA是由肝細(xì)胞合成的快速轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一，正常人血清中PA含量為0.28～0.35g/L，約占全部血清蛋白的0.4%。 PA的檢測(cè)可特異性的反映肝損傷，是藥物中毒引起肝損害的敏感指標(biāo)。 在病毒性肝炎中，有30%患者血清ALB正常而PA降低，多數(shù)患者血清PA下降超過(guò)50%。 在肝細(xì)胞損害較輕，預(yù)后良好的病例中，隨著病情的好轉(zhuǎn)，血清PA迅速恢復(fù)正常。 在肝細(xì)胞損害嚴(yán)重的病例中PA始終處于低值。,19,(三) 凝血酶原時(shí)間(PT) ： PT是反映肝臟合成功能、儲(chǔ)備功能、病變嚴(yán)重程度及預(yù)后的一個(gè)非常重要的指標(biāo)。在急性肝細(xì)胞疾病時(shí)，PT延長(zhǎng)提示很可能發(fā)生嚴(yán)重的肝損害。慢性肝病時(shí)，PT延長(zhǎng)也預(yù)示遠(yuǎn)期預(yù)后不良。 （四）膽堿酯酶(CHE)： 一般各型肝病患者都會(huì)發(fā)生肝細(xì)胞變性、壞死和/或纖維化。病變程度越重，肝細(xì)胞合成CHE越少，CHE活力下降越明顯。 （五）卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT) ：肝細(xì)胞損害時(shí)，LCAT合成減少，血清中LCAT降低程度與肝損害嚴(yán)重程度相平行。,20,三、肝纖維化的生物化學(xué)檢驗(yàn),肝纖維化（hepatic fibrosis） 是肝細(xì)胞發(fā)生壞死及炎癥刺激時(shí)，肝內(nèi)纖維結(jié)締組織彌漫性異常增生的病理生理過(guò)程。肝纖維化是慢性肝病重要的病理特征，是肝硬化發(fā)生的必經(jīng)中間環(huán)節(jié)，是一個(gè)緩慢而動(dòng)態(tài)的過(guò)程。早期肝纖維化尚有逆轉(zhuǎn)至正常的可能，但進(jìn)入肝硬化階段則往往被認(rèn)為是不可復(fù)原的。,21,（二）肝纖維化病因,1．病毒性肝炎：慢性病毒性乙型肝炎和丙型肝炎是我國(guó)最常見(jiàn)的肝纖維化病因。 2．慢性酒精中毒 ：在歐美國(guó)家酒精性肝纖維化占全部肝纖維化的50%～90%。發(fā)病機(jī)理主要是酒精中間代謝產(chǎn)物乙醛對(duì)肝臟的直接損害。 3．遺傳和代謝疾病 ：如血色病、肝豆?fàn)詈俗冃?、半乳糖血癥、糖原貯積病等。 4．化學(xué)毒物或藥物 ：長(zhǎng)期服用某些藥物、反復(fù)接觸某些化學(xué)毒物均可引起中毒性肝炎，最后演變?yōu)楦卫w維化。 5．其他,22,（三） 肝纖維化的發(fā)病機(jī)制,1．細(xì)胞因子 ：1）生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子 病毒清除和肝細(xì)胞損害 竇周儲(chǔ)脂細(xì)胞、纖維母細(xì)胞 合成和分泌膠原、非膠原糖蛋白和蛋白多糖等；2）抑制Kupffe細(xì)胞合成和分泌膠原酶 對(duì)抗肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的作用 延緩肝細(xì)胞再生。 2．儲(chǔ)脂細(xì)胞（FSC）: 激活的FSC ①表達(dá)ECM基因，合成大量膠原、蛋白多糖及各種非膠原糖蛋白；②表達(dá)多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，分泌 TIMP 3．Kupffer細(xì)胞: 釋放大量細(xì)胞因子 活化FSC 引起肝細(xì)胞損害 4．肝竇內(nèi)皮細(xì)胞及Ca2+ :肝竇內(nèi)皮細(xì)胞釋放各種介質(zhì) 肝纖維化形成過(guò)程的初期起著重要作用。 肝細(xì)胞損傷 細(xì)胞內(nèi)Ca2+蓄積 直致細(xì)胞死亡。,,,,,,,,,23,（四）肝纖維化生物化學(xué)檢驗(yàn),1．Ⅲ型前膠原肽 (procollagen Ⅲ peptide, PIIIP) : 血清中PIIIP水平增高代表Ⅲ型膠原合成代謝旺盛，對(duì)肝纖維化的早期診斷有意義。 2．Ⅳ型膠原: 血清IV型膠原水平可反映肝纖維化的程度及活動(dòng)度。急性肝炎時(shí)，肝細(xì)胞雖嚴(yán)重受損，但無(wú)結(jié)締組織增生，故血清IV型膠原水平無(wú)明顯增加。慢性肝炎、肝硬化等患者血清IV型膠原水平也增高。 3．層連粘蛋白（laminin, Ln）: 測(cè)定血清Ln的水平可反映肝竇的毛細(xì)胞血管化和匯管區(qū)纖維化的程度。肝硬化時(shí)血清Ln明顯升高。惡性腫瘤和結(jié)締組織病也明顯升高。 4．透明質(zhì)酸（hyaluronic acid, HA) : HA的水平是反映肝纖維化的敏感指標(biāo)，也是反映肝臟功能的損害程度的指標(biāo)。惡性腫瘤和結(jié)締組織疾病等血清HA呈非特異性增加。,24,四、高膽紅素血癥的生物化學(xué)檢驗(yàn),血清中膽紅素濃度超過(guò) 34.2μmol/L (2mg/dl）時(shí)，可出現(xiàn)鞏膜、皮膚及粘膜的黃染，臨床上稱(chēng)其為黃疸；若血清膽紅素濃度超過(guò)參考值（17.1 μmol/L)，但未超過(guò)34.2 μmol/L，肉眼未見(jiàn)組織黃染，臨床上稱(chēng)其為隱性黃疸。,黃疸(jaundice)：,25,（二）黃疸的發(fā)病機(jī)制,1．溶血性黃疸 : 多種原因紅細(xì)胞大量破壞 膽紅素生成加速 超過(guò)了肝臟的處理能力 高未結(jié)合膽紅素血癥。 2．肝細(xì)胞性黃疸: 1)肝細(xì)胞被破壞 血中未結(jié)合膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄能力發(fā)生障礙 血中未結(jié)合膽紅素增多；2) 肝細(xì)胞腫脹 毛細(xì)膽管阻塞或毛細(xì)膽管與肝血竇直接相通 部分結(jié)合膽紅素反流入血 結(jié)合膽紅素濃度升高。 3．膽紅素排泄障礙 : 膽汁排泄受阻 膽小管和毛細(xì)膽管內(nèi)的壓力增大而破裂 結(jié)合膽紅素逆流入血 血液結(jié)合膽紅素升高。,,,,,,,,,,,,,,,,,,26,（三）黃疸的生物化學(xué)檢驗(yàn),總膽紅素：5.1～19. 0μmol/L。結(jié)合膽紅素：1.7～6.8μmol/L；非結(jié)合膽紅素：1.7～10. 2μmol/L；結(jié)合膽紅素/非結(jié)合膽紅素：0.2～0.40。 1．判斷有無(wú)黃疸及黃疸的程度 2．協(xié)助鑒別黃疸類(lèi)型 3．反映肝細(xì)胞損害程度和判斷預(yù)后 4．δ膽紅素的測(cè)定,27,,表10-4 三種類(lèi)型黃疸的實(shí)驗(yàn)室鑒別診斷,,,28,五、膽汁酸代謝紊亂的生物化學(xué)檢驗(yàn),膽汁酸（bile acids, BA）是膽汁中存在的一大類(lèi)烷膽酸的總稱(chēng)。,,,29,（三）膽汁酸代謝紊亂,1．先天性疾?。?腦健性黃瘤病 2．肝膽疾病：急、慢性肝病時(shí)常伴有肝內(nèi)膽汁淤積或門(mén)脈分流，使膽汁酸反流進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致血清膽汁酸升高。 3．腸道疾病 ：血清膽汁酸水平降低 ，血清膽固醇濃度減低 。 4．高脂血癥 ：膽汁酸代謝與體內(nèi)膽固醇的平衡密切相關(guān) 。,30,（四）膽汁酸生物化學(xué)檢驗(yàn),1． 空腹血清TBA測(cè)定 ①空腹血清TBA測(cè)定主要用于肝細(xì)胞損害的診斷，其靈敏度和特異性均高于其他指標(biāo)。 ②膽道梗阻（如膽石癥、膽道腫瘤）等肝內(nèi)、肝外膽管阻塞時(shí)膽汁酸排泄受阻，血清TBA增高。 ③門(mén)脈分流，腸道中次級(jí)膽酸經(jīng)分流的門(mén)脈直接進(jìn)人體循環(huán)，使血清中TBA增高。 ④進(jìn)食后血清膽汁酸可一過(guò)性增高，此為生理現(xiàn)象。 2．餐后2小時(shí)血清TBA測(cè)定 肝病時(shí)餐后血清膽汁酸升高水平較空腹時(shí)更明顯。 3．血清膽酸／鵝脫氧膽酸比值 CA/CDCA比值可作為肝實(shí)質(zhì)病變與膽汁淤積性病變的鑒別指標(biāo)。,,31,第三節(jié) 常見(jiàn)肝膽疾病的代謝紊亂及實(shí)驗(yàn)診斷,一、急性肝炎 ①急性黃疸型肝炎多見(jiàn)于甲型肝炎和戊型肝炎，病程的階段性較為明顯。 ②急性無(wú)黃疸型肝炎是一種輕型肝炎，可發(fā)生任一型病毒性肝炎中，由于無(wú)黃疸不易被發(fā)現(xiàn)，因而成為重要的傳染源。,32,（一）急性肝炎的代謝紊亂 1. 膽紅素代謝紊亂 1)急性肝炎時(shí)肝細(xì)胞受損，肝細(xì)胞對(duì)膽汁的攝取和分泌功能下降。 2)肝膽紅素葡萄糖醛酸酶功能受損，使非結(jié)合型膽紅素不能轉(zhuǎn)化為結(jié)合型膽紅素，故不能被排出體外。 2. 糖代謝紊亂 肝臟糖原合成減少，機(jī)體內(nèi)糖原儲(chǔ)備下降，機(jī)體能量?jī)?chǔ)備減少。 3. 蛋白質(zhì)代謝紊亂 肝功能受到嚴(yán)重?fù)p害時(shí)，蛋白質(zhì)的合成功能受到影響（出現(xiàn)低蛋白血癥，甚至出現(xiàn)免疫球蛋白減少，臨床上出現(xiàn)腹水、免疫功能下降等）。,33,（二）急性肝炎的實(shí)驗(yàn)診斷 1．血清酶 急性肝炎黃疸出前3周ALT即開(kāi)始升高，直至黃疸消退后2-4周才恢復(fù)正常。重型肝炎患者若黃疸迅速加深而ALT反下降，說(shuō)明肝細(xì)胞大量壞死。AST的意義與ALT相同，但特異性較ALT低 。 2．血清和尿膽色素 急性肝炎早期尿中尿膽原增加，黃疸期尿膽紅素和尿膽原均增加，淤膽型肝炎時(shí)尿膽紅素呈強(qiáng)陽(yáng)性而尿膽原可陰性。黃疸型肝炎血清直接和間接膽紅素均升高，但前者幅度高于后者 。 3．凝血酶原時(shí)間 凝血酶原時(shí)間長(zhǎng)短與肝損害程度呈正相關(guān) 。 4．血氨濃度 血氨濃度升高提示肝性腦病 。 5．其他實(shí)驗(yàn)室檢查,34,二、慢性肝炎,慢性肝炎 病毒性肝炎病程持續(xù)在一年（國(guó)外定為半年）以上者即為慢性肝炎。其中乙型肝炎占絕大多數(shù)（80％），近年也有丙型肝炎。 ①慢性持續(xù)性肝炎 ②慢性活動(dòng)性肝炎,,35,（一）慢性肝炎的代謝紊亂 在慢性肝炎時(shí)，A/G比值就會(huì)發(fā)生變化。清蛋白降低明顯、A/G比值倒置。 一些酶的合成也改變,36,（二）慢性肝炎的實(shí)驗(yàn)診斷 ALT 血清ALT是診斷病毒性肝炎靈敏的指標(biāo)，對(duì)無(wú)黃疸型的肝炎，ALT的升高可能是唯一診斷依據(jù)。 γ-GT γ-GT在反映慢性肝細(xì)胞損傷及其病變活動(dòng)時(shí)較轉(zhuǎn)氨酶敏感。 清蛋白和A/G比值 在慢性肝炎時(shí)，清蛋白降低明顯、A/G比值倒置，這是慢性肝炎的重要特性。,37,三、肝硬化,肝硬化是各種原因所致的肝臟慢性、進(jìn)行性的彌漫性改變。其特點(diǎn)是一種病因或數(shù)種病因反復(fù)、長(zhǎng)期損傷肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞變 性和壞死。廣泛的 肝細(xì)胞變性壞死后， 肝內(nèi)結(jié)締組織再生， 出現(xiàn)纖維組織彌漫 性增生。同時(shí)肝內(nèi) 肝細(xì)胞再生，形成 再生結(jié)節(jié)，正常肝 小葉結(jié)構(gòu)和血管形 成遭到破壞，形成 假小葉。經(jīng)過(guò)一個(gè) 相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期，肝 臟逐漸發(fā)生變形，質(zhì)地變硬，發(fā)生肝硬化。,38,肝硬化的發(fā)病原因主要有,病毒性肝炎 酒精中間代謝產(chǎn)物乙醛導(dǎo)致的肝硬化 遺傳性和代謝性疾病 肝臟瘀血、慢性充血性心力衰竭等疾病 化學(xué)毒物或長(zhǎng)期服用某些藥物,39,（一）肝硬化的代謝紊亂,糖代謝紊亂 葡萄糖耐量受損或肝源性糖尿病 。 脂代謝紊亂 肝硬化患者肝細(xì)胞器受損可致血脂及載脂蛋白合成減少。血漿中膽固醇濃度降低，膽固醇酯含量減少。甘油三酯的轉(zhuǎn)化時(shí)間延長(zhǎng)及其廓清率降低而出現(xiàn)甘油三酯增多。 蛋白質(zhì)代謝紊亂 蛋白質(zhì)合成障礙 ；凝血障礙 ；氨基酸代謝紊亂 。 膽汁酸代謝紊亂 肝硬變病人肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇7α-羥化酶及12α-羥化酶活力降低，膽汁酸的合成明顯減少。肝臟排泌膽汁酸的功能障礙，血中膽汁酸的濃度升高，尿中膽汁酸的排出量可達(dá)正常人的10倍以上。體內(nèi)膽汁酸鹽不足，影響脂類(lèi)和脂溶性維生素的吸收和代謝。 電解質(zhì)代謝紊亂 低鈉血癥；低鉀血癥 ；其它離子紊亂 。,40,（二）肝硬化的實(shí)驗(yàn)診斷,除診斷肝纖維化的指標(biāo)外, 還可用： ①Alb：Alb降低是肝硬化的特征，尤其是失代償期，低于30 g/L將出現(xiàn)腹水。 ②A/G比值：A/G比值倒置也是肝硬化的特征。是反應(yīng)纖維增生的實(shí)驗(yàn)，在肝纖維增生時(shí)，可見(jiàn)到血清蛋白電泳中α2和γ球蛋白帶增加。 ③MAO：MAO測(cè)定輔助診斷肝硬化，判斷肝纖維化的程度。,41,四、肝癌,肝癌（Carcinoma of the Liver）分原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)煞N，原發(fā)性肝癌可分為肝細(xì)胞型，膽管細(xì)胞型 和混合型三種類(lèi) 型，其中絕大多 數(shù)為肝細(xì)胞型。 繼發(fā)性肝癌系由 于其它臟器的腫 瘤經(jīng)血液、淋巴 或直接侵襲到肝 臟所致。,42,（一）肝癌的致病機(jī)制,1．病毒性肝炎 肝癌高發(fā)區(qū)人群的HBsAg陽(yáng)性率較低發(fā)區(qū)為高，而肝癌患者血清HBsAg陽(yáng)性率又顯著高于健康人群。肝癌合并肝硬化多為結(jié)節(jié)性肝硬化。乙型肝炎病毒可整合到宿主肝細(xì)胞的DNA中，能產(chǎn)生HBsAg的人肝癌細(xì)胞株。丙型肝炎亦與肝硬化肝癌的關(guān)系密切。 2．黃曲霉毒素 黃曲霉毒素對(duì)大鼠、鴨、豚鼠等動(dòng)物有強(qiáng)烈的致癌作用 ，肝癌高發(fā)地區(qū)，糧油、食品受黃曲霉素B1污染的情況較嚴(yán)重 。 3．化學(xué)致癌因素 化學(xué)物質(zhì)如亞硝胺類(lèi)和偶氮苯類(lèi)在很多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能引起肝癌。 4．其它致病因素,43,（二）肝癌時(shí)機(jī)體代謝的變化,1．糖代謝異常 糖的有氧氧化降低，糖酵解增加，糖異生減少，磷酸戊糖途徑的代謝增強(qiáng)。 2．蛋白質(zhì)及氨基酸代謝的異常 氨基酸分解代謝降低 ；蛋白質(zhì)合成增強(qiáng)，非癌組織蛋白質(zhì)分解增強(qiáng) ；與核酸合成有關(guān)的天冬氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶（ATC），與細(xì)胞增殖及多巴胺合成有關(guān)的鳥(niǎo)氨酸脫羧酶（ODC）的活性則增高；尿素合成降低。 3．脂類(lèi)代謝的異常 磷脂減少、甘油三酯和膽固醇增加，呈高脂血癥等。 4．其他,44,（三）肝癌的實(shí)驗(yàn)室檢查,1．甲胎蛋白及異質(zhì)體 甲胎蛋白:①診斷原發(fā)性肝癌 ; ②病毒性肝炎、肝硬化病人血清AFP有不同程度的升高 ; ③其他 檢測(cè)AFP異質(zhì)體對(duì)于提高原發(fā)性肝癌的診斷價(jià)值在于AFP異質(zhì)體含量與AFP濃度無(wú)關(guān)，有助于鑒別原發(fā)性肝癌和良性肝病，也有助于檢測(cè)小肝癌及AFP低濃度增高的原發(fā)性肝癌。 2．α-L-巖藻糖苷酶 ①AFU升高主要見(jiàn)于原發(fā)性肝癌 ; ②肺癌、乳腺癌、子宮癌、肝硬化及糖尿病也升高。③妊娠期間血清AFU升高，分娩后迅速下降。 3．異常凝血酶原（DCP) 4．同工鐵蛋白（isoferritin, IF）,45,五、乙醇性肝病,乙醇性肝?。╝lcoholic liver disease） 是由于長(zhǎng)期持續(xù)過(guò)量飲酒引起的肝臟損害性病變。其相應(yīng)的癥狀為：嘔吐、腹痛、嘔血、黑糞等。少部分患者可發(fā)生黃疸、肝功能衰竭和碎死。對(duì)孕婦而言，飲酒量過(guò)多可影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。乙醇的飲用量與肝硬化的發(fā)病率密切相關(guān)，通常飲酒量越高肝硬化的死亡率也越高。,46,（一）乙醇性肝病的發(fā)病機(jī)制,1．乙醛毒性作用 2．NADH/NAD+比值改變 3．糖、蛋白質(zhì)、水電解質(zhì)、維生素D及藥物代謝的紊亂,47,（二）乙醇性肝損傷,1．乙醇性脂肪肝 ①甘油三酯合成增強(qiáng) ②脂庫(kù)內(nèi)的脂肪動(dòng)員增強(qiáng) ③脂肪酸氧化能力降低 ④載脂蛋白缺乏、VLDL分泌減少,發(fā)病機(jī)制,,48,2.乙醇性肝炎發(fā)生機(jī)制,①乙醇和乙醛損傷線粒體 肝細(xì)胞壞死 ②肝細(xì)胞胞液中蛋白質(zhì)的儲(chǔ)留和分泌障礙(主要為清蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白) ③乙醇引起的代謝亢進(jìn)造成耗氧量增加 加重肝細(xì)胞壞死 ④氧自由基的增加 細(xì)胞膜或亞細(xì)胞膜上的脂質(zhì)過(guò)氧化 引起肝損傷 ⑤細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)及免疫機(jī)制的參與,,,,,49,（五）胎兒性乙醇綜合征,胎兒性乙醇綜合征是由于孕婦飲酒所造成的胎兒異常，包含智能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙、出生前開(kāi)始的發(fā)育障礙以及特有容貌和畸形為特征的綜合征。 ①智能障礙及中樞神經(jīng)系統(tǒng) 典型表現(xiàn) 功能障礙； ②先天發(fā)育異常； ③特有的容貌。,,50,（六） 乙醇性肝病的實(shí)驗(yàn)室檢查,1．血清轉(zhuǎn)氨酶升高 乙醇性脂肪肝和肝硬化時(shí)，AST及ALT輕度升高。 乙醇性肝炎時(shí)AST升高明顯。 2．血液乙醇濃度測(cè)定 呼氣法屬于乙醇測(cè)試篩選法，主要用于交通違規(guī)者。 氣相層析法是測(cè)定血清或全血乙醇含量的標(biāo)準(zhǔn)參考方法。 3．ASTm、谷氨酸脫氫酶及GGT ASTm及GD增高表明乙醇對(duì)肝細(xì)胞線粒體有特異性損害作用。 血清GGT增高一方面是因肝細(xì)胞損傷所致，另一方面是酒精有誘導(dǎo)微粒體酶作用，誘導(dǎo)GGT增高。 4．其他,51,六、肝性腦病,肝性腦病（hepatic encephalopathy, HE）是嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。肝性腦病常由于嚴(yán)重肝臟疾病而引起的。以晚期肝硬化最為常見(jiàn)，也包括門(mén)-體靜脈分流術(shù)后，亦可見(jiàn)于重型病毒性肝炎、中毒性肝炎、肝癌晚期等。,52,（一）肝性腦病的生化機(jī)制,1．氨中毒（ammonia intoxication）學(xué)說(shuō) 血氨來(lái)源和去路呈動(dòng)態(tài)平衡：腸內(nèi)生成的氨經(jīng)門(mén)靜脈入肝 鳥(niǎo)氨酸循環(huán)生成尿素而被解毒 肝臟功能?chē)?yán)重受損：尿素合成功能障礙 血氨水平升高 通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織 干擾腦細(xì)胞的功能和代謝 引起腦功能障礙。,,,,,,53,2．假性神經(jīng)遞質(zhì)（false neurotransmitter）學(xué)說(shuō) 食物中的酪氨酸、苯丙氨酸等芳香族氨基酸 腸道細(xì)菌脫羧酶的作用 轉(zhuǎn)變?yōu)槔野泛捅揭野? 在腦內(nèi)經(jīng)羥化酶的作用形成鱧胺（β－羥酪氨）和苯乙醇胺 化學(xué)結(jié)構(gòu)與神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素相似（稱(chēng)為假神經(jīng)遞質(zhì)） 假神經(jīng)遞質(zhì)使大腦皮層產(chǎn)生異常抑制 昏迷。,,,,,,54,3．血漿氨基酸失衡（abnormal plasma amino acid）學(xué)說(shuō),腦中增多的色氨酸可衍生出更多的對(duì)中樞神經(jīng)有抑制作用的5－羥色胺，5－羥色胺有拮抗去甲腎上腺素的作用，出現(xiàn)意識(shí)障礙與昏迷。,肝功能衰竭時(shí)胰島素在肝內(nèi)滅活作用降低，血漿中高濃度的胰島素促進(jìn)支鏈氨基酸進(jìn)入肌肉組織，導(dǎo)致血漿中支鏈氨基酸含量降低。,患者血漿中芳香族氨基酸如苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸增多；支鏈氨基酸如纈氨酸、亮氨酸及異亮氨酸減少，兩種氨基酸代謝呈不平衡狀態(tài)。,,腦中增多的色氨酸可衍生出更多的對(duì)中樞神經(jīng)有抑制作用的5－羥色胺，5－羥色胺有拮抗去甲腎上腺素的作用，出現(xiàn)意識(shí)障礙與昏迷。,,,55,4．γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）學(xué)說(shuō) 在正常情況下，腦內(nèi)GABA由突觸前神經(jīng)元利用谷氨酸合成，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分解。中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的GABA系腸道細(xì)菌分解的產(chǎn)物，GABA被吸收入肝臟進(jìn)行代謝。血液中的GABA通常是不能穿過(guò)血腦屏障的，不參與神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)生理過(guò)程。 肝功能衰竭時(shí)，GABA過(guò)多地通過(guò)肝臟或繞過(guò)肝臟進(jìn)入體循環(huán)，使血中GABA濃度增高，通過(guò)通透性增強(qiáng)的血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)元突觸后膜上的GABA受體增加并與之結(jié)合，使細(xì)胞外氯離子內(nèi)流，神經(jīng)元即呈超極化狀態(tài)，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能抑制。,56,（二）肝性腦病的實(shí)驗(yàn)診斷,①肝功能?chē)?yán)重受損的指標(biāo) ②血氨的測(cè)定 ③血漿氨基酸的測(cè)定 ④其他,57,七、急性肝功能衰竭,急性肝功能衰竭（acute?liver?failure,?ALF）是指由于各種致病因素作用于機(jī)體而導(dǎo)致肝細(xì)胞在短時(shí)間內(nèi)大量壞死或肝功能?chē)?yán)重?fù)p害而引起的臨床綜合征群。,58,（一）急性肝功能衰竭的代謝紊亂,1．蛋白質(zhì)及氨基酸代謝異常 ①凝血機(jī)制異常 ②肝性腦病 ③肝臭 2．電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失衡 常見(jiàn)低鉀血癥，后期有高鈉血癥等。肝性腦病時(shí)可出現(xiàn)呼吸性堿中毒。低血壓及腎功能不全時(shí)可出現(xiàn)代謝性酸中毒。 3．其它,59,（二）急性肝功能衰竭的實(shí)驗(yàn)診斷,①ALT、AST升高。 ②PT延長(zhǎng)，血纖維蛋白原降低，該指標(biāo)為檢測(cè)肝臟合成功能的敏感性指標(biāo)。 ③膽紅素迅速并明顯升高，早期以直接膽紅素為主，隨后直接膽紅素及間接膽紅素雙向增高。 ④血糖濃度一般小于3.9mmol/L，常伴有膽固醇水平降低。 ⑤血肌酐升高，標(biāo)志著腎病綜合征的出現(xiàn)及合并腎功能衰竭。 ⑥酸堿平衡失調(diào)及以低鉀、低鈉血癥為主的電解質(zhì)紊亂等。 ⑦血膽汁酸早期水平明顯升高。 ⑧其他,,60,第四節(jié) 常用肝功能試驗(yàn)的選擇及組合,一、肝臟實(shí)驗(yàn)室檢查的目的 ①協(xié)助診斷各種肝病 ②判斷肝臟損傷的程度、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后 ③輔助鑒別黃疸的類(lèi)型、性質(zhì)和病因 ④監(jiān)測(cè)臨床治療藥物對(duì)肝臟的毒性作用 ⑤評(píng)估病人狀況、指導(dǎo)治療方案的制定 ⑥其他,61,二、肝功能實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目的選擇原則與組合 （一）選擇原則 ①根據(jù)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目的性質(zhì)和特點(diǎn) ②按臨床實(shí)際的需要 ③結(jié)合具體病情及所在醫(yī)院的實(shí)驗(yàn)室條件。 （二）實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目的合理組合與篩選,62,,表10-6 肝功能試的常用組合項(xiàng)目,63,三、肝臟功能實(shí)驗(yàn)的評(píng)價(jià),肝功能試驗(yàn)在肝病處理有不少限制性表現(xiàn)在： (1)敏感性不高 (2)某些試驗(yàn)對(duì)肝功能異常不具有特異性 (3)多數(shù)試驗(yàn)不能特異性診斷某一種特殊肝病 (4)沒(méi)有一種試驗(yàn)可正確估價(jià)肝的全部功能,64,A Deeper Look,肝膽疾病發(fā)生的分子機(jī)制。 肝膽疾病的分子診斷。 重要鏈接 http://www.hepat.cn /—美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)（America College of hepatology）主頁(yè)；中華肝病網(wǎng)http://www.chinesehepatology. net.cn主頁(yè)。,65,THE END,2006-01,66,