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,人工合成的抗菌藥,抗生素和人工合成抗菌藥,抗生素:某些微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物或其人工半合成衍生物,具有抑制或殺滅其它微生物作用 人工合成的抗菌藥：完全由人工合成的具有抑制或殺滅微生物作用的藥物。,人工合成抗菌藥 Artificial synthetic antibacterial drugs,喹諾酮類抗菌藥(quinolones) 磺胺類抗菌藥(sulfonamides) 其他合成類抗菌藥(others),甲氧芐啶（trimethoprim） 硝基呋喃類（nitrofurans） 硝基咪唑類（nitronidazoles）,第一節(jié),喹諾酮類抗菌藥 quinolones,概述,喹諾酮類抗菌藥含有4-喹諾酮母核、人工合成。 已成為目前治療感染性疾病的主要藥物，尤其第三代喹諾酮類藥物（氟喹諾酮類）。,【構(gòu)效關系】,含4-喹諾酮母核,結(jié)構(gòu),【發(fā)展概況與分代】,分代 代表藥 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid) 第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA） 第三代(1980-1996) 諾氟沙星(norfloxacin) (氟喹諾酮類) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹諾酮類),,【體內(nèi)過程】,1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多價陽離子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等使生物利用度↓。 2.分布：血漿蛋白結(jié)合率低，穿透性好，分布廣：肺、腎、尿、膽汁、前列腺組織中濃度>血濃，腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度<血濃。 3.代謝與排泄：培氟-主要肝代謝、膽汁排泄； 氧氟-、左氧氟-、洛美- 70% 原形腎排； 其他藥物肝腎清除均很重要。,抗菌作用特點,抗菌譜廣、抗菌效力強 藥動學特性好 與其他抗菌藥物無交叉抗藥性 不良反應少 療效價格比高,【抗菌作用】,抗菌性質(zhì)：廣譜殺菌 抗 菌 譜： 對需氧的G-菌(包括銅綠假)有強大殺滅作用； 對大多數(shù)G+菌(包括金葡菌和產(chǎn)酶金葡)作用良好 對分枝桿菌、軍團菌、支原體、衣原體、厭氧菌有作用（第4代抗厭氧菌作用最強）。,【作用機制】 important,主要機制：抑制細菌DNA回旋酶,干擾細菌DNA復制，殺滅細菌。,DNA回旋酶與喹諾酮類作用靶點,DNA回旋酶,,,,切斷后側(cè)雙鏈,,在前側(cè)封閉切口,喹諾酮類,,,(—),(—),正超螺旋DNA,負超螺旋DNA,喹諾酮類抑制 DNA 回旋酶切口活性與封口活性。,拓撲異構(gòu)酶Ⅳ的作用,拓撲異構(gòu)酶(topoisomease)Ⅳ(四聚體C2E2)為解鏈酶，可在 DNA 復制時將環(huán)連的子代DNA解環(huán)連,拓撲異構(gòu)酶IV,解環(huán)連,,,問 題喹諾酮類藥物能否影響人體DNA復制？,哺乳動物真核細胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及機制上相似的拓撲異構(gòu)酶Ⅱ，喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對細菌的選擇性高，而對人體的不良反應少。,?,【不良反應】,1.胃腸反應：環(huán)丙、氧氟、培氟-易引起。 2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性:興奮。表現(xiàn)頭痛、失眠、重者精神異常、抽搐、驚厥等。常見于用量過大、有精神病/癲癇病史、與茶堿類/NSAID合用 3.光敏反應：皮疹、血管神經(jīng)性水腫、光照部位瘙癢、糜爛、皮膚脫落等，偶致過敏性休克。,【不良反應】,4.軟骨損害： （1）幼齡動物負重關節(jié)軟骨損害。 （2）兒童用藥后出現(xiàn)關節(jié)腫痛。 （培氟、氟羅-多見；諾氟、環(huán)丙-無）； 5.其他： 肝腎功異常、跟腱炎、心臟毒性、眼毒性等。,常用氟喹諾酮類藥物的特點諾氟沙星(norfloxacin,氟哌酸,淋克星),第一個用于臨床的氟喹諾酮類藥； 口服生物利用度較低（35-55%），t1/2為3.5-5h； 主用于敏感菌引起的腸道、泌尿道感染等，外用可治療皮膚及眼部感染。,環(huán)丙沙星(ciprofloxacin,環(huán)丙氟哌酸,悉得歡),體外抗菌活性強（對G-菌）； 對銅綠假、腸球菌、肺炎鏈球菌、葡球菌、軍團菌、淋球菌 抗菌活性高； 對氨基糖苷類/第3代頭孢耐藥菌仍敏感。 應用：敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、消化道、骨關節(jié)、腹腔及皮膚組織感染。,氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,奧氟星,泰利必妥),膽汁中濃度高(為血濃的7倍)，腦脊液及尿藥濃度高； 對傷寒、副傷寒療效肯定。 對結(jié)核桿菌、沙眼衣原體、部分厭氧菌有效。 左氧氟沙星(levofloxacin,利復星) 第三代中安全性、有效性最優(yōu)； 抗菌活性是氧氟-2倍， 抗結(jié)核桿菌活性良好。,莫西沙星(moxifloxacin，拜復樂）,德國Bayer公司研制開發(fā)， 1999.9德國首先上市，我國2002年上市。 1、高效、廣譜； 2、對大多數(shù)G+、G-、結(jié)核菌、衣原體、支原體、厭氧菌活性強； 3、不良反應發(fā)生率低，幾乎無光毒性。,,,